遺傳-免疫與腫瘤

1、,,遺傳,免疫,腫瘤,與,,,一、腫瘤發(fā)生中的遺傳因素二、腫瘤的染色體異常三、腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制四、機(jī)體抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制五、腫瘤對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,,,多年來(lái)，科學(xué)家們一直致力于解開(kāi)腫瘤的發(fā)生之謎?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證明，腫瘤的發(fā)生與遺傳因素有著非常密切的關(guān)系，各種環(huán)境因素直接或間接地作用于體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，引起染色體或DNA的改變，在此基礎(chǔ)上，體細(xì)胞去分化并無(wú)限制地增殖而形成腫瘤細(xì)胞，又經(jīng)過(guò)促進(jìn)和進(jìn)展等過(guò)程，最后形成各種惡性腫瘤。

2、因此，人體腫瘤的發(fā)生是有一定的遺傳基礎(chǔ)的，它是一種體細(xì)胞遺傳病。,腫瘤發(fā)生中的遺傳因素,,腫瘤是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病。各種環(huán)境因素直接或間接作用于體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，引起染色體或DNA的改變，在此基礎(chǔ)上，一個(gè)體細(xì)胞才能去分化并無(wú)限制地增殖而形成腫瘤，就是人們常說(shuō)的癌。不同種族的人遺傳素質(zhì)不同，在不同人種、不同民族中，各種腫瘤的發(fā)病率可有顯著差異。惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。,,,一、腫瘤發(fā)病率的種族差異 

3、0;   不同種族的人遺傳素質(zhì)不同，在不同人種、不同民族中，各種腫瘤的發(fā)病率可有顯著差異。表現(xiàn)在：     ① 同一腫瘤在不同人種發(fā)病率不同:如歐美人乳腺癌的發(fā)病率較高，而日本人乳腺癌的發(fā)病率較歐美人士為低，但患松果體瘤者比其他民族高11～12倍。      ②不同人種也有各自不同的高發(fā)腫瘤:如中國(guó)人鼻咽癌的發(fā)病率位居

4、世界各民族之首，比印度人高30倍，且這種發(fā)病率不因中國(guó)人移居到其他國(guó)家而降低。移居到美國(guó)的華人鼻咽癌的發(fā)病率也比美國(guó)白人高34倍，這種種族差異的基礎(chǔ)即是遺傳因素的差異。由此可知，腫瘤發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。,,,二、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象     腫瘤的家族聚集現(xiàn)象可表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。 1.癌家族 是指一個(gè)家族有較多成員患一種或幾種解剖部位類似的癌。在這樣的家族中

5、表現(xiàn)出惡性腫瘤的發(fā)病率高，患者的發(fā)病年齡較早，腫瘤的發(fā)生部位不局限于同一組織或器官，腫瘤在家族中呈常染色體顯性遺傳。曾有人報(bào)道過(guò)一個(gè)G家族，這是癌家族的一個(gè)最典型的例子。有人追蹤了該家族70多年，經(jīng)過(guò)五次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，G家族的10個(gè)支系中有842名后代，共有95名癌癥患者，其中結(jié)腸癌有48人，子宮內(nèi)膜癌有18人，這兩種癌癥占多數(shù)。在95名患者中，有72人為雙親之一患癌，男患者為47人，女患者為48人，接近1︰1，符合常染色體顯性遺傳。,遺傳

6、性腫瘤,42歲男性李先生，診斷直腸癌剛做完手術(shù)，有一女兒。姐姐48歲結(jié)腸癌，父親結(jié)腸癌，祖父直腸癌癌，伯父胃癌。遺傳致病基因明確或具有明確遺傳規(guī)律的一類腫瘤,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,李先生,,直腸癌,結(jié)腸癌,胃癌,結(jié)腸癌48歲,直腸癌42歲,,,,,胃癌,結(jié)腸癌,直腸癌,,,2.家族性癌 家族性癌是指一個(gè)家族內(nèi)多個(gè)成員患同一種類型的腫瘤。例如結(jié)腸癌患者12％～2

