倍他樂克緩釋片臨床應(yīng)用優(yōu)勢

1、臨床第一個 ?受體阻滯劑Pronethalol于1962年問世，治療心絞痛有效，因在動物體表現(xiàn)的副作用而未被推廣，但其發(fā)明者James W Black 1988年因提出?受體阻滯劑的概念而獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎,前 言,ß受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是20世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)進(jìn)展的里程碑。,前 言,諾貝爾獎委員會對1988年生理學(xué)/醫(yī)學(xué)諾貝爾獎得主James Black爵士的評價： “……自200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，

2、 ß受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病 最偉大的突破……”,前言,倍他樂克®緩釋片早在1986年就已在歐美上市，因種種原因直到2005年才在中國上市，相對滯后20年。國外20年的臨床應(yīng)用證實：倍他樂克®緩釋片每日一次可獲得24小時平穩(wěn)的血藥濃度和均一的β1受體阻滯作用，療效穩(wěn)定，服用方便。,主要內(nèi)容,1、倍他樂克®緩釋片的緩釋機(jī)制 2、倍他樂克®緩釋片的作用特點 3、倍他樂克&

3、#174;緩釋片如何與平片替換 4、倍他樂克®緩釋片的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢 5、倍他樂克®緩釋片臨床應(yīng)用的誤區(qū),倍他樂克®緩釋片緩釋機(jī)制,口服藥物釋放的三種類型,3.零級釋放: 釋藥速率始終恒定 （控釋片）,1.立即釋放: 釋藥過程瞬間完成 （平片),2.一級釋放: 釋藥緩慢而先快后慢 （緩釋片）,緩釋制劑與控釋制劑,緩釋制劑

4、sustained-release preparations 用藥后能在長時間內(nèi)持續(xù)放藥以達(dá)到長效作用的制劑，其藥物釋放主要是一級速率過程?？蒯屩苿ヽontrolled release preparations 藥物能在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定的速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍之內(nèi)的制劑，其藥物釋放主要是在預(yù)定的時間內(nèi)以零級或接近零級速率釋放。,美托洛爾普通 /緩釋 / 控釋制劑,劑型 美托洛

5、爾鹽 釋藥持續(xù)時間 普通片 酒石酸鹽 15 min 控釋片 琥珀酸鹽 ( ZOK ® ) 20 hr,,普通片的崩解、溶出示意圖,崩解時限： ≤ 15分鐘 溶出度： ≥80％,,,,,完整的藥片,迅速崩解,分散溶出,,,,,,,,,藥物核心,微囊,片劑,,,美托洛爾ZOK &#

6、174;緩釋片: 多單元微囊系統(tǒng),Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,(可掰開服用),,倍他樂克ZOK崩解及溶出示意圖,釋放度： 1小時 5-25％ 4小時 20-40％ 8小時 35-60％

7、 20小時 ≥80％,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,20小時內(nèi)逐漸釋放,常規(guī)制劑、緩釋制劑與零級控釋制劑的血藥濃度-時間曲線,血藥濃度,零級控釋制劑,緩釋制劑,常規(guī)制劑,,,,,,倍他樂克®緩釋片－藥物釋放原理,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,包繞聚合膜

8、的固態(tài)藥物核心,,固態(tài)藥物：琥珀酸美托洛爾,飽和藥物溶液穩(wěn)定釋放藥物（zero-order）,,飽和藥物溶液,,不飽和藥物溶液，藥物釋放速率下降,不飽和藥物溶液,,,,為何選擇琥珀酸美托洛爾？,.,酒石酸美托洛爾,琥珀酸美托洛爾,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,溶解度>700mg/ml,溶解度≈200mg/ml,,2,.,2,,,,,倍他樂克®緩釋片與平片

9、劑量轉(zhuǎn)換,prescription information,SFDA在批準(zhǔn)產(chǎn)品劑量時，考慮的是產(chǎn)品的主要成分。,服用后的特點,Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16,緩釋片恒速釋放曲線,倍他樂克®緩釋片的釋放機(jī)制,1、藥物恒速釋放,倍他樂克® 緩釋片24小時治療窗內(nèi)的β1 受體阻滯作用,Abrahamsson B, et al. J C

10、lin Pharmacol. 1990;30(suppl):S46-S54.Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317.,包被的美托洛爾微囊,口服后藥物在胃內(nèi)迅速崩解 (<10min），釋藥獨立單位-微囊36h在消化道逐漸排空，這是緩釋片穩(wěn)定釋放、穩(wěn)定吸收的基礎(chǔ)。,2、恒速吸收.,倍他樂克®緩釋片的釋放機(jī)制,,停留約36h,倍他樂克® 緩釋片的

