腫瘤遺傳6h方選修

1、醫(yī)學遺傳學,細胞生物學教研室,醫(yī)學遺傳學概述,一、醫(yī)學遺傳學的概念及其研究對象,醫(yī)學遺傳學： 是醫(yī)學與遺傳學相結合的一門學科。,研究的對象是我們人類，研究人類遺傳性疾病的發(fā)生機制、傳遞方式，為遺傳病的診斷、預防、治療提供科學依據和手段，從而控制遺傳病的發(fā)生，提高人類健康水平和人口素質。,隨著科學的發(fā)展和各個學科的相互滲透，醫(yī)學遺傳學與生物化學、生理學、免疫學、病理學、藥理學、社會醫(yī)學等學科的關系越來越緊密，形成了臨床遺

2、傳學。,臨床遺傳學：主要研究各種遺傳病的臨床 診斷、產前診斷、治療、預防、 遺傳咨詢。,人類遺傳學：是研究人類正常性狀和病理性狀 的遺傳現象及其物質基礎的科學。,二、醫(yī)學遺傳學的分支學科,細胞遺傳學：是研究人類染色體數目異常、 結構畸變類型、產生機理及其與疾病 的

3、關系。,生化遺傳學：用生物化學方法，研究遺傳病 中的蛋白質或酶的變化以及核酸的相 應改變，從而認識分子病和遺傳性代謝 病的機理。,分子遺傳學：用分子生物學方法，從基因的 結構、突變、表達及調控等方面，研究控制遺傳病的遺傳物質DNA的改變，為遺傳病的基因診斷、產前診斷、基因治療提供方法和手段。,群體遺傳學：研究群體的遺傳結構及其變化規(guī)律。醫(yī)學群體

4、遺傳學則是研究人群中遺傳病的發(fā)病率、遺傳方式、基因頻率、基因型頻率、攜帶者頻率及其影響因素等，以便控制遺傳病在群體中的流行。,,腫瘤遺傳學：應用遺傳學的基本原理和方法，從不 同角度探討腫瘤與遺傳關系的一門學科。,免疫遺傳學：研究免疫現象的遺傳基礎， 從分子水平闡明人類免疫現象的遺傳、變異規(guī)律，了解與遺傳有關的免疫性疾病。,藥物遺傳學：研究藥物代謝的遺傳差異和不同個體對藥物不同反應的遺傳基礎，指導臨床醫(yī)生針對不同的個體用藥以及為新藥的

5、開發(fā)提供科學依據。,遺傳毒理學：研究環(huán)境因素對遺傳物質損傷的機理，從而對環(huán)境中的三致物質進行檢測。,三、醫(yī)學遺傳學在現代醫(yī)學中的地位,醫(yī)學遺傳學的快速發(fā)展，隨著科學不斷進步，疾病譜發(fā)生了很大變化，遺傳病對人類的危害越來越明顯，從以下幾點可以看出醫(yī)學遺傳學的重要地位。,1、遺傳病有上升趨勢,據統(tǒng)計我國每年出生2000萬嬰兒，約有30萬~40萬為嚴重遺傳病的患兒；從人群患病率來估計，單基因病約有3%~5%；多基因病15%~20%；染色體病約

6、有1%，腫瘤也是一種體細胞遺傳病，導致死亡中占據第二位。,2、自然流產中有50%是由染色體異常引起,3、智力低下者有1/3以上有染色體和基因異常引起,從人群中未患遺傳病的人來說，也并非與遺傳病無關，因為他們有可能是某種隱性遺傳病的攜帶者，據統(tǒng)計每個人約有5~6個隱性致病基因，雖然不患病，但要遺傳給后代。 臨床上常見疾病：高血壓、冠心病、糖尿病、 精神分裂癥等，研究證明都與遺傳因素有關，列入多基因病。,腫瘤遺傳學Cancer

7、genetice,腫瘤遺傳學概述,概 念腫瘤遺傳學：應用遺傳學的基本原理和方法，從不同的角度探討腫瘤與遺傳關系的一門學科。,研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展的遺傳基礎，其中包括染色體的改變、癌基因、抑癌基因的作用、突變與修復等，闡明腫瘤發(fā)生發(fā)展的遺傳機理，對腫瘤進行診斷、治療和預防。,腫瘤是一類嚴重危害人類健康的疾病，大量的證據表明，腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有密切的關系。大部分腫瘤與基因突變相關；腫瘤易感性與多基因相關。 腫瘤是一種體細胞遺

