云克臨床應(yīng)用

1、,云克,锝[99Tc]+亞甲基二膦酸鹽,,孫 艷,,主要內(nèi)容,云克治療機制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評價,云克簡介,云克的使用方法,,云克簡介：,通用名：锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液（99Tc－MDP） 商品名：云克知識產(chǎn)權(quán)：自主研發(fā)、專利藥品國家藥品準字號：H20000218唯一生產(chǎn)廠家：成都云克藥業(yè)有限責任公司（隸屬國家戰(zhàn)略高科技研究設(shè)計院—中國核動力研究設(shè)計院）,,主要有效成分是锝[99

2、Tc] (A劑水劑)經(jīng)氯化亞錫還原后與亞甲基二膦酸鹽(B劑粉劑)形成的螯合物。,A劑：99Tc B劑：MDP 氯化亞錫,人體中锝[99Tc]的安全存量為30mg，而99Tc-MDP注射液含锝[99Tc]0.0 5μg，常規(guī)儀器不能檢測，僅能用高效液相色譜儀鑒別和測定其含量，如果注射1000針，含锝[99Tc]量也僅有50μg（為30mg的六百分之一）。,,特色成分——微量元素锝（不具有放射性）,,同時,

3、經(jīng)檢測云克中锝的含量低于天然本底，故國家及四川省食品與藥品監(jiān)督管理局、四川省環(huán)境保護局，明確規(guī)定”云克”可以作為”普藥”在各類醫(yī)療機構(gòu)中列入”處方藥”進行管理.故使用”云克”時不需要進行放射性防護,不會給病人及醫(yī)務(wù)人員造成輻射損傷等危害. （詳見國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司2001第177號文) （詳見川環(huán)建函[2007]1238號文),不具有放射性,血液清除相:在血液中清除半衰期短，2小時后血藥濃度為5%，3小時為3%，24小

4、時后小于0.5%。骨骼清除相:在骨骼中，吸收后約2小時的藥物大約30%被骨組織迅速攝取,24小時內(nèi)99%以上的體內(nèi)存留藥物集中于骨，并經(jīng)過一個長期的時間代謝。（長效發(fā)揮作用）,,藥代動力學(xué),,主要內(nèi)容,云克治療機制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評價,云克簡介,云克的使用,云克簡介,云克的治療機制,,,云克的治療機制—消炎鎮(zhèn)痛,云克,,組胺和前列腺素,抑制,炎癥反應(yīng),——99Tc-MDP對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎PGE

5、1和PGE2的影響，張玉軍、丁峰、遇曉，等.山東大學(xué)學(xué)報，2010:8（48）：50-53,,云克的治療機制—抑制異常免疫應(yīng)答,云克,,TNF-α、IL-1、IL-6的表達,抑制,異常免疫應(yīng)答,——99Tc-亞甲基二膦酸鹽在類風濕關(guān)節(jié)炎的療效及其對炎性細胞因子的抑制作用，穆榮，栗占國，等.中華風濕病學(xué)雜志，2004：8（1）：39-41,,云克的治療機制—骨保護,,骨保護,骨破壞,,,骨破壞的機制,,,MMPs/TIMP,,TNF-

6、α,IL-1, IL-6, RANKL,M-CSF, IL-17, PTHrP，IL-15,,Technetium-99 conjugated with methylene diphosphonate inhibits receptor activator of nuclear factor-jB ligand-induced osteoclastogenesis Yayi Hou, Clinical and Experimenta

7、l Pharmacology and Physiology (2012) 39, 886–893,1.云克抑制破骨細胞的形成及功能,云克抑制破骨細胞 的CD51表達,云克抑制破骨細胞的TRAP、 cathepsin K及MMP-9表達,2.云克抑制破骨細胞的發(fā)生,3. 云克抑制破骨細胞形成過程中炎性細胞因子的分泌,云克可降低CIA大鼠滑膜MMP-3的表達,99 Tc-亞甲基二膦酸鹽對膠原誘

8、導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠骨侵蝕的治療作用左曉霞 國際病理科學(xué)與臨床雜志 2010年4月 第30卷第2期,,云克可降低RANKL的表達、促進OPG的表達,99Tc-亞甲基二膦酸鹽對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠核因子-kB受體活化因子配體/骨保護素系統(tǒng)的影響 景麗娟、王美美.中華風濕病學(xué)雜志, 2011.15(8):553-555,云克抑制破骨細胞的形成及功能,,抑制破骨細胞形成過程中炎性細胞因子（ TNF-α,IL-1, IL-6

9、 ）的分泌,抑制破骨細胞的發(fā)生,云克在延緩骨破壞的作用,云克降低MMP-3的表達,云克降低RANKL的表達、促進OPG的表達,促進Ca2+在異常骨代謝區(qū)域沉積,,云克的治療機制——促進骨修復(fù),云克可修復(fù)骨微結(jié)構(gòu)，改善骨強度,對照組,云克組,骨小梁三維結(jié)構(gòu),皮質(zhì)骨厚度,最大載荷,注：A 空白組；B 陰性對照組；C 大劑量組；D 中劑量組；E 小劑量組；F MDP組,Wnt信號通路與骨形成,注：與正常組比較， *P＜0.05；

