t細(xì)胞應(yīng)答-最新醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件

1、適應(yīng)性免疫應(yīng)答,指抗原性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后激發(fā)免疫活性細(xì)胞（T及B）活化、增殖分化和發(fā)揮效應(yīng)的過程?？乖羌ぐl(fā)免疫應(yīng)答的始動(dòng)因素。免疫應(yīng)答是由多細(xì)胞、多因子參加并受到嚴(yán)格調(diào)控和制約的復(fù)雜生理過程。,概 念,場 所,淋巴結(jié)、脾臟和粘膜等外周免疫器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場所?；钴S的免疫應(yīng)答常伴有局部淋巴結(jié)腫大。當(dāng)免疫應(yīng)答逐漸減弱時(shí)，腫大的淋巴結(jié)也將恢復(fù)正常。免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段可表現(xiàn)為局部，也可表現(xiàn)為全身性反應(yīng)。,,過 程,識(shí)別階段（感

2、應(yīng)階段）指對(duì)抗原的攝取、加工、提呈的一系列過程；活化、增殖和分化階段（反應(yīng)階段）指T、B細(xì)胞接受抗原刺激后活化、增殖的階段；效應(yīng)階段指產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)和進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的階段。,免疫應(yīng)答的三個(gè)階段：,類 型,正免疫應(yīng)答體液免疫應(yīng)答：由抗體一類可溶性分子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答胞外病原體、寄生蟲細(xì)胞免疫應(yīng)答：由免疫細(xì)胞主要是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答胞內(nèi)病原體、寄生蟲、病毒負(fù)免疫應(yīng)答：免疫耐受,適應(yīng)性免疫應(yīng)答

3、：T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及免疫應(yīng)答,第十五章,清除胞內(nèi)寄生物：病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲；抗腫瘤；移植排斥；免疫損傷,T細(xì)胞應(yīng)答的過程,TCR識(shí)別APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物；,初始T細(xì)胞活化、增殖、分化成效應(yīng)T細(xì)胞；,發(fā)揮效應(yīng),,第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別:,APC向T提呈抗原 APC *MHC -抗原肽呈遞TCR* T細(xì)胞TCR識(shí)別抗原肽有MHC限制性; MHC II類分子 - CD4

4、 MHC I 類分子 - CD8 且增強(qiáng)了MHC -抗原肽-TCR的親和力,TCR Co-receptor --- CD4 和 CD8,T細(xì)胞,APC,APC與T的相互作用 P147 圖15-1 A P C 表 面 ------ T細(xì)胞表面 協(xié)同刺激分子 相應(yīng)受體,B7-1/ B7- 2（CD80/86） CD58（LFA

5、-3） ICAM-1,CD28,CD2 (LFA-2),LFA-1 (CD11a+CD18),APC和T細(xì)胞間相互結(jié)合的部位 ——T細(xì)胞突觸或免疫突觸 APC與T相互作用中，隨細(xì)胞膜流動(dòng)和膜分子的轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位形成了一個(gè)以 MHC-抗原肽-TCR 為中心的索狀特殊結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)促進(jìn)免疫分子相互作用及T信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 P148 圖15-2免疫分子相互連接→ →多肽-M

6、HC復(fù)合體的轉(zhuǎn)運(yùn)→ →免疫突觸的形成,,第一階段：交界面的形成，CD4/CD8分子在該階段可阻止T細(xì)胞的移動(dòng),,第二階段：肽-MHC的運(yùn)輸 TCR-肽-復(fù)合物向交界面的中心移動(dòng)形成一中央束，ICAM-1重新分布，在外周形成另一環(huán)狀結(jié)構(gòu)。,第三階段：免疫突觸的形成 中央束鎖定不再移動(dòng)，這種成熟的免疫突觸可持續(xù)1h以上,第二節(jié) T細(xì)胞的活化,IL1、I

7、L2、IL6、IL12 等,雙信號(hào)活化 ★,第一信號(hào)：雙識(shí)別,抗原肽MHC,CD4 / CD8,第二信號(hào)：協(xié)同剌激,B7(CD80/86),CD28,增強(qiáng)信號(hào)：細(xì)胞因子,,雙信號(hào)活化：,雙識(shí) 別 ↓第一信號(hào),TCR結(jié)合抗原肽,TCR的位置和構(gòu)象改變,受體交聯(lián),,PTK激活,T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),,ITAM磷酸化,ZAP-70活化,轉(zhuǎn)錄因子活化,靶基因的轉(zhuǎn)錄,,,,,,,,,(1) 磷脂酶C-γ活化,②甘油二脂,① 三磷酸肌

8、醇,(2)絲裂酶原激活的蛋白激酶,蛋白激酶C活化,轉(zhuǎn)錄因子去磷酸轉(zhuǎn)入核內(nèi),核因子-κB去磷酸,活化T細(xì)胞 核因子去磷酸,AP-1 去磷酸,↓→IL-2，CTLA-4等,CD28/B7第 二信號(hào),轉(zhuǎn)錄因子活化及基因表達(dá),轉(zhuǎn)錄因子活化 NF-AT NF-κB AP-1 基因表達(dá),T細(xì)胞的克隆性增殖和分化,多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖和分化