8、傳病，各種環(huán)境因素作用于體細胞的遺傳物質，引起DNA或染色體改變，在此基礎上，一個體細胞才能去分化并無限制地增殖而形成腫瘤細胞，再經過促進和進展等過程，才形成各種惡性腫瘤。,每一個正常細胞中都存在兩種情況：一是某一特定的染色體抑制細胞分裂，它的丟失將引起腫瘤細胞的無限生長；另一種是某一特定的染色體促進細胞的分裂，當受到刺激激活時，細胞就發(fā)生分裂，由此推斷惡性腫瘤細胞的快速無限增殖，是由于促進分裂的染色體所致。今天大量的科學證據表明：

9、 抑制細胞生長的染色體 抑癌基因 促進細胞生長的染色體 癌基因,,,幾個觀點 ★腫瘤（癌）的發(fā)生與常見的復雜性疾病 一樣，是遺傳因素（基因）和環(huán)境因素 相互作用的結果。,★ 腫瘤細胞是由細胞內與生長和增殖相關 的基因突變所引起。 從細胞水平上看：是體細胞遺傳病。 從基因水平上看：是多個基因的變化， 為基因病。,★

10、癌是由單個正常細胞轉化后無限增殖 的細胞克隆。,★癌是基因多次突變（缺失）的積累， 其發(fā)展是一個多因子介入的多階段過程。,★細胞癌變是細胞去分化的結果，主要 表現出低分化和高增殖的細胞特征。,第一節(jié)　腫瘤發(fā)生中的遺傳因素,一、腫瘤的家族聚集現象,,,1．癌家族 （cancer family）:是指一個家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高（約20％），發(fā)病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳。即在一個家系中幾代人有多個成員發(fā)生同一器

11、官或不同器官的惡性腫瘤。,7代人842個成員95個患者，共發(fā)113個癌，發(fā)病年齡早，患者有不同器官的癌，以結腸癌為主(48人)，此外有子宮內膜癌18人 、胃癌、卵巢癌、胰癌、乳腺癌等，男女發(fā)病機會均等，符合常染色體顯性遺傳(AD)。,2．家族性癌 （familial carcinoma）,家族性癌: 是指一個家族內多個成員患同一類 型的腫瘤。,如：結腸癌病人有12%～25%有家族史，因此 結腸癌可

12、認為是家族性癌。 許多常見的腫瘤（如乳腺癌、胃癌、肺癌等）一般為散發(fā)，但患者的一級親屬的發(fā)病風險高于人群3-5倍，屬于多基因遺傳的腫瘤。,二、同卵雙生子發(fā)病一致率研究,,,77對白血病患者雙生子調查： 同卵雙生者發(fā)病的一致率高,遺傳因素,20對同卵雙生子發(fā)病部位調查： 患者均患同一部位的同樣腫瘤,遺傳因素,雙生子調查中發(fā)現，同卵雙生發(fā)病的一致率非 常高，主要是他們的遺傳物質基礎相同，遺傳的表型也基本相同。,三、腫瘤發(fā)生的種族

13、差異,移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率＞美國白人 高34倍。 黑人很少患 皮膚癌、 睪丸癌日本婦女患乳腺癌＜白人，松果體瘤＞其它民族10多倍。,種族是在地理、文化和遺傳背景等方面相對隔離的人群。不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯的差異例如：鼻咽癌 中國人 馬來人 印度人 發(fā)病率 13.3 3 0

14、.4,腫瘤發(fā)生的種族差異，主要是由于遺傳基礎不同造成的。同樣說明腫瘤發(fā)生與遺傳因素有關。,第二節(jié) 遺傳性惡性腫瘤和癌前病變,一些少見的腫瘤是由單個基因突變引起的，屬于遺傳性惡性腫瘤，其遺傳方式為AD。有的單基因病和綜合征中，有不同程度患惡性腫瘤傾向，稱為遺傳性癌前病變。如：視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、腎母細胞瘤（Wilms瘤）、家族性結腸息肉等,為眼球視網膜的惡性腫瘤，發(fā)生率1/20000~1/10000，多見于4歲

15、前發(fā)病，癥狀早期為眼底灰白腫塊，無自覺癥狀，很難發(fā)現，待腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才被發(fā)現，稱為“貓眼”，惡性程度高，可隨血液循環(huán)轉移擴散，也能直接侵入顱內。,一、視網膜母細胞瘤 （RB）,一部分視網膜母細胞瘤患者有13號染色體長臂缺失 核型為 46，XX（XY）del（13）（q14）這種病例常伴有畸形：大嘴大耳、寬鼻梁、智力低下等。,,遺傳型：約占40%，具有雙側發(fā)病，早發(fā)性 （1.5歲前發(fā)病）， 有家族史，符合A