7、5％有結(jié)腸癌家族史。我國(guó)也有人報(bào)道了一個(gè)鼻咽癌高發(fā)家族。許多常見(jiàn)的腫瘤(如乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌)通常是散發(fā)的，但一部分患者有明顯的家族史，患者一級(jí)親屬發(fā)病率通常高于一般人群的3～5倍。雖然這類癌的遺傳方式還不很清楚，但已經(jīng)表明一些腫瘤有家族聚集現(xiàn)象，或者說(shuō)家族成員對(duì)這些腫瘤的易患性增高。,家族性腫瘤,52歲男性孫先生，姐姐55歲胃癌，舅舅68歲死于肝癌，祖父肝癌死亡，外祖母因肺癌死亡家族聚集傾向有一定的遺傳聯(lián)系但不明確遺傳基因尚未

8、明確無(wú)明確的遺傳規(guī)律,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,孫先生,肝癌,肺癌,肝癌,胃癌,,肝癌,肺癌,,,三、遺傳性癌前病變      人們發(fā)現(xiàn)，一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的患惡性腫瘤的傾向，我們把它稱為“遺傳性癌前病變”，其遺傳方式大多為常染色體顯性遺傳。 例如I型神經(jīng)纖維瘤為常染色體顯性遺傳病?；颊哐剀|干的外周神經(jīng)有多

9、發(fā)的神經(jīng)纖維瘤?；颊咂つw有淺棕色的“牛奶咖啡斑”，如有6個(gè)以上直徑超過(guò)1.5cm的“牛奶咖啡斑”即可診斷為該病。腋窩有廣泛的雀斑。3％～15％的神經(jīng)纖維瘤可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌、神經(jīng)纖維肉瘤等?，F(xiàn)已將致病基因定位于17q11.2，該基因是一個(gè)腫瘤抑制基因。     I型神經(jīng)纖維瘤屬于遺傳性癌前病變，家族性結(jié)腸息肉癥、基底細(xì)胞痣綜合征等也都屬此類。,,,四、遺傳性惡性腫瘤   

10、   一些惡性腫瘤可以認(rèn)定是遺傳的，且以常染色體顯性遺傳方式傳遞。例如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是一種兒童期就發(fā)病的眼科惡性腫瘤，70％在兩歲前就診。臨床表現(xiàn)為：在早期眼底有灰白色腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀。以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體內(nèi)，患者瞳孔擴(kuò)大，經(jīng)瞳孔可見(jiàn)黃白色反光，被稱為“貓眼”，“貓眼”是本病最易發(fā)現(xiàn)的早期癥狀。隨著眼內(nèi)腫物的生長(zhǎng)，癥狀逐漸加重，可出現(xiàn)頭痛、眼痛、結(jié)膜充血、角膜水腫等癥狀。此后，腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，可以穿破角膜、鞏膜

11、、向眼外生長(zhǎng)，也可使眼球突出或進(jìn)入眼眶向顱內(nèi)蔓延，經(jīng)血液循環(huán)向全身轉(zhuǎn)移。     該病包括遺傳型和非遺傳型兩類。約40％的病例為遺傳型，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。遺傳型患者發(fā)病早，平均發(fā)病時(shí)間為10月齡嬰兒，且為雙側(cè)發(fā)病。非遺傳型占60％，發(fā)病年齡晚，平均發(fā)病時(shí)間約為生后18個(gè)月，一般為單側(cè)發(fā)病。     該病的致病基因?yàn)殡[性基因rb，定位于13q

12、14，它的等位基因RB是腫瘤抑制基因。屬于遺傳性惡性腫瘤的還有神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。,,,五、染色體不穩(wěn)定綜合征     人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤與染色體不穩(wěn)定性之間存在某種聯(lián)系。一些遺傳病患者容易自發(fā)或誘發(fā)染色體的斷裂和重排，且易患腫瘤，我們把這類疾病稱為染色體不穩(wěn)定綜合征。     Fanconi貧血是一種兒童骨髓疾病，為常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)為全血細(xì)胞

