單基因遺傳病 1

1、單基因遺傳病,,本章重點提示,概念：基因座、等位基因、純合子、雜合子、基因型、表現(xiàn)型、共顯性、復等位基因、外顯率、表現(xiàn)度、早現(xiàn)遺傳、遺傳印跡、遺傳異質性、交叉遺傳AD、AR、XD、XR系譜特點、代表疾病AD遺傳的類型（ABO血型）動態(tài)突變的代表疾病系譜分析：（1）繪制系譜；（2）確定遺傳方式； （3）說明判斷依據(jù)；（4）寫出先證者及雙親基因型,本章介紹主要內(nèi)容: 常染色體顯性遺傳 常染色體隱

2、性遺傳 X 連鎖顯性遺傳 X 連鎖隱性遺傳 Y 連鎖遺傳 線粒體遺傳,單基因病遺傳病:由基因突變產(chǎn)生的單個基因的異常在遺傳給下一代時有時會產(chǎn)生明顯的病癥，這種由單個致病基因引起的疾病成為單基因病。 它是以簡單形式遺傳，可以用孟德爾的基本理論來解釋和分析，所以稱為孟德爾遺傳病。,大多數(shù)孟德爾性狀的遺傳方式是通

3、過觀察家系形式表達,先證者（ Proband ）: 家系中第一個被確診的患者。,系譜與系譜分析法,,一.常染色體顯性遺傳 （AD）,概念：致病基因位于常染色體上（1—22），伴隨常染色體的傳遞而遺傳，其致病基因是顯性的，稱為AD。,染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,常染色體顯性遺傳病的遺傳,短指癥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1

4、,2,I,II,,III,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,連續(xù)遺傳，均為雜合子發(fā)??；同胞發(fā)病近1/2男女發(fā)病幾率均等；雙親之一為患者；,一例A型短指癥系譜,常染色體顯性遺傳病的遺傳,成骨不全,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體完全顯性遺傳的特征 ①由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關，即男女患病的機會均等②患者的雙親中必有一個

5、為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；③系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；④雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。,二、常染色體顯性遺傳的不同類型,1 、完全顯性： 雜合子（Aa）和純合子（AA）患者在表型上無差別2 、不完全顯性3 、共顯性4、不規(guī)則顯性5 、延遲顯性6 、早現(xiàn)遺傳7 、從性遺傳和限性遺傳,（一）、不完全顯性/半顯性 雜合子的表型

6、介于純合顯性和純合隱性之間。 家族性高膽固醇血癥是AD，特點為血中膽固醇含量增高。多為雜合子發(fā)病。 雜合子：9.1～12.9 mmol/l ，40~60歲,冠心病。 純合子：18.1～31.1 mmol/l ，20~30歲,死于心肌梗死或猝死。,,臨床癥狀,肘部和膝下形成結節(jié)狀黃色瘤,,,,臨床癥狀,手掌和眼瞼處形成的黃色瘤,,,（二） 共顯性問題,共顯性遺傳：一對常染色體上的等位基因彼此之間無顯性和

7、隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時兩種基因都能表達，分別獨立地產(chǎn)生各自的基因產(chǎn)物，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳。如人類的ABO血型系統(tǒng)呈共顯性遺傳，受控于3個等位基因—復等位基因 復等位基因：在一個群體中，一個特定的基因座位上有三種或三種以上的基因。 但是每一個體只能擁有其中的任何兩個等位基因. ABO血型系統(tǒng)的復等位基因：IA

8、 IB i,,IA 、IB對i為顯性， IA 、IB為共顯性ABO血型 IA IA和IAi — A型血 IB IB和IBi — B型血 ii — O型血 IA IB — AB型血根據(jù)雙親的血型可以估計后代的血型，例如：,（三）不規(guī)則顯性,雜合子個體,受某種遺