10、 與模型組相比， # P＜0.05； 與低劑量組相比，△ P ＜0.05。,云克可抑制DKK-1的表達,99 Tc-亞甲基二膦酸鹽對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠骨侵蝕的治療作用 左曉霞 國際病理科學(xué)與臨床雜志 2010年4月 第30卷第2期,,主要內(nèi)容,云克治療機制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評價,云克簡介,云克的使用,,長期治療,,云克安全性及有效性評價,,ACR20改善情況,

11、,,療效與時間關(guān)系評價,,三個組雙手及雙足48周時間節(jié)點的影像學(xué)評分（SHS評分）總分和基線相比都有改善，下圖為各組影像學(xué)未進展的受試者比例。,影像學(xué)未進展的受試者比例（%）,,SHS評分總分變化（FAS集),不良反應(yīng)發(fā)生比率（SS集),,,云克的安全性評價--Ⅲ期臨床試驗,在99Tc-MDP Ⅲ期臨床驗證過程中，共有327例患者使用99Tc-MDP，按照不良事件的發(fā)生率高低排序如下：,結(jié)論：1.療程延長、不良反應(yīng)未見增加和加重。

12、 2. 雙盲驗證和不同劑量、20日、40日療程延伸研究中未見血常規(guī)、肝、腎功能異常。 3.鑒于RA的治療存在較大的個體差異，臨床應(yīng)用于99Tc-MDP時，可根據(jù)病情需要適當增加劑量，延長療程，使用是安全的。,,云克的安全性評價—臨床治療觀察,1、按療程間歇用藥無嚴重不良反應(yīng)；2、按療程間歇用藥患者血液學(xué)和肝腎功能未見明顯 異常改變；3、按療程間歇用藥無一例消化道潰瘍及炎癥反應(yīng)

13、。,約40萬人次臨床治療后安全性總結(jié)：,,課題組專家共識要點,條目,內(nèi)容,99Tc-MDP作為原研、DMARDs藥物，可用于治療RA,1,99Tc-MDP單獨或聯(lián)合MTX使用，可延緩骨破壞、修復(fù)骨侵蝕，起到骨保護作用。,2,99Tc-MDP聯(lián)合MTX治療RA，起效快，療效確切。,3,5,4,99Tc-MDP單獨或聯(lián)合MTX使用，安全性良好、不良反應(yīng)發(fā)生率低，可長期使用。,對MTX、生物制劑等DMARDs藥物使用無效或難治性RA患者，可優(yōu)

14、先使用99Tc-MDP,,主要內(nèi)容,云克治療機制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評價,云克簡介,云克的使用,,云克在臨床中的應(yīng)用,類風濕關(guān)節(jié)炎強直性脊柱炎骨關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松股骨頭壞死甲亢突眼腫瘤骨轉(zhuǎn)移,,云克在臨床中的應(yīng)用--RA,患者，女，42歲，2011年確診為RA，使用云克7個療程,48周后進行隨訪,,,云克在臨床中的應(yīng)用--AS,患者，女，20歲，2007年診斷為AS，使用云克4個療程,,,,云克

15、在臨床中的應(yīng)用--OA,,治療前,,云克在臨床中的應(yīng)用--股骨頭缺血性壞死,治療后,,云克在臨床中的應(yīng)用,類風濕關(guān)節(jié)炎強直性脊柱炎骨關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松股骨頭壞死甲亢突眼腫瘤骨轉(zhuǎn)移,,主要內(nèi)容,云克治療機制探討,,,,,,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評價,云克簡介,云克的使用方法,,云克的使用,“云克”注射液由A劑和B劑在臨用前螯合反應(yīng)制備而成，按無菌操作，將A劑（水劑）注入B劑（粉劑），充分振搖，使A劑與B劑充分反應(yīng)螯

16、合生成锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽螯合物，再靜置5分鐘后使用。如果藥品制備時螯合反應(yīng)不充分，將直接影響療效。,,云克的使用—推薦療程,集中治療 每月一個療程，一個療程10-15天，至少3個療程 99Tc-MDP 5.5mg×（3-4套）+0.9%生理鹽水≥100ml 中緩慢靜點（大于1小時） 鞏固治療 癥狀持續(xù)緩解后，每2個月一個療程維持治療 根據(jù)病人情況，逐步加大療程間隔時間，每半年或一

17、年追加一個療程 足量、足療程,,配伍用藥：配合補鈣措施,注意事項：1、過敏體質(zhì) 2、嚴重肝腎功能不良患者禁用,,,,,,,,,,鎮(zhèn)痛,良好的預(yù)后,抑制骨破壞進程修復(fù)骨侵蝕,出色的安全性,,消炎,,云克,抑制異常免疫反應(yīng),云克是一種多環(huán)節(jié)治療藥物，但在抑制骨破壞，修復(fù)骨侵蝕方面有其獨特的作用。在疾病