11、釋放機(jī)制,微囊在消化道長時間傳輸,Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35.,0.5小時,5小時,14小時,36小時,,倍他樂克®緩釋片的釋放機(jī)制,體內(nèi)試驗： 經(jīng)γ-閃爍成像證實，藥物在志愿者的胃腸道確實能停留36h以上,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S

12、2-16,作用的影響因素少 （1）藥物的釋放不受胃腸蠕動快慢的影響,倍他樂克® 緩釋片的作用特點,消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美托洛爾的釋放不受PH值的影響,胃 1.0-2.5近端十二指腸 6.6?0.5回腸終末端 7.5?0.4結(jié)腸近端 6.4?0.4結(jié)腸遠(yuǎn)端 7.0?0.7,（2）不受胃腸道不同p

13、H值影響,倍他樂克® 緩釋片的作用特點,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2 16,倍他樂克® 緩釋片的緩釋（控釋）機(jī)制,（2）不受胃腸道不同pH值影響,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,（3）釋放與吸收不受進(jìn)食的影響,,進(jìn)食,,空腹,,倍他樂克®緩釋片的作用特點,小 結(jié),一、緩釋機(jī)制1

14、.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低2.獨特的多單位微囊系統(tǒng)二、體內(nèi)特點1.藥物釋放恒速2.胃腸吸收恒速,小 結(jié),倍他樂克®緩釋片的特殊微囊結(jié)構(gòu)、使該藥在胃腸道停留時間長，穩(wěn)定勻速的釋放, 最終達(dá)到口服后20h的恒速釋放。 緩釋片的這些代謝特點使其具有更大的臨床治療優(yōu)勢。,倍他樂克®緩釋片作用特點,倍他樂克®緩釋片的作用特點,理想的選擇性?1 受體阻滯效應(yīng),選擇性?1受體的有效阻滯?2受體

15、的效應(yīng)（如，升高血糖、增加氣道阻力、增加外周血管阻力）不受干擾,47.5mg-190mg的倍他樂克緩釋片的血藥濃度分布在安全的治療窗內(nèi)（45~400nmol/L）,1、?1 受體選擇性更強(qiáng),,,時間,,血漿濃度,,,,無?1阻滯作用,過度 ?1阻滯 阻滯 ?2受體,理想的?1阻滯,,,,Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000;95(Suppl 1):I46-51.,血藥濃度,血藥濃度與β1受體阻滯示意

16、圖,血藥濃度-β1受體阻滯效應(yīng)曲線,Abrahamsson B, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(Suppl):S46-54.,EHR下降％,β1受體阻滯與相應(yīng)的美托洛爾血藥濃度,Abrahamsson B, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(Suppl):S46-54.,低劑量美托洛爾與β1受體阻滯,Abrahamsson B, et al. J Clin Pharma

17、col. 1990;30(Suppl):S46-54.,,,,,血藥濃度（nmol/L）,時間（小時）,倍他樂克緩釋片 50mg/d倍他樂克平片 50mg/d,,,最低有效血藥濃度,,,,200,100,,,,,,0,6,12,18,24,美托洛爾®緩釋片與平片比較降低運動時心率(EHR)的升高,,,,,,EHR的變化 (%),基線,安慰劑,美托洛爾平片50 mg,美托洛爾緩釋片50 mg,,,0,-10,-20,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28-32,時間 (h),,,,,,,24,6,12,18,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,08,時間,14,22,08,,緩釋片100mg qd緩釋片200mg qd平片 50mg tid,平片 50mg,平片50mg,血漿濃度nmol/l,300,200,100,0,美托洛爾緩釋片100 mg

19、x 1,美托洛爾緩釋片200 mg x 1,Andersson B et al, J Cardiac Failure 2001;7:311-7,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,美托洛爾平片50 mg x 3,,,美托洛爾®緩釋片與平片比較15例慢性心衰患者,美托洛爾®緩釋片與平片比較 15例慢性心衰患者,24小時心跳總數(shù),美托洛爾美托洛爾美托洛爾

20、緩釋片 緩釋片 平片100 mg200 mg*50 mg x 3,99 93090 57098 200,,,,* 與美托洛爾平片50mg×3相比，美托洛爾緩釋片200 mg減少280萬次心跳/年/患者,Andersson B et al, J Cardiac Failure 2001;7:311-7www.merit.wall.gu.se,劑型劑量,倍他樂克緩釋片與阿替洛爾的β1受體選擇性（哮喘患者中）

