醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十章t淋巴細(xì)胞

1、學(xué)習(xí)要求,掌握：陽(yáng)性選擇和陰性選擇的概念及意義；T細(xì)胞主要表面分子的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用；T細(xì)胞的分類和功能。了解：T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程。,10 T細(xì)胞,主 要 內(nèi) 容,T細(xì)胞的分化發(fā)育,T細(xì)胞的表面分子及其作用,T細(xì)胞的分類和功能,T細(xì)胞：來(lái)自骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺（Thymus）中發(fā)育成熟，故稱T細(xì)胞。T細(xì)胞的主要功能：介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，輔助TD-Ag誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。T細(xì)胞功能缺陷既影響細(xì)胞免疫，也影響體液免疫，可導(dǎo)致

2、機(jī)體對(duì)多種病原體的感染（白色念珠菌或卡氏肺囊蟲(chóng)等）。T細(xì)胞可分為不同的亞型，功能各不相同。,T細(xì)胞 （T lymphocyte）,第一節(jié) T細(xì)胞的分化發(fā)育,T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育功能性TCR的表達(dá)、自身MHC限制性和自身耐受的形成T細(xì)胞在外周淋巴器官中的增殖分化 成熟的淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后活化、增殖，并分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生效應(yīng)分子，識(shí)別清除相應(yīng)抗原。,一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育,一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育,胸腺：胸腺基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)

3、胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子。T細(xì)胞：對(duì)非我抗原應(yīng)答，對(duì)自身抗原耐受抗原識(shí)別受體（TCR）的基因重排陽(yáng)性選擇和陰性選擇主要事件：功能性TCR的表達(dá)、自身MHC限制性（陽(yáng)性選擇）和自身耐受（陰性選擇）的形成。,淋巴樣祖細(xì)胞→祖T細(xì)胞→前T細(xì)胞→未成熟T細(xì)胞→成熟T細(xì)胞,（一）T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育和TCR的重排,胸腺微環(huán)境,發(fā)育的必要條件：,（一）T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育和TCR的重排,pro T cells（DN）：CD3- CD4- CD8

4、- TCR- TCR-? chain starts to rearrange pre T cells （DP）：CD3+ CD4+ CD8+ TCRpT?:? immature T cells （DP）： CD3+

5、 TCR+ CD4+ CD8+ TCR-? chain starts to rearrangemature T cells （SP） : CD3+ CD4+ TCR+ CD3+ CD8+ TCR+,發(fā)育部位：被膜下區(qū),發(fā)育結(jié)局：表達(dá)功能性TCR,標(biāo)

6、志變化：雙陰性?雙陽(yáng)性TCR??,T細(xì)胞受體（TCR）的發(fā)育,,,??T細(xì)胞,TCR基因重排機(jī)制與BCR基因重排類似。TCR多樣性的形成機(jī)制組合造成的多樣性：從眾多基因片段中選擇一個(gè)片段。連接造成的多樣性：N序列的插入遠(yuǎn)高于BCR和Ig，TCR的多樣性可達(dá)1016之多。,（二）T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的??TCR基因重排,（二）T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的??TCR基因重排,（三）T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的陽(yáng)性選擇,陽(yáng)性選擇（positive selet

7、ion）：,使T細(xì)胞獲得了識(shí)別過(guò)程中的自身MHC限制性DP細(xì)胞分化為SP細(xì)胞。,（四）T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的陰性選擇,陰性選擇（negtive selection）：,清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，保留多樣性的抗原反應(yīng)性T細(xì)胞，以維持T細(xì)胞的中樞免疫耐受。,,,二、T細(xì)胞在外周淋巴器官中的增殖分化,未接觸抗原的成熟T細(xì)胞稱為初始T細(xì)胞，定居于外周淋巴器官的胸腺依賴區(qū)。T細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原刺激后，增殖分化為不同功能的T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞調(diào)

8、節(jié)性T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞,第二節(jié) T細(xì)胞的表面分子及其作用,TCR-CD3復(fù)合物；CD4和CD8；共刺激分子；絲裂原結(jié)合分子及其他表面分子。,由T細(xì)胞抗原受體（T cell antigen receptor, TCR）與CD3分子以非共價(jià)鍵結(jié)合形成的復(fù)合物。TCR識(shí)別由MHC分子提呈的抗原肽，CD3轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞的活化信號(hào)。,一、TCR-CD3復(fù)合物,一、TCR-CD3復(fù)合物,1、TCR的結(jié)構(gòu)和功能T細(xì)胞共有的特征性表面標(biāo)志 生