13、減少，又稱先天性全血細(xì)胞減少癥?；颊弑憩F(xiàn)貧血、易疲乏、易出血和感染等癥狀，還伴發(fā)侏儒、小眼球、心腎畸形、拇指骨和橈骨發(fā)育不良，皮膚有色素沉著等：患者白血病的發(fā)病率比一般人群高20倍，染色體自發(fā)斷裂率明顯增高，單體斷裂和裂隙、雙著絲粒染色體等也很常見(jiàn)。    除本病外，染色體不穩(wěn)定綜合征還有毛細(xì)血管擴(kuò)張性運(yùn)動(dòng)失調(diào)和Bloom綜合征。這三種病人均易繼發(fā)白血病和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，腫瘤發(fā)病率高于正常群體數(shù)

14、十倍。同時(shí)染色體不穩(wěn)定，外周血細(xì)胞遺傳學(xué)檢查顯示患者染色體自發(fā)斷裂、重排及脆性部位均明顯高于正常人。,,,六、腫瘤的遺傳易感性    許多事實(shí)已證明，遺傳因素與腫瘤的發(fā)生相關(guān)。遺傳性癌前病變和遺傳性惡性腫瘤顯示了致病基因在腫瘤發(fā)生中的重要作用，它們呈孟德?tīng)栠z傳。然而，腫瘤的發(fā)生并非如此簡(jiǎn)單劃一，大多數(shù)人類腫瘤雖受遺傳影響，但不呈孟德?tīng)栠z傳。遺傳物質(zhì)的變異只是決定了個(gè)體腫瘤易感性增高，并非直接引起

15、細(xì)胞癌變，只是在環(huán)境因素導(dǎo)致其他突變基因參與下才誘發(fā)腫瘤。      腫瘤的遺傳易感性是指在一定內(nèi)外環(huán)境因素的影響下，由遺傳基礎(chǔ)決定的個(gè)體易患某種惡性腫瘤的傾向。,,,調(diào)查顯示，乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食道癌、肝癌等均有高發(fā)家庭，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于一般群體發(fā)病率3～10倍。這些腫瘤的發(fā)生均有一定的遺傳基礎(chǔ)，如基因突變、染色體不穩(wěn)定、腫瘤抑制基因的雜合丟失等，而吸煙、黃曲霉素B

16、、腌臘食品富含的二乙基亞硝胺等環(huán)境因素則成為腫瘤發(fā)生的促發(fā)因素。    對(duì)肺癌的研究表明，吸煙是肺癌發(fā)生的重要誘因，但不是每個(gè)吸煙者都患肺癌，這也同個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)有關(guān)。在人群中不同的人芳烴羥化酶活性不同，而該酶的活性與肺癌的遺傳易患性相關(guān)聯(lián)。調(diào)查顯示，酶呈低誘導(dǎo)活性、中等誘導(dǎo)活性和高誘導(dǎo)活性的個(gè)體分別占肺癌患者的4％、30％、66.6％，說(shuō)明此酶活性越高，把煙草中的前致癌物活化為致癌物的可能性越大

17、，肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也越高。     除了酶活性的改變可以影響致癌化合物在體內(nèi)的代謝和滅活外，一些遺傳性免疫缺陷患者和染色體病患者都表現(xiàn)為易患腫瘤。如先天愚型患者急性白血病的發(fā)病率比正常人高15～18倍。,腫瘤的染色體異常,腫瘤的發(fā)生與染色體畸變的相關(guān)性已經(jīng)被逐漸認(rèn)識(shí)。人們注意到，幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有染色體異常，這被認(rèn)為是癌細(xì)胞的特征。,,,自從1960年首次報(bào)道慢性粒細(xì)胞白血病存在有Ph染

18、色體以來(lái)，腫瘤的發(fā)生與染色體畸變的相關(guān)性已經(jīng)被逐漸認(rèn)識(shí)。人們注意到，幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有染色體異常，這被認(rèn)為是癌細(xì)胞的特征。     在同一腫瘤的各個(gè)細(xì)胞中，染色體的異常有其共性，這表明它們起源于一個(gè)共同的突變細(xì)胞，經(jīng)過(guò)有絲分裂而形成克隆(克隆是指從一個(gè)祖先細(xì)胞經(jīng)有絲分裂形成的遺傳組成相同的細(xì)胞群體)。然而，單克隆起源的癌細(xì)胞又可以受內(nèi)外因素的影響不斷的發(fā)生變異，導(dǎo)致同一腫瘤的不同細(xì)胞