21、,Löfdahl CG et al, Eur J Clin Pharm 1988;33(Suppl):S25-32,,在20h內(nèi)，恒速釋放： 控釋片在24h內(nèi)，先恒速后緩慢釋放：控釋緩釋片,倍他樂克®緩釋片的作用特點,2、作用的持續(xù)時間長：高原平臺效應(yīng),倍他樂克®緩釋片的作用特點,（1）藥物代謝不同普通片：立即釋放型，吸收 迅速，達(dá)峰快（1－2h）緩釋片：以0級釋放型為主，

22、 緩慢吸收，達(dá)峰慢 （3－7h），其恒速 釋放達(dá)24h ，,吸收慢、達(dá)峰慢（3－7h）,,時間（小時）,2、作用的持續(xù)性長：高原平臺效應(yīng),倍他樂克®緩釋片的作用特點,（1）藥物代謝不同,吸收快、達(dá)峰快（1－2h）,吸收慢、達(dá)峰慢（3－7h）,,,血藥濃度,時間（小時）,,,,800,400,,,,,,0,6,12,18,24,,,,,,,,普通片劑的這種快速吸收而達(dá)峰的特點導(dǎo)致出現(xiàn)

23、非選擇性效應(yīng),,緩釋片劑雖然吸收和達(dá)峰緩慢，但其達(dá)峰前的血藥濃度已進(jìn)入治療窗,,2、作用的持續(xù)性長：高原平臺效應(yīng),倍他樂克®緩釋片的作用特點,,（2）半衰期不同,普通片：短，3-4小時緩釋片：0級釋放（恒速） 20小時以后才產(chǎn)生 半衰期現(xiàn)象，,半衰期短,2、作用的持續(xù)性長：高原平臺效應(yīng),倍他樂克®緩釋片的作用特點,,半衰期短,普通片因半衰期短，1－2個半衰期后低于有效血濃度（需增加服

24、藥次數(shù)）,（2）半衰期不同,2、作用的持續(xù)性長：高原平臺效應(yīng),時間,倍他樂克®緩釋片的作用特點,3. 作用穩(wěn)定強(qiáng)：血藥濃度谷峰比值小,平片與緩釋片谷峰差值相差3－6倍，,倍他樂克®緩釋片的作用特點,3. 作用穩(wěn)定強(qiáng)：血藥濃度谷峰比值小,Andersson B et al, J Cardiac Failure 2001;7:311-7,,血漿濃度nmol/L,倍他樂克®緩釋片的作用特點,平片與緩釋片谷峰差值相

25、差3－6倍，,3. 作用穩(wěn)定：血藥濃度谷峰比值小,倍他樂克®緩釋片的作用特點,一項在慢性心衰患者中進(jìn)行的3交叉研究的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。美托洛爾平片50mg，每天3次導(dǎo)致明顯的血藥濃度波動，而美托洛爾緩釋片100mg和200mg每天1次則可以獲得穩(wěn)定的血藥濃度。研究顯示，美托洛爾緩釋片200mg的峰值血漿濃度并不高于50mg平片的峰值濃度。,,300,200,100,3. 作用穩(wěn)定,Sandberg A et al, Eur J

26、 Clin Pharmacol 1988;33[Suppl]:S9–S14,倍他樂克平片 100mg/d,,倍他樂克緩釋片 100mg/d,倍他樂克®緩釋片的藥理特點,3. 作用穩(wěn)定,進(jìn)食對美托洛爾緩釋片血藥濃度影響輕微,進(jìn)食對緩釋片血藥濃度僅有輕微的作用,結(jié)論,84％－141％，平均：105％,生物利用度,1.3,2.0,Cmax/C24,禁食,進(jìn)食,,,,,,,,,,,,,,倍他樂克®緩釋片的作用特點,S

27、andberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,,,,,2,4,8,12,16,20,4,6,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物釋放速率(%/h),胃腸吸收速率(%/h),給藥后時間（小時）,,,倍他樂克®緩釋片的藥理特點,一、倍他樂克®緩釋片的藥代動力學(xué) 1. 血藥濃度穩(wěn)定：藥物的穩(wěn)定釋放和胃腸道的持續(xù)穩(wěn)定吸

28、收，使血藥濃度穩(wěn)定,,0 6 12 18 24 30 36,4035302520151050,Deroubaix X, Lins RL, Lens S, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(2):61-70.,（h）,倍他樂克®緩釋片的藥理特點,緩釋片血藥濃度的這種穩(wěn)定性優(yōu)于比索洛爾,倍

29、他樂克®緩釋片的作用特點,2.均衡吸收、達(dá)峰緩慢,普通片：立即釋放后， 95％迅速吸收 達(dá)峰快（1－2h）緩釋片：以0級釋放為主， 20h均衡吸收，達(dá) 峰慢（3－7h）,吸收快、達(dá)峰快（1－2h）,吸收慢、達(dá)峰慢（3－7h）,,血藥濃度,倍他樂克®緩釋片的作用特點,生物利用度定義： 口服藥物經(jīng)胃腸道吸收后，藥物以原型入血的比例。影響因素很多