9、物學(xué)作用：識(shí)別抗原不能直接識(shí)別抗原表位，只能識(shí)別APC或靶細(xì)胞表面的抗原肽-MHC復(fù)合物(pMHC);TCR識(shí)別的特點(diǎn)：雙重識(shí)別（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。,結(jié)構(gòu)：由? 、? 、?、?和?五種肽鏈組成； ? ?以及??以非共價(jià)鍵形式組合，ζζ或ζη以二硫鍵相連。分布：所有的T細(xì)胞和部分胸腺細(xì)胞表面。功能：穩(wěn)定TCR結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識(shí)別抗原產(chǎn)生的信號(hào)。 ITAM：免疫受體酪氨酸激活模體，由18個(gè)氨基酸組成，其中含有

10、2個(gè)YxxL/V 保守序列，主要介導(dǎo)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。易被蛋白酪氨酸激酶（PTK）作用而發(fā)生磷酸化，與ZAP-70結(jié)合，啟動(dòng)T細(xì)胞活化。,2、CD3的結(jié)構(gòu)和功能,25,ITAM易被酪氨酸蛋白激酶（PTK）作用而發(fā)生磷酸化，與ZAP-70結(jié)合，啟動(dòng)T細(xì)胞活化。,,TCR,二、CD4和CD8分子,CD4結(jié)構(gòu)：為單鏈糖蛋白，胞外區(qū)具有4個(gè)Ig樣區(qū)，與APC細(xì)胞MHC-II類分子?2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。CD8結(jié)構(gòu)：??異二聚體， ??鏈V區(qū)與

11、MHC-I類分子?3區(qū)域結(jié)合，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。主要功能：輔助TCR識(shí)別抗原； 參與T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)； 參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的發(fā)育分化；CD4是HIV分子（gp120）受體。,二、CD4和CD8分子,CD4/CD8分子可使T細(xì)胞對(duì)抗原肽的親合力提高100倍,三、共刺激分子,初始T細(xì)胞的活化需要雙信號(hào)的協(xié)同作用第一信號(hào)：TCR識(shí)別APC提呈的抗原肽：MHC分子復(fù)合物，由CD3分子向胞內(nèi)傳導(dǎo)，CD4或CD8起輔助作用。　作用：使免疫

12、應(yīng)答具有嚴(yán)格的抗原特異性。第二信號(hào)：APC或靶細(xì)胞與T細(xì)胞之間的協(xié)同刺激分子的配對(duì)。　作用：細(xì)胞完全活化、分化、增殖，擴(kuò)大適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫效應(yīng)。,T細(xì)胞與APC之間的共刺激分子,T細(xì)胞,APC,CD28 ---- CD80/86　CTLA-4 ---- CD80/86ICOS ---- B7-H2　　PD-1CD2 ---- CD58CD40L

13、---- CD40　LFA-1 ---- ICAM-1,參與T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào),1. CD28和CD152（CTLA-4）CD28-B7，在T細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和IL-2的生成。活化的T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4（CD152），與B7的親和力顯著高于CD28，其胞漿內(nèi)區(qū)有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），B7與CTLA-4結(jié)合時(shí)給予已活化T細(xì)胞抑制信號(hào)，這是T細(xì)胞重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。,

14、三、共刺激分子,B7.1: CD80B7.2: CD86,+ 活化,– 抑制,B7.1: CD80B7.2: CD86,CD28,CTLA-4,三、共刺激分子,3、ICOS (inducible costimulator) CD28家族的另一誘導(dǎo)性協(xié)同刺激因子，與CD28有同源性，表達(dá)于活化的T細(xì)胞。在CD28之后起作用，調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，上調(diào)T細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖。,B7-H2,4.