9、傳或環(huán)境因素的影響，有時表現(xiàn)為疾病，有時又沒有表現(xiàn)出病癥。即這一疾病有時表現(xiàn)為顯性，有時表現(xiàn)為隱性。 不同的AD病不規(guī)則顯性的程度不相同，用外顯率來進行衡量。,外顯率：是指在一個群體中帶有某一致病基因的個體表現(xiàn)出相應表現(xiàn)型的比例。一般用百分率（%）表示。雜合子個體100%表現(xiàn)出相應的表現(xiàn)型,為完全外顯.低于100%的外顯率，稱外顯不全。不全外顯中,外顯率高的可達70～80%，低者僅為20～30%。雜合子個體不

10、表現(xiàn)出相應的疾病，該個體為未外顯。出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象。,例如： 紅斑性肢痛病,未外顯,不規(guī)則顯性的另一原因是表現(xiàn)度不一致。表現(xiàn)度（variable expressivity）：是指致病基因在不同的個體表達程度的不同，指患病嚴重程度而言。例如：Marfan綜合征，神經(jīng)纖維瘤I型。,,身材瘦高，皮下脂肪少,指細長,晶狀體向上半脫位,指趾細長（蜘蛛腳樣）,左心房、左心室、右心房明顯擴大,I型神經(jīng)纖維瘤的各種表現(xiàn),（四）延遲顯性,常

11、染色體顯性疾病，在生命早期并不表達，而到一定年齡后期才表現(xiàn)出的疾病，稱為延遲顯性。 例如：遺傳性多囊腎例如：進行性舞蹈病,多 囊 腎,多 囊 腎 病,☆ 臨床特征 雙側腎腫大 血尿 高血壓 腹痛 進行性腎衰竭,40歲以后出現(xiàn)臨床癥狀，但20多歲可檢測到腎臟特征性囊腫。,Huntington Disease,進行性神經(jīng)病變進行性不自主的舞蹈樣運動可合并肌強直,,,Huntington

12、舞蹈病,☆ 平均發(fā)病年齡：35歲☆ 致病基因IT15☆ 基因定位：4p16.3 ☆ 基因5′端有（CAG）三核苷酸重復 正常人9～34次 患者37～100次,Huntington舞蹈病,特殊現(xiàn)象：,若致病基因從父親傳來，發(fā)病年齡小，多在20歲之前發(fā)病且病情重。,若致病基因從母親傳來，發(fā)病年齡大，多在40歲以后前發(fā)病且病情輕。,（五） 早現(xiàn)遺傳,一些遺傳病表現(xiàn)出連續(xù)世代傳遞過程中其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重，

13、這種現(xiàn)象稱為早現(xiàn)遺傳。? 代表疾?。簭娭毙约I養(yǎng)不良 Huntington舞蹈病 脆性X染色體綜合征 脊髓小腦共濟失調,,強直性肌營養(yǎng)不良患者 ☆上瞼下垂,面部消瘦,下頜和胸鎖乳突肌消瘦，肌無力，輕度智力低下,肌強直基因分析表明，在基因3`端非翻譯區(qū)存在三核苷酸（GCT or GT

14、G）重復順序 正常 (CTG) 5-35 (CTG) n 異常 (CTG) >50-100重復數(shù)目越多，發(fā)病年齡越早，病情越重。另外，脆性X染色體綜合征和遺傳性舞蹈癥也存在三核苷酸重復,,遺傳性脊髓小腦共濟失調（AD）,,臨床癥狀： 遲發(fā)性共濟失調，步態(tài)蹣跚 雙手振顫，不能精細動作 喝水吃飯嗆 語言含糊不清，障礙 肌張力增高，

15、腱反射亢進 成年后發(fā)病，進行性加重,小腦萎縮,,,遺傳性脊髓小腦共濟失調（AD）,☆ 相關基因：SCAs　，中國主要以SCA1～SCA3亞型為主?！?分子基礎：三核苷酸動態(tài)突變 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　正常17～36copySCA1基因5′端（CAG）重復

16、 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　患者>43copy☆ 發(fā)病年齡集中在30～40歲,,,（六）限性遺傳和從性遺傳,一些常染色體顯性遺傳，雜合子（Aa）的表達受性別的影響，在某一性別表達出相應表型而另一性別不表達相應表型，叫限性遺傳；或者在某一性別的發(fā)病率遠高于另一性別，稱為從性遺傳。,,代表疾病之一：禿頂 屬于A