16、D方式。非遺傳型：約占60%，多為單側發(fā)病，晚發(fā)性 （2歲以后發(fā)病），無家族史，散發(fā)的。,視網膜母細胞瘤,發(fā)病機理：“二次突變學說”,認為視母細胞瘤的發(fā)生需經二次以上突變。,生殖細胞,分子水平研究表明：視母C瘤基因(RB)是一種 抑癌基因。 正常人 RBRB純合子 生殖細胞突變后形成雜合子RBrb ，由于rb為隱性，雜合子RBrb仍具抑癌功能，所以是攜帶者； 再發(fā)生一次突變 形成純合子rbrb或

17、半合子rb，才失去抑癌功能而致惡性轉化。 抑癌機理，主要是它去磷酸化后，與細胞轉錄因子(E2F)結合而抑制細胞周期由G1→S期的進展，從而抑制細胞增殖。,雜合性丟失,當等位基因處于雜合時，會出現丟失或突變另一個基因的趨勢，稱為雜合性丟失（LOH）。,抑癌機理，主要是它去磷酸化后，與細胞轉錄因子(E2F)結合而抑制細胞周期由G1→S期的進展，從而抑制細胞增殖。,,視網膜母細胞瘤(RB)雜合性丟失機制,二、腎母細胞瘤（WT）,腎母細

18、胞瘤是一種嬰幼兒腎的惡性腫瘤，發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤在4歲前發(fā)病?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。 遺傳型：多為雙則發(fā)病，發(fā)病年齡早， 符合AD方式，約占38%非遺傳型：多為單則發(fā)病，發(fā)病年齡晚， 約占62%,臨床表現：患者腹部有無癥狀的腫塊，腫塊光滑、質堅硬，常伴有無虹膜癥、半側肥大、假兩性畸形以及智力低下等。 一些無虹膜癥患者，發(fā)現11號染

19、色體短臂中間缺失，核型 46，XX（XY）del（11）（ p12 p13）。 研究表明，在11p13上有抑癌基因，它的缺失與腎母細胞瘤的發(fā)生有關。,三、神經母細胞瘤（NB）,神經母細胞瘤是一種兒童中常見的惡性胚胎腫瘤，起源于神經嵴。發(fā)病率約為1/10000，遺傳方式為AD。分為遺傳型和非遺傳型，遺傳型占20%，發(fā)病年齡早，有多發(fā)性特點，有的伴有神經纖維瘤、甲狀腺髓樣瘤、節(jié)神經瘤等。致病基因定位在 1p36.1~p36.2,一些單

20、基因遺傳病和綜合征中，有不同程度的患惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變，其遺傳方式大部分為AD。（一） 家族性結腸息肉（FPC）家族性結腸息肉癥，人群發(fā)病率為1/10000，表現為青少年時結腸和直腸已有多發(fā)性息肉，盡管無癥狀，但35歲左右惡變?yōu)榻Y腸癌。90％未經治療的患者將死于結腸癌。基因定位于5q21，是一種抑癌基因。,四、癌前病變的腫瘤,家族性結腸息肉癥系譜,結腸內壁上有大小不等的息肉，多在30歲前無癥狀，但有發(fā)展為結腸癌的趨勢，其癥狀

21、是便血帶有粘液，腸梗阻等。,遺傳方式：常染色體顯性遺傳（AD）,（二）神經纖維瘤（NF）,遺傳方式：常染色體顯性遺傳（AD），臨床表現：患者的皮膚有牛奶咖啡斑和纖維樣 皮膚瘤，有6個以上直徑超過1.5cm 的牛奶咖啡斑可診斷為該病。在兒童期時皮膚可出現神經纖維瘤，主要分布于軀干，大小不一，質軟，數多。成年患者的虹膜上可出現小結節(jié)。3%~15%

22、可惡變成纖維肉瘤、鱗癌等?；蚨ㄎ挥?7q11.2 它是一種抑癌基因。,（三）基底細胞痣綜合征（BCNS）,遺傳方式：常染色體顯性遺傳（AD），臨床表現：患者的面部、手臂和軀干部有 多個基底細胞痣，青春期增多， 可發(fā)生惡變， 40歲時大部分惡變 為基底細胞癌。 基因定位于9q22.3~ q31以上三種單基因病均為癌前病變的腫瘤。