9、過程如IL2、IL4、IL6、IL7、IL12、IL15、IL18；其中IL2是促進(jìn)T增殖最重要的因子。,第三節(jié) 效應(yīng)T細(xì)胞的作用,CD4+Th1型T細(xì)胞的作用CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞的作用記憶性T形成T活化后誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,,TH1 細(xì)胞的效應(yīng) 經(jīng)活化Mφ而誘生炎癥反應(yīng)（TDTH） 在宿主抗胞內(nèi)病原菌中起重要作用 TH2 細(xì)胞的效應(yīng) 輔助體液免疫應(yīng)答 產(chǎn)生IL-4、5、10、13等CK 參與超敏反應(yīng)性炎癥

10、和抗寄生蟲感染 分泌CK激活E、 B和肥大細(xì)胞,一、Th細(xì)胞的效應(yīng),TH1 細(xì)胞的效應(yīng),1、Th1對(duì)Mφ的作用： 激活MφTH1合成的細(xì)胞因子IFN-γ和表達(dá)CD40L 在啟動(dòng)Mφ活化中重要作用。增強(qiáng)MHCⅡ類分子、B7的表達(dá)，提呈抗原更有效分泌IL-12使未受刺激的CD4+ TH細(xì)胞分化為TH1細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)。,產(chǎn)生IL-3、GM-CSF等，能刺激骨髓干細(xì)胞產(chǎn)生新的Mφ。分泌TNF使炎癥區(qū)域的血管內(nèi)

11、皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，促使Mφ穿越血管壁到感染灶 T與Mφ所提呈抗原結(jié)合， 可誘導(dǎo)Mφ活化,誘生并募集Mφ,2、Th1對(duì)淋巴細(xì)胞的作用： 產(chǎn)生IL-2等CK，促進(jìn)Th1、CTL增殖，正反饋擴(kuò)大效應(yīng)3、對(duì)中性粒細(xì)胞的作用： 產(chǎn)生TNF-α和淋巴毒素等，活化中性粒細(xì)胞,（1）效-靶結(jié)合 雙信號(hào)識(shí)別,二、CTL細(xì)胞的效應(yīng),CD8+TC細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用分泌細(xì)胞毒素及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，殺傷

12、帶抗原的靶細(xì)胞,（2）CTL的極化細(xì)胞骨架系統(tǒng)、高爾基體、胞漿顆粒等向效-靶接觸部位重新排列、分布,（3）致死性打擊 ① TC細(xì)胞向靶細(xì)胞釋放胞漿顆粒， 內(nèi)含穿孔素和顆粒酶。 ② TC活化后表達(dá)FasL與靶細(xì)胞上的 Fas受體結(jié)合，激活胞內(nèi)的 CASPASE信號(hào)傳導(dǎo)途徑， 誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋

13、亡； TC分泌的TNF-α也能介導(dǎo)靶細(xì)胞 壞死或凋亡。,Tc殺傷靶細(xì)胞的過程：★,,三、Tm的形成,,對(duì)特異性抗原有記憶能力的長壽T細(xì)胞 再次遇到相同抗原 低抗原濃度 低協(xié)同剌激信號(hào) CK自分泌的正反饋效應(yīng)強(qiáng)能產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更有效的再次免疫應(yīng)答,,活化的淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡有助于控制免 疫應(yīng)答強(qiáng)度和維持自身耐受活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(主動(dòng)) ★ (Act

14、ivaion induced cell death, AICD) FasL --- Fas,四、T活化后誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,FasL致其它表達(dá)Fas的T細(xì)胞凋亡(自相殘殺),表達(dá)Fas和FasL的活化效應(yīng)殺傷細(xì)胞凋亡(自殺),FasL致表達(dá)Fas的B細(xì)胞凋亡(他殺),AICD,細(xì)胞廢用性死亡(被動(dòng)) 抗原剌激↓生長因子↓ ---- 細(xì)胞代謝↓ 線粒體退變 ---- 細(xì)胞色素C釋放

15、 ---- caspace級(jí)聯(lián)反應(yīng) ---- 細(xì)胞凋亡,,Fas三聚體胞內(nèi)有3DD→吸引胞漿內(nèi)FADD(DD+DED)→激活caspase8→啟動(dòng)半胱(C)天冬(asp)蛋白酶(-ase)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)→DNA片段化、染色質(zhì)濃縮、胞膜泡化、細(xì)胞皺縮、凋亡小體形成→細(xì)胞裂解,意娛樂 www.ruyipingtaiguanwang.com 煵搴精,Tc殺

16、傷靶細(xì)胞特點(diǎn)：,1、特異性和MHC限制性 (雙識(shí)別) 識(shí)別靶細(xì)胞上的抗原肽：MHC-Ⅰ復(fù)合物，結(jié)合緊密，接觸處攻擊，準(zhǔn)確有效；,2、直接殺傷 (毒素+凋亡) ① 二種以上細(xì)胞毒素：穿孔素和顆粒酶，導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解，直接殺傷胞內(nèi)病原體； ② 誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡：活化T細(xì)胞表達(dá)FasL，與靶細(xì)胞表達(dá)的Fas 結(jié)合，啟動(dòng)凋亡程序；,3、反復(fù)循環(huán)殺傷,小結(jié),掌握T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別過程掌握T細(xì)胞活化的信號(hào)要求掌握效應(yīng)Th1細(xì)胞的