17、D 男性 > 女性 雜合子男性表現(xiàn)禿頂，雜合子女性不表現(xiàn)禿頂 與雄激素的作用有關。 代表疾病之二：原發(fā)性血色素病 屬于AD ，男性 > 女性，鐵代謝障礙引起皮膚 色素沉著、肝硬化、糖尿病等。,二. 常染色體隱性遺傳(AR ),致病基因位于常染色體上（1～22），伴隨著常染色體的傳遞而遺傳，其致病基因是隱性的，稱為AR。,常染色體隱性遺傳病的遺傳,常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,苯丙酮尿

18、癥（PKU）,? 遺傳方式：AR? 關 鍵 酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH）? 基因定位：12q22-24? PAH基因全長85kb，含13個外顯子? 基因缺陷以點突變?yōu)橹? 臨床表現(xiàn)： 毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味 患者毛發(fā)和皮膚顏色淺,,遺傳學 一種嚴重的常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，首次發(fā)現(xiàn)于1934年，因病人尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。國外發(fā)病率約1/4500～1/10000

19、0，我國發(fā)病率約為1/16500。疾病基因已定位于12q24.1并已被克隆。,,臨床表現(xiàn) 臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿。患兒在出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴重的智力發(fā)育障礙。,,,白 化 病,? 遺傳方式：AR? 關 鍵 酶：酪氨酸酶? 基因定位：11q14-21? 基因全長50kb，含5個外顯子? 基因缺

20、陷以點突變?yōu)橹? 臨床表現(xiàn)： 皮膚、毛發(fā)淡黃色或銀白 虹膜及瞳孔呈淡紅色，羞明，眼球震顫 易患皮膚癌,,,白 化 病,,,? AR遺傳病系譜特點,1.通常為散發(fā)病例（隔代遺傳）.2.患者雙親一般不患病，但都是攜帶者.3.患者同胞1/4發(fā)病, 表型正常的 同胞中2/3是攜帶者，1/4正常.4 .男女發(fā)病機會相等.5 .近親婚配時子女發(fā)病風險明顯增高 .,三. X 連鎖 遺傳,一、X連鎖隱性遺傳

21、 致病基因位于X染色體上，伴隨著X染色體傳遞而遺傳，其致病基因是隱性的，稱為X連鎖隱性遺傳（XR）。? 代表疾病 紅綠色盲 甲型血友病 乙型血友病 假肥大性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）,甲 型 血 友 病,? 遺傳方式：XR? 凝血因子Ⅷ基因遺傳性缺陷? 基因定位：Xq28? 基因全長186kb，含26個外顯子? 基因缺陷包括:

22、 缺失、點突變、插入、重復、倒位? 臨床表現(xiàn)： 出血不止,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜,XR特點：,1、人群中男患者遠多于女患者，往往只 有男患者；男患后代子女均不發(fā)病; 2、雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病，致病基因來自母親——交叉遺傳； 3、 患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的發(fā)病風險； 4、 若女性是患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者或患者.,2、X連

23、鎖顯性遺傳,致病基因位于X染色體上，伴隨著X染色體傳遞而遺傳，致病基因是顯性的，稱為X連鎖顯性遺傳（XD）。,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳病婚配圖解,X連鎖顯性遺傳病,抗維生素D佝僂病,抗VD佝僂病,無男性 男性傳遞.男患者的女兒全都患??；兒子正常.男女患者比例為1:2，反映了男女性X染色體的比例.男患者（半合子發(fā)?。┑陌Y狀比女患者（雜合子發(fā)病）重.,,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳特點：①人群中女

24、性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；②患者的雙親中必有一名是該病患者；③男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常④女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；⑤系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。,3、Y連鎖遺傳,如果致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體而傳遞，故只有男性才出現(xiàn)癥狀。 這類致病基因只由父親傳給兒子，再由兒子傳給孫子，女性是不會出現(xiàn)相應的遺傳性狀或遺傳病，這種遺傳