23、,第三節(jié) 腫瘤的遺傳易感性,一些惡性腫瘤的發(fā)生有一定的遺傳易感性，在此基礎上接受了外界環(huán)境因素的作用，即可導致腫瘤的發(fā)生。腫瘤遺傳易感性：指在一定內、外環(huán)境因素 影響下，由于遺傳基礎決定的個體易 患某種惡性腫瘤的傾向性。 既包括染色體水平改變，也有基因水平的改變。,一、染色體的脆性部位與腫瘤 人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位。 其中一些與瘤細胞染色體異常的斷裂點

24、一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰。,如：葉酸敏感的脆性部位(2q11、2q13、6p23、 8q22、 9p21、 Xq27……)，腫瘤的關系：一些惡性腫瘤染色體畸變斷裂點與脆性位點一致，為染色體重排提供了條件。,二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤 一些疾病由于DNA修復缺陷而致染色體不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，稱染色體不穩(wěn)定綜合征，在此基礎上易患白血病或其它惡性腫瘤。,主要包括,,Bloom綜合征（布盧姆綜合征）F

25、anconi貧血（先天性全血細胞減少癥）毛細血管擴張性共濟失調著色性干皮病,(一)Bloom綜合征 遺傳方式：常染色體隱性遺傳（AR）多見于東歐猶太人，患者身材矮小、面部蝶形紅斑皮疹，免疫力下降，常伴白血病。 在患者外周血淋巴細胞培養(yǎng)中，姐妹染色單體交換（SCE）高于正常人10倍，主要是DNA聚合酶，連接酶活性↓，DNA 修復酶系有缺陷。 基因已定位于15q26.1。,遺傳方式：常染色體隱性遺傳（AR） 是一種兒童

26、骨髓疾病，全血細胞↓，伴侏儒，小眼球，心、腎畸形，皮膚有牛奶咖啡斑或色素沉著，易患白血病，比一般人高20倍，可發(fā)生鱗狀上皮癌。其染色體自發(fā)斷裂率高，缺少外切核酸酶。 基因定位在 20q13,(二)Fanconi貧血,(三)毛細血管擴張性共濟失調遺傳方式：常染色體隱性遺傳（AR） 多在兒童期發(fā)病，1歲左右學走路時出現共濟失調，4~6歲時，面部，頸部毛細血管擴張，動眼N障礙，眼球不能隨意轉動，免疫功能缺陷，患者拌有白血病，特別

27、是T淋巴細胞白血病和乳腺癌。 致病基因定位在 11q22→q23,(四)著色性干皮病遺傳方式：常染色體隱性遺傳（AR） 患者皮膚對紫外線敏感，受到陽光照射的部位，色素沉著、紅斑、水泡、結疤→皮膚癌。常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤而死亡。,原因：患者體內DNA修復系統(tǒng)缺陷，缺少核酸內切酶，不能切除被紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，由基因突變引起。,三、免疫缺陷與

28、腫瘤 腫瘤的發(fā)生是一個多步過程，免疫缺陷能使突變細胞得以逃脫免疫監(jiān)視，而發(fā)展成為腫瘤。許多免疫缺陷患者都有易患腫瘤的傾向，例如無丙球蛋白血癥；免疫缺陷癥等，患者淋巴細胞減少，無漿細胞，不能形成抗體，常常被病菌感染早期死亡，幸存者易患白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等。,四、染色體病與腫瘤 臨床資料表明，染色體病患者易患腫瘤，例如： 21三體綜合征（先天愚型） 易患白血?。?18三體綜合征 易患腎母細

29、胞瘤； Turner綜合征（性腺發(fā)育不全） 易患卵巢癌； Klinefelter綜合征（先天性睪丸發(fā)育不全） 易患男性乳腺癌。,綜上所述， 染色體脆性部位； 染色體不穩(wěn)定綜合征；免疫缺陷?。蝗旧w病它們與腫瘤的發(fā)生有關，在決定腫瘤的易感性上起重要作用，即說明易感基因的存在，腫瘤具有遺傳易感性。,第四節(jié) 染色體異常與腫瘤,1941年，B

30、overi提出了腫瘤的染色體理論，證明腫瘤細胞來源于正常細胞，染色體畸變是引起細胞惡性轉化的主要原因。,一、腫瘤的染色體異常 多數腫瘤都有染色體異常。同一腫瘤的各細胞中，染色體有相同的特點，這表明它們來源于一個共同的突變細胞，經分裂形成克隆。由于內外環(huán)境的影響，同一腫瘤細胞有不同的核型。,不同核型的細胞生存和增殖能力不同，有的細胞在選擇中被淘汰，有的則形成增殖優(yōu)勢。 ▲在腫瘤細胞群體中，占主導地位的細胞群 （克?。?就構成其干