15、 PD-1（programmed death 1）表達(dá)于活化的T細(xì)胞，配體為PD-L1和PD-L2。可抑制T細(xì)胞的增殖以及IL-2和IFN-?等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并抑制B細(xì)胞的增殖、分化以及Ig的分泌。參與外周免疫耐受的形成。,三、共刺激分子,5. CD2（LFA-2）95%成熟T細(xì)胞其配體為L(zhǎng)FA-3（CD58），二者相互作用介導(dǎo)T細(xì)胞和APC及靶細(xì)胞之間的黏附，為T(mén)細(xì)胞提供活化信號(hào)。又名綿羊紅細(xì)胞（SRBC）受體。,三、

16、共刺激分子,三、共刺激分子,6、CD40L（CD154）屬I(mǎi)I型跨膜蛋白，主要表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞。CD40表達(dá)于APC， CD40-CD40L結(jié)合所產(chǎn)生的效應(yīng)是雙向的。促進(jìn)APC活化，B7表達(dá)增加和細(xì)胞因子（IL-12）合成增加；促進(jìn)T細(xì)胞的活化。,7、LFA-1和ICAM-1介導(dǎo)T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞和靶細(xì)胞的黏附。T細(xì)胞借助LFA-1與APC或靶細(xì)胞表面的ICAM-1結(jié)合T細(xì)胞借助ICAM-1與APC或靶細(xì)胞表面

17、的LFA-1結(jié)合,三、共刺激分子,CTLA-4,,B7-H2,ICOS,,四、絲裂原受體及其他表面分子,T細(xì)胞表面表達(dá)多種絲裂原受體，絲裂原可多克隆激活T細(xì)胞，使之活化、增殖、分化。T細(xì)胞活化后表達(dá)許多細(xì)胞因子受體（IL-1R，IL-2R，IL-4R，IL-6R，IL-7R，IL-12R，IFN-R等）等?？烧T導(dǎo)細(xì)胞凋亡的FaSL（CD95）常見(jiàn)的絲裂原植物血凝素（PHA）和刀豆蛋白（ConA） ---T細(xì)胞美洲商陸（

18、PWM）---T細(xì)胞和B細(xì)胞,第三節(jié) T細(xì)胞的分類和功能,根據(jù)所處的活化階段分類初始T細(xì)胞；效應(yīng)T細(xì)胞；記憶T細(xì)胞根據(jù)TCR類型分類??T細(xì)胞；??T細(xì)胞根據(jù)是否表達(dá)CD4和CD8分類CD4+T細(xì)胞；CD8+T細(xì)胞根據(jù)功能特征分類輔助T細(xì)胞；細(xì)胞毒性T細(xì)胞；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,一、根據(jù)所處的活化階段分類,初始T細(xì)胞；效應(yīng)T細(xì)胞；記憶T細(xì)胞。,（一）初始T細(xì)胞未接受過(guò)抗原刺激的成熟T細(xì)胞。處于細(xì)胞周期的G0期，存活期短，表達(dá)C

19、D45RA和高水平L-選擇素，參與淋巴細(xì)胞的再循環(huán)。主要功能：識(shí)別抗原，無(wú)免疫效應(yīng)功能。在外周淋巴器官接受抗原刺激而活化，并最終分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。,一、根據(jù)所處的活化階段分類,（二）效應(yīng)T細(xì)胞已被活化的T細(xì)胞可表達(dá)高親和力IL-2受體，在IL-2低濃度下實(shí)現(xiàn)自分泌性增殖，還表達(dá)黏附分子（整合素和CD44）和CD45RO。向外周炎癥組織遷移，不參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)。,一、根據(jù)所處的活化階段分類,（三）記憶性T細(xì)胞處于細(xì)

20、胞周期的G0期，存活期長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)年，通過(guò)自發(fā)增殖維持一定數(shù)量。表達(dá)CD45RO和黏附分子，參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)。記憶T細(xì)胞介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答，接受抗原刺激后可迅速活化，并分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。,一、根據(jù)所處的活化階段分類,一、根據(jù)所處的活化階段分類,二、根據(jù)TCR分類,TCR ??T細(xì)胞占脾臟、淋巴結(jié)和循環(huán)T細(xì)胞的95%以上。TCR ??T細(xì)胞 分布于皮膚和黏膜組織處，識(shí)別抗原無(wú)MHC限制性；識(shí)別由CD1分子提呈的糖脂、