25、方式稱為Y連鎖遺傳 由于這些基因控制的性狀，只能在雄性個體中表現(xiàn)，這種現(xiàn)象又稱為限雄遺傳。,Y連鎖遺傳病的遺傳,Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜,Y連鎖遺傳病的遺傳,外耳道多毛,外耳道多毛性狀呈Y連鎖遺傳較多見。外耳道多毛性狀基因位于Y染色體上，到了青春期外耳道長出2～3CM的叢狀黑色硬毛。 下列是外耳道多毛性狀一個家系：,Y連鎖遺傳病的遺傳,Y連鎖遺傳病的遺傳特點：具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因將隨Y染色體進

26、行傳遞，父轉子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。,,趣味習題 正常男性A(不是致病基因攜帶者)與表型正常女性B婚配,生一男孩C(表型正常)。另一對夫(D)婦(E)(表型均正常),婚后生育二女(F和G)一兒（H）。 G是苯丙酮尿癥患者， F、H正常。F與C婚后生育一苯丙酮尿癥男孩I和一 甲型血友病男孩J。H與其姨表妹K婚配，生一女L。已知苯丙酮尿癥的發(fā)病率為1/3600。要求：1）根據(jù)題意繪制系譜；2）回答下列問題：①寫出B的基因型（

27、設苯丙酮尿癥致病基因基因為d，甲型血友病致病基因為h）②寫出C的基因型，③寫出F的基因型，④H是苯丙酮尿癥致病基因基因攜帶者的幾率是多少？⑤G是甲型血友病致病基因攜帶者的幾率是多少？⑥、L苯丙酮尿發(fā)病幾率？,參考題解,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A,B,C,D,E,F,G,H,K,I,J,L,I,II,III,,B：XHXhDd ，C：XHY Dd ，F(xiàn)：XHXh DdH：2/3 ， G：1/2 ，L：2

28、/3X1/4X1/4=1/24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A B,,D E,C,F G H,I J,1)B的基因型:DdXBXb/XBXB 2) C的基型:DdXBY3)F的基因型:DdXBXb 4)H攜帶者2/3 5)G是攜帶者1/26)H隨機婚配:2/3 X 0

29、.02 X 1/4 = 1/300,☆ 病例分析,姓名：胡××主訴：走路不穩(wěn)，吃飯嗆10余年，逐年加重查體：語言不清，雙眼震（＋），雙手指鼻不準確，走路寬距步態(tài)，不能走直線，腱反射亢進，肌張力高，Babinski（＋）。CT示：小腦萎縮家族史：家族中存在多名相似癥狀的患者和相似病程。多為30～50歲發(fā)病。開始走路不穩(wěn)，喝水嗆，逐漸加重，后伴有說話不清，語言障礙。大約發(fā)病10余年后因癱瘓和嗆水或不能進食而死亡

30、。初步診斷：遺傳性脊髓小腦共濟失調,,,,,,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,60歲發(fā)病70歲死亡,1 2,1 2 3,1 2 3 4 5

31、6 7 8 9 1 0,66歲死亡45歲發(fā)病,62歲死亡50歲發(fā)病,56歲死亡45歲發(fā)病,26歲死亡19歲發(fā)病,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

32、 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

33、 15,,65歲50歲發(fā)病,48歲36歲發(fā)病,系譜分析： 1 遺傳方式：AD 2 延遲顯性 3 早現(xiàn)遺傳 4 遺傳印記,36歲因肺結核死亡,,分析下列系譜圖的遺傳方式、判斷依據(jù)、先證者及其父母的基因型。,AD,雙親中一方是患者，連續(xù)五代發(fā)病，后代中約1/2發(fā)病，男女發(fā)病幾率均等。系譜中存在男性傳給男孩后代的現(xiàn)象，故排除XD。先證者及其雙

34、親的基因型分別為Aa、Aa、aa。,,,AR，判斷依據(jù)：患者雙親表型正常。系譜中看不到連續(xù)遺傳，常為散發(fā)。近親婚配導致發(fā)病率顯著升高。,,2.一個PKU家系，判斷遺傳方式及肯定攜帶者。AR。判斷依據(jù)：患者雙親表型正常。系譜中 看不到連續(xù)遺傳，常為散發(fā)?？隙〝y帶者：Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅲ4、Ⅲ5,,XR，判斷依據(jù)：男患多于女患，男患雙親表型多正常，母親是致病基因的肯定攜帶者，女患的父親一定是患者，存在交叉遺傳現(xiàn)象。男患的同胞、舅