31、系。 ▲干系的染色體數目稱為眾數。 ▲干系以外占非主導地位的細胞群，稱為旁系。由于條件改變，干系可以轉變?yōu)榕韵?，旁系也能成為干系。有的腫瘤沒有明顯的干系，有的則可以有兩個或兩個以上的干系。,,腫瘤染色體異常,,染色體數目異常染色體結構異常,（一）染色體數目異常,,超二倍體亞二倍體亞三倍體亞四倍體,多為非整倍體,也有整倍體的改變：三倍體、四倍體、六倍體、八倍體等

32、 稱為多倍體。,,高異倍體,（二）腫瘤的染色體結構異常,大多數腫瘤細胞染色體數目異常的同時，還有結構異常。異常類型表現出“無規(guī)律性”。 結構異常包括缺失、倒位、重復、易位、環(huán)狀染色體、雙著絲粒染色體、等臂染色體等。 腫瘤細胞中形成的特定結構異常的染色體,能穩(wěn)定遺傳，稱為標記染色體 。,非特異標記特異標記,:見于少數腫瘤細胞，對整個腫瘤來 說不具有代表性。:指經常出現在某一類腫瘤細胞內，對該腫瘤具有代表性。

33、,1、特異性的標記染色體 （1） Ph1染色體（費城1號染色體）由于首先在美國費城（Philadelphia）發(fā)現，故命名為Ph染色體. 95%慢性粒細胞性白血病(CML)細胞中存在Ph染色體。為9號染色體與22號染色體易位后重組的22號染色體。,易位形式的核型： 46，XX(XY),-22,+t(9;22) (9pter?9q34::22q11?22qter;

34、 22pter?22q11::9q34?9qter),9號 22號,9q34斷點,,22q11斷點,,Ph1染色體首次證明了一種染色體結構畸變與一種特異性腫瘤的恒定關系。Ph染色體是慢性粒細胞白血病典型的特異性標記染色體。Ph染色體可以出現在臨床癥狀之前，所以，它在早期臨床診斷上有一定的意義，約有95%的慢粒白血病中可檢測出Ph染色體，有時在臨床治療中作為一個指標，Ph染色體出現

35、率↓說明病情好轉。 注意：白血病人的染色體數目是正常的。,（2）14q+染色體 14q+染色體是Burkitt淋巴瘤（常見于非洲兒童的惡性淋巴瘤）所特有的結構異常染色體。由于易位 t（8；14）（q24；q32） 即8號染色體長臂在q24處斷裂，斷片易位到14號染色體長臂q32處，形成8q-和14q+二條染色體。 14q+成為該病的標記染色體。,（3）實體瘤的染色體缺失 肺癌（包括小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌）

36、有3號染色體短臂的缺失， del（3）（p14 p23） 視網膜母細胞瘤（ 13q- ） 有13號染色體長臂的缺失，del（13）（q14 ）腎母細胞瘤（11p-） 有11號染色體短臂的缺失， del（11）（ p13 p14 ）,2、非特異性的標記染色體,指出現在多種腫瘤細胞內的標記染色體，它們并不為某種腫瘤所特有。常見的有雙微體、巨A染色體、巨大近端著絲粒染色體、環(huán)形染色體等。,（1）雙微體 （雙微小染色體）

37、 多見于神經源腫瘤和小兒腫瘤，如：神經母細胞瘤、神經膠質瘤、橫紋肌瘤、胚胎性肉瘤等。雙微體 是腫瘤細胞中成對出現的兩個直徑約0.5μm的球狀染色體。在一個腫瘤細胞中雙微體數目1對到50對不等。,（2）巨A染色體 巨A染色體又稱巨大亞中央著絲粒標記染色體，是A組（1~3號）的染色體易位而成。在精原細胞瘤、乳腺癌、鼻咽癌等腫瘤細胞中發(fā)現這種標記染色體。,（3）巨大近端著絲粒染色體 比正常細胞中大近端著絲粒染色體（13、1

38、4、15號）還要大。已在多種腫瘤中發(fā)現，如胃癌、結腸癌、鼻咽癌、肺癌、喉癌、宮頸癌、卵巢癌、精原細胞癌、淋巴肉瘤、黑色素瘤等。,(三) 腫瘤染色體的脆性位點,脆性部位在人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位。其中一些與腫瘤細胞染色體異常的斷裂點一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰。當脆性部位斷裂后，可導致腫瘤的發(fā)生。,注意：※ 大多數染色體異常不屬于某種腫瘤所特有?！?某種染色體異?？沙霈F在不同腫瘤中