30、，主要是肝臟的首過清除效應(yīng)生物利用度： 平片 50％~60％ 緩釋片 30％~40％,,4.生物利用度“低”,倍他樂克®緩釋片的作用特點,發(fā)生機(jī)制： 平片：吸收、達(dá)峰迅速，使肝臟的“首過清除效應(yīng)” 飽和后，部分藥物 “逃逸”入血，生物利用度高。 緩釋片：吸收、達(dá)峰緩慢，達(dá)不到飽和，不產(chǎn)生”逃逸“，生物利用度低，但因“高原平臺”效應(yīng)而使緩釋片總有效性提高,,血藥濃度,4.生物利用度

31、“低”,倍他樂克®緩釋片的作用特點,5.AUC低，但AUEC高 AUC（Area Under the Curve） 藥－時曲線下面積的英文簡稱 AUEC（Area Under the Effective Curve） 總藥－效曲線下面積的英文簡稱,5.AUC (Area Under the Curve)低 藥－時曲線下面積:平片＞ 緩釋片(約1:0.7),24,,藥-時曲線下面積,,倍他樂克

32、4;緩釋片的作用特點,5.AUEC （Area Under the Effective Curve）高 藥－效曲線下面積平片＜緩釋片（約1:1.3),藥-效曲線,,藥,藥,效,效,,,,平,緩,倍他樂克®緩釋片的作用特點,AUCZOC/CTAUECZOC/CT緩釋片 50mg qd/ 1.0 1.5平片50mg qd緩釋片100mg qd/ 0.7 1.1平片

33、100mg qd 緩釋片100 mg qd/ 0.7 0.9平片50 mg bid緩釋片200 mg qd/ 0.7 1.0平片100 mg bid,,,5.緩釋片：AUC低，但AUEC高,,,倍他樂克®緩釋片的作用特點,,參數(shù),緩釋片,普通片,,吸收速度,95%迅速吸收,20h均衡吸收,生物利用度,50%－60%,30%－40%,肝臟首過效應(yīng)飽和性,無，清除多，入血少,有

34、,藥-時曲線下面積（AUC）,小,大,總藥－效曲線下面積(AUEC),大,小,,倍他樂克®緩釋片和平片藥代動力學(xué)的比較,,倍他樂克®緩釋片的作用特點,小 結(jié),倍他樂克®緩釋片的作用特點: 1.作用的選擇性強(qiáng) 2.作用持續(xù)性強(qiáng)：高原平臺效應(yīng) 3.作用平穩(wěn)性強(qiáng)：谷峰比值低結(jié)果：釋放持續(xù)穩(wěn)定＋吸收持續(xù)穩(wěn)定,,血藥濃度穩(wěn)定,,作用持續(xù)穩(wěn)定,,倍他樂克®緩釋片如何與平片替換？,倍他樂克

35、®緩釋片的劑量轉(zhuǎn)換,顯然，緩釋片與平片相比，藥代學(xué)明顯不同，療效明顯不同（有效性強(qiáng)，不良作用少，服用方便。 劑型更迭的同時，劑量如何轉(zhuǎn)換？,1.平片轉(zhuǎn)換為緩釋片的原則 日劑量相同原則 1:1 平片25mg bid 改緩釋片47.5mg qd 平片50mg bid 改緩釋片95mg qd,,倍他樂克®緩釋片的劑量轉(zhuǎn)換,2.

36、緩釋片推薦劑量： （1）47.5－190mg qd （2）峰濃度的比較： 緩釋片47.5mg 平片12.5mg 緩釋片95mg 平片25mg 緩釋片190mg 平片50mg （3）相同劑量的緩釋片作用更為持久,,,,,倍他樂克®緩釋片的劑量轉(zhuǎn)換,緩釋片的口服方法：緩釋片劑型：50m

37、g和100mg服用小劑量時：片劑中央有刻痕，容易掰開服用，但不影響其緩釋特點,,刻痕,,倍他樂克®緩釋片的劑量轉(zhuǎn)換,3.適當(dāng)增加緩釋片的服用劑量： 中國人應(yīng)用平片的劑量普遍偏低，因而平片轉(zhuǎn)換為緩釋片時可適當(dāng)增加服用劑量,時間 (h),0,6,12,18,24,血漿濃度 (nmol/L),,口服倍他樂克®緩釋片50mg血漿濃度均在理想治療窗內(nèi),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,,0,,,2