21、糖蛋白、HSP等；抗感染和抗腫瘤；活化后，通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。,??T細(xì)胞和??T細(xì)胞的比較,三、根據(jù)CD分子分亞群,四、根據(jù)功能特征分亞群,輔助性T細(xì)胞（Th）；細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc或 CTL ）；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr 或Treg）。,（一）輔助性T細(xì)胞-Th細(xì)胞,主要為CD4+T細(xì)胞。未受抗原刺激的初始CD4+T細(xì)胞為T(mén)h0，其分化方向受抗原性質(zhì)及細(xì)胞因子等多種因素的調(diào)控，最重要的是細(xì)胞因子的

22、種類和細(xì)胞因子之間的平衡。APC 表達(dá)的協(xié)同刺激分子對(duì)Th0 分化亦發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。 4-1BB 促進(jìn)Th1 分化，ICOS 可促進(jìn)Th2 細(xì)胞的分化。,CD4+T細(xì)胞的分化,Th1介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，IFN-?和IL-12促進(jìn)Th1分化。Th2介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，IL-4促進(jìn)Th2分化。Th3分泌TGF-?發(fā)揮免疫抑制作用；Th17分泌IL-17，參與固有免疫和炎癥的發(fā)生，在自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用；Tfh分泌IL-2

23、1，輔助B細(xì)胞應(yīng)答。,（一）輔助性T細(xì)胞-Th細(xì)胞,1、Th1細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞免疫效應(yīng)：,（一）輔助性T細(xì)胞-Th細(xì)胞,2、Th2細(xì)胞促進(jìn)體液免疫效應(yīng)：IL-4、IL-5、IL-10、IL-13促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖、分化，產(chǎn)生抗體，促進(jìn)體液免疫。參與變態(tài)反應(yīng)和抗寄生蟲(chóng)感染（嗜酸性粒細(xì)胞）。促進(jìn)特應(yīng)性皮炎和支氣管哮喘的發(fā)生。,（一）輔助性T細(xì)胞-Th細(xì)胞,許多疾病與Th1/Th2比例失衡或漂移有關(guān),（二）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）,CD8

24、+T細(xì)胞。主要功能：直接殺傷靶細(xì)胞穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素、淋巴毒素FasL/FasTNF-?,CTL細(xì)胞、TCR??T細(xì)胞和NK1.1T細(xì)胞,？,具有細(xì)胞毒作用的T細(xì)胞主要包括,效應(yīng)：CTL細(xì)胞主要?dú)案淖儭绷说淖陨砑?xì)胞，如胞內(nèi)寄生病原體（病毒或胞內(nèi)菌）的細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞或移植細(xì)胞等。原則上可識(shí)別清除所有改變了的自身細(xì)胞。功能：高效特異地殺傷靶細(xì)胞，而不損壞正常細(xì)胞。特點(diǎn)：CTL細(xì)胞殺傷受MHC-I類分子的嚴(yán)格限制性

25、，對(duì)靶細(xì)胞的殺傷具有特異性、程序性和快速性的特點(diǎn)。,（二）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）,CTL細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制,（三）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）,自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）；誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）；其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD8+Treg）。,1、自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（ nTreg ）分化：胸腺中分化，占外周血CD4+T細(xì)胞的5-10%。表型：CD4+CD25+Foxp3+。作用：直接接觸或分泌抑制性細(xì)胞因子（ IL-

26、10、 IL-35、TGF-?）發(fā)揮抑制作用。,（三）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）,（三）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）,2、誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）表型：CD4+CD25+Foxp3+。產(chǎn)生：由CD4+T細(xì)胞在外周經(jīng)抗原或其他因素（IL-12或TGF-?）誘導(dǎo)生成 。亞群：Tr1：分泌IL-10和TGF-?，抑制自身免疫反應(yīng)、排斥反應(yīng)以及哮喘等。 Th3：分泌IL-10 ，參與口服耐受和粘膜免

27、疫反應(yīng)。,（三）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）,3、其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞（CD8+Treg）。功能：抑制自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞、移植排斥反應(yīng)。Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、??T細(xì)胞等。,小 結(jié),T細(xì)胞發(fā)育分化的場(chǎng)所（胸腺）、陽(yáng)性選擇和陰性選擇T細(xì)胞表面重要的膜分子：①TCR-CD3復(fù)合物②CD4和CD8③CD28（CTLA4）-CD80/86。T細(xì)胞分類：按所處活化階段不同：初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