39、?！?大多數實體瘤中很少有恒定的標記染色體。 ▲ 染色體異常不是腫瘤發(fā)生的始動因素，而是致癌因子作用的結果，癌變過程的重要環(huán)節(jié)。它將導致不同事件的發(fā)生，包括基因激活、失活、轉錄異常、擴增等，繼而導致細胞的癌變。,,,第五節(jié) 癌基因與腫瘤抑制基因,基因的改變是腫瘤發(fā)生的分子基礎，與腫瘤發(fā)生相關的基因可分為兩大類,,癌基因抑癌基因,這兩類基因的作用正好相反。它們的異常會導致細胞的異常生長和增殖，或去除正常的生長抑制，結果都會導致腫

40、瘤發(fā)生。,一、癌基因,癌基因是正常人體和動物細胞內以及致癌病毒內所固有的能引起細胞惡性轉化的核苷酸序列(DNA片段)。在個體發(fā)育的早期與細胞的生長分化等功能有關，但在發(fā)育的后期癌基因處于封閉狀態(tài)，即不表達或低表達。其本身無致癌作用。一旦被激活，它們會異常表達，合成與癌細胞有關的蛋白，使正常細胞轉化為惡性細胞。,病毒癌基因（v-onc）細胞癌基因（c-onc）或原癌基因,癌基因分兩類,,（一）病毒癌基因（v-onc）是位于逆轉錄病毒基

41、因組內的一段核苷酸序列。逆轉錄病毒是一類具有逆轉錄酶的RNA病毒，能誘發(fā)動物產生腫瘤，稱為RNA腫瘤病毒。最早發(fā)現是1910年，Rous將雞肉瘤的無細胞抽提液接種到健康的雞身上，誘發(fā)產生了肉瘤，從而發(fā)現了Rous肉瘤病毒。,根據來源不同病毒癌基因分為4類 ? 腺病毒癌基因 ? 多瘤病毒癌基因 ? 皰疹瘤病毒癌基因 ? 逆轉錄病毒癌基因,病毒癌基因誘發(fā)細胞惡變方式 (3種) ? 癌基因

42、直接誘發(fā)產生腫瘤 ? 整合誘發(fā)細胞癌基因表達 ? 誘發(fā)正常細胞惡性轉化后，本身在細胞內消失,（二）細胞癌基因（c-onc）或原癌基因細胞癌基因：是存在于人和動物細胞基 因組中的正?；?，有與病毒癌基 因同源的DNA序列，激活后可引起細 胞癌變。,細胞癌基因是存在于人類細胞中的正?；?，在正常情況下，并不引起細胞癌變。而且細胞癌基因在一定時間、一定組織中的定量表達，是維持細胞的正常生理功能、調節(jié)

43、細胞的生長和分化所必需的。當機體生長發(fā)育過程完成后，細胞癌基因則處于關閉（封閉）狀態(tài)，即不表達或低表達。只有在致癌因子的作用下使癌基因被激活，在錯誤的時間、地點進行異常表達，導致細胞癌變。,細胞內的原癌基因高度保守，從酵母到人都存在，這些基因與細胞生長，增殖，分化有關，并受到精細和嚴格的控制。,1、細胞癌基因的功能和分類,按細胞癌基因的產物及功能不同分為4大類： （1）蛋白激酶類 （2）信號傳遞蛋白類 （G蛋白類） （

44、3）核內轉錄因子類（核蛋白類） （4）生長因子類,細胞癌基因與細胞的生長、增殖等功能有關。它們編碼生長因子、生長因子受體和蛋白激酶而在生長信號的傳遞和細胞分裂中發(fā)揮作用；或者編碼DNA結合蛋白而參與基因的表達或復制的調控。,正常情況下細胞癌基因在人體中不表達或僅有低度表達，處于封閉狀態(tài)，但在胚胎發(fā)育或細胞分裂的一定階段十分重要，具有一定的生理功能。當其受到致癌因子作用時，可以通過多種方式被激活，使癌基因表達，導致細胞發(fā)生惡性轉化。

45、,2、細胞癌基因的激活,細胞癌基因的激活方式,,點突變啟動子插入基因擴增染色體斷裂與重排,（1）點突變激活：細胞內的原癌基因可以因點突變而成為癌基因，產生異常的基因產物；也可由于點突變使基因失去正常的調控而過度表達。因此，突變激活又稱為激活的質變模式。,例如：膀胱癌，癌基因ras12位密碼子GGC→GTC，甘氨酸→纈氨酸，結果導致細胞具有轉化細胞的特征。現今已在膀胱癌、結腸癌等許多腫瘤發(fā)現了ras基因，后者編碼一種膜蛋白，稱為