35、父、姨表兄弟、外甥中常見到患者。,,遺傳方式：XD判斷依據(jù)：系譜中可見連續(xù)遺傳現(xiàn)象；患者雙親之一必是患者；女患多于男患；男患女兒全部發(fā)病；女患多為雜合子，致病基因可傳給兒子和女兒。,AD、AR、XD、XR系譜特點、代表疾病AD遺傳的類型（ABO血型）系譜分析（1）繪制系譜（2）確定遺傳方式； （3）說明判斷依據(jù)；（4）寫出先證者及雙親基因型,多基因遺傳病,Polygenic Inheritance,多基因遺傳,微效基因（min

36、or gene） 人類的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎不是一對主基因，而是幾對基因，每一對基因對遺傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的。,多基因遺傳,多基因遺傳（polygenic inheritance） 性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因子的影響，因此這類性狀也稱為復雜性狀或復雜疾?。╟omplex disease）。,,精神分

37、裂癥（schizophrenia , SP）,臨床特征遺傳因素環(huán)境因素,與遺傳有關的依據(jù)：,患者子女患病機率為35%一68%，正常人群僅為0.86％一1％。寄養(yǎng)：遺傳度：同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高4-6倍,,新進展：,天津市安定醫(yī)院：X染色體短臂1區(qū)1帶上的HSU93305基因座，與精神分裂癥存在關聯(lián)。Elliot Gershon ：位于13q32-33之G72/G30基因位址，可能是另一個導致精神分裂癥 的遺

38、傳因子（2003.5） Diane Cox：第14號染色體上的NPAS3 基因（2003.5）,糖尿?。╠iabetes mellitus）,臨床表現(xiàn)遺傳因素環(huán)境因素,與遺傳有關的依據(jù)：,家族史：25-50% 近親結婚遺傳度：同卵雙生：45-96% ，異卵雙生：3%,支氣管哮喘（bronchial asthma),臨床特征遺傳因素環(huán)境因素,數(shù)量性狀的多基因遺傳,質量性狀（qualitative character）,數(shù)

39、量性狀的多基因遺傳,數(shù)量性狀（quantitative character）,數(shù)量性狀的多基因遺傳,,數(shù)量性狀的多基因遺傳,,多基因病的遺傳,易患性（liability）易感性（susceptibility） 發(fā)病閾值 （threshold）,多基因病的遺傳,群體易患性變異分布圖,多基因病的遺傳,正態(tài)分布曲線中?與?關系,,多基因病的遺傳,,易患性的平均值和閾值距離與患病率關系,遺傳度及其估算,遺傳度（heritability）

40、 多基因累加效應對疾病易患性變異的貢獻大小。遺傳度愈大，表明遺傳因素對病因的貢獻愈大。,遺傳度及其估算,疾病 遺傳度精神分裂癥 80%哮喘 80%唇裂±腭裂 76%,遺傳度及其估算,唇裂,遺傳度及其估算,精神分裂癥,遺傳度及其估算

41、,Falconer公式 ,,,例題,先天性房間隔缺損在一般群體中的患病率為0.1％，在100個先證者的家系中調查，先證者的一級親屬共有 669人(雙親200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人發(fā)病。,,先證者一級親屬的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群體患病率查得Xg和ag，再根據(jù)親屬患病率查得Xr和ar，然后代入公式求出b值。

42、 ＝74%,Holzinger公式,,,例題,對躁狂抑郁性精神病的調查表明，在15對單卵雙生子中，共同患病的有10對；在40對雙卵雙生子中，共同患病的有2對。依此來計算單卵雙生子的同病率為67％，雙卵雙生子的同病率為5％。代入上式：,,影響多基因遺傳病再發(fā)風險估計的因素,1.患病率與親屬級別有關,影響多基因遺傳病再發(fā)風險估計的因素,2.患者親屬再發(fā)風險與親屬中受累人數(shù)有關 3.患者親屬再發(fā)風險與患者畸形或疾病嚴重程度有關