46、p21蛋白。,（2）啟動子插入,細胞癌基因附近一旦被插入一個強大的啟動子，也可被激活。例如：逆轉錄病毒基因組的兩端含有長末端重復序列，內含較強的啟動子。一旦插入到細胞癌基因附近或內部，使癌基因激活，而過度表達，導致細胞癌變。,（3）癌基因擴增,細胞癌基因通過復制可使其拷貝數大量增加，稱基因擴增。為此癌基因編碼的蛋白過度表達，從而激活并導致細胞惡性轉化。,在腫瘤細胞尤其是胚胎神經組織腫瘤細胞中，有時見到的雙微體和染色體上的均染區(qū),就是原

47、癌基因DNA片段擴增的表現。,在人類腫瘤中，約有95%的病例，細胞中有雙微體，它是一對環(huán)狀不含著絲粒染色體片段。,染色體斷裂與重排導致癌基因的重排或融合，產生異常的蛋白而使細胞轉化。 例如：慢性粒細胞白血病，95%有染色體易位t（9；22）（q34；q11），形成了一種結構與功能異常的融合基因。它編碼的蛋白能促成細胞的惡性轉化。有時染色體斷裂與重排，使癌基因激活和抑癌基因失活，導致細胞癌變。,（4）染色體斷裂與重排形成融合基因,

48、二、腫瘤抑制基因（抑癌基因或抗癌基因）,腫瘤抑制基因：是一類存在于正常細胞中，能抑制腫瘤形成的基因。,它的功能是抑制細胞的生長、增殖和癌基因的激活；促進細胞的分化；誘導細胞的凋亡。,癌基因和抑癌基因的突變（癌基因為激活；抑癌基因為失活）都有可能導致腫瘤發(fā)生。,第1個發(fā)現的腫瘤抑制基因是Rb基因，位于13q14，通過視網膜母細胞瘤的研究發(fā)現。 最有名氣的腫瘤抑制基因是P53基因，與許多腫瘤的發(fā)生相關。1、Rb基因 Rb基因名稱

49、來自（Retinoblastoma）視網膜母細胞瘤 Rb基因位于13q14 全長約200kb,有27個外顯子，編碼928個氨基酸組成的蛋白質，分子量為110kD。 Rb蛋白功能是調節(jié)細胞周期，抑制細胞增殖。,30%的視網膜母細胞瘤中涉及Rb基因的缺失。也發(fā)現Rb基因的剪接錯誤、點突變及啟動子的缺失。 Rb基因的缺失或功能喪失不僅見于視網膜母細胞瘤，而且還見于骨肉瘤、小細胞肺癌、乳腺癌等腫瘤中。,人的P53基因定位于17p13

50、.1，含11個外顯子，轉錄2.5kb的mRNA，編碼393個氨基酸組成蛋白（細胞周期蛋白），分子量為53kD。 P53基因的突變與50%的腫瘤發(fā)生相關，常發(fā)生在結腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多種腫瘤中。 P53基因是一種腫瘤抑制基因。,2、P53基因,P53蛋白的4個功能區(qū)：(1)N-端（氨基端）調控活性區(qū)—行使功能的區(qū)域，可激活轉錄，介導蛋白質相互作用的區(qū)域，由73個氨基酸構成。(2)序列特異性結合區(qū)—核心區(qū)，具有特異性結

51、合DNA的功能，此區(qū)域含有大量的突變熱點。(3)寡聚區(qū)—介導P53蛋白自身形成4聚體。(4)C-端（羧基端）—與DNA非特異性結合區(qū)。,P53基因的作用 調節(jié)細胞周期，抑制細胞分裂，促進細胞凋亡和分化，保護基因組的完整性，抑制腫瘤細胞生長。P53為核內磷酸化蛋白，作為轉錄因子調控其它蛋白的活性，達到調節(jié)細胞周期和促進細胞凋亡的作用。P53蛋白的失活導致細胞周期的紊亂，失去抑癌作用而使細胞癌變。,編碼G蛋白（信號轉導）,抑癌基因

52、在正常情況下能抑制腫瘤的發(fā)生，有抑癌作用，當發(fā)生異常后而失活，則變?yōu)橹掳┗颉?抑癌基因的失活方式：缺失、點突變、 DNA 甲基化DNA 甲基化：指在甲基轉移酶的作用下，將甲基轉移到DNA的胞嘧啶第5位碳原子的過程。 DNA 高度甲基化后可使抑癌基因失活,總之，癌基因與抑癌基因都是在腫瘤的發(fā)生機理過程中發(fā)

53、現的，它們分別承擔著細胞生長的正負調控，維持細胞正常的重要因素，是正常細胞基因組的固有成分。沒有它們的存在，細胞將無法進行正常的生命活動，當它們發(fā)生異常，即癌基因的激活與抑癌基因的失活，才具有致癌性，導致細胞癌變。,第六節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學說,一、單克隆起源學說： 腫瘤細胞群體來自單一細胞的克隆。,,致癌因子引起體細胞突變，使正常細胞轉化為前癌細胞，然后在一些促癌因素作用下，發(fā)展成為腫瘤細胞。按這個學說的觀點，腫瘤細胞是由

54、單個突變細胞增殖而成的。,最初一個關鍵基因或一系列事件導致某一細胞向腫瘤方向轉化，形成不可控制的細胞增殖，最后形成腫瘤。單克隆學說的證實：1、女性葡萄糖-6磷酸脫氫酶（G6PD）是X連鎖基因，在腫瘤中表現出均失活或均不失活。2、同一腫瘤所有細胞具有相同的標記染色體。,細胞必須發(fā)生兩次突變才能形成腫瘤。遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細胞內，并遺傳給后代，后代體細胞又一次發(fā)生突變，使細胞轉化形成腫瘤。 學說的證實：視網膜母細胞

55、瘤 遺傳性 非遺傳性 雙側 單側 早發(fā) 晚發(fā) 家族性 散發(fā)性 二次突變論在其他腫瘤的研究中也得到證實。,二、二次突變論學說：,家族性腫瘤與散發(fā)性腫瘤發(fā)生的比較,,,,,,,,,,,,,,,,,,,家族性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,散發(fā)性

56、,生殖細胞突變,,多克隆腫瘤雙側 早發(fā),,體細胞突變,正常基因,,單克隆腫瘤單側 晚發(fā),,體細胞突變,,體細胞突變,三、腫瘤的多步驟遺傳損傷學說：,研究表明，腫瘤的發(fā)生是多步驟的，涉及到多種相關基因協(xié)同作用，包括細胞癌基因的激活和抑癌基因的失活。這是癌發(fā)生不可缺少的事件，它與環(huán)境中的致癌因子密切相關，即化學致癌物、射線、病毒等。當致癌因子作用于細胞后，多次發(fā)生遺傳損傷，經啟動和促進，使細胞惡變形成腫瘤。腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共

57、同作用的結果。,癌基因的異常表達 癌基因突變 癌基因低甲基化 癌基因擴增 染色體易位(基因重排，融合基因)抑癌基因失活 抑癌基因缺失 抑癌基因高甲基化,正常細胞,,DNA損傷,,體細胞突變,,控制細胞凋亡的基因突變,,進入始動階段,,克隆性增殖,,惡性腫瘤,致癌因子,,,生殖細胞突變,,抑癌基因失活,,癌基因激活,,始動階段,,促進階段,,額外突變,腫瘤發(fā)生的過程,病毒基因整合,,在這個

58、多步變化的過程中，一個細胞的惡性轉化至少需要二次以上的突變，有的腫瘤則需要6—7次遺傳事件，才能完成惡性轉化?？傊?，由于各種原癌基因發(fā)生了量變和質變，導致表達異常，造成細胞分裂與分化失控，通過多階段演變而轉化為腫瘤細胞。例如，結腸癌的發(fā)生至少經過6個階段： 上皮細胞過度增生、早期腺瘤、中期腺瘤、晚期腺瘤、腺癌、轉移癌。,,正常細胞,,,,,,5q21上基因丟失或突變,細胞增殖,,早期腺瘤

59、,中期腺瘤,,,Ras癌基因突變,,,18q21上基因丟失,,晚期腺瘤,,,腺癌,,,轉移癌,,17q13上基因丟失,DCC,P53,,其它染色體上基因丟失,結腸癌多步驟發(fā)生及相關基因改變的模式圖,抑癌基因,抑癌基因,思考題（作業(yè)） 1、舉例說明腫瘤發(fā)生的遺傳因素。2、簡述細胞癌基因功能、分類及激活方式。 3、以“二次突變論學說”舉例說明遺傳性腫瘤 與非遺傳性腫瘤發(fā)生的過程及其區(qū)別。4、簡述腫瘤發(fā)生的遺傳機理。 （ 任