19、核型有所差異，呈現(xiàn)多樣性。在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，有的染色體畸變是致死的，這樣的細(xì)胞會(huì)被選擇作用所淘汰，有的異常核型卻能使細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。,,,一、腫瘤的染色體數(shù)目異常     腫瘤細(xì)胞大多為非整倍體，有超二倍體和亞二倍體以及假二倍體等，腫瘤細(xì)胞也有假三倍體、假四倍體，三倍體、四倍體、亞三倍體、亞四倍體等。二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常    腫瘤的染色

20、體結(jié)構(gòu)異常很多見(jiàn)。在56種人類腫瘤中已發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常，形式包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。如果在一個(gè)腫瘤內(nèi)，較多的細(xì)胞出現(xiàn)一個(gè)相同或相似的結(jié)構(gòu)異常的染色體，這個(gè)染色體就稱為標(biāo)記染色體。它可分為特異性標(biāo)記染色體和非特異性標(biāo)記染色體兩類。特異性標(biāo)記染色體是指經(jīng)常出現(xiàn)在某一腫瘤，對(duì)該腫瘤具有代表性的染色體。,腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制,,機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化是嚴(yán)格有序進(jìn)行的，受到了精細(xì)的調(diào)控。當(dāng)某些情況下，細(xì)胞擺脫

21、了正常調(diào)控而進(jìn)行異常分裂增殖時(shí)，這些細(xì)胞克隆逐漸擴(kuò)大就將形成腫瘤。腫瘤的發(fā)生涉及多種基因的突變和多步驟的過(guò)程。只有揭示腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，才能最終攻克腫瘤。,,,一、體細(xì)胞突變     腫瘤可被看作是在個(gè)體遺傳素質(zhì)基礎(chǔ)上，尤其是個(gè)體對(duì)腫瘤遺傳易患性基礎(chǔ)上，致癌因子引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常的結(jié)果。這種異常大多數(shù)不是由生殖細(xì)胞遺傳而來(lái)，而是在體細(xì)胞中新發(fā)生的基因突變所致。因此，有人認(rèn)為

22、，多數(shù)腫瘤可看成是一種體細(xì)胞遺傳病(體細(xì)胞遺傳病是指由于體細(xì)胞遺傳物質(zhì)突變引起的疾病)。     腫瘤既然是體細(xì)胞突變的結(jié)果，則它應(yīng)起源于單個(gè)突變細(xì)胞(單克隆)。研究表明，大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中幾乎總是同一染色體失活，且腫瘤的所有單細(xì)胞中，也通?？梢?jiàn)相同的標(biāo)記染色體，這說(shuō)明腫瘤起源于單一的突變細(xì)胞。,,,二次突變學(xué)說(shuō) Kundson于70年代初提出了二次突變學(xué)說(shuō)，用來(lái)解釋腫

23、瘤發(fā)生中遺傳因素的作用方式。     該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：一個(gè)腫瘤是由一個(gè)惡性細(xì)胞增殖而成(即一個(gè)克隆)，而一個(gè)正常細(xì)胞需經(jīng)過(guò)兩次突變才能變?yōu)閻盒阅[瘤細(xì)胞。     第一次突變可能發(fā)生在生殖細(xì)胞或由父母遺傳而來(lái)，為合子前突變，也可能發(fā)生在體細(xì)胞；第二次突變則均發(fā)生在體細(xì)胞本身。在遺傳型的腫瘤，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，患兒出生時(shí)全身所有細(xì)胞已有一次基因突變，

24、腫瘤易患性升高，若在出生后某個(gè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞再發(fā)生一次突變(第二次)，就會(huì)轉(zhuǎn)變成腫瘤細(xì)胞，故遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)病早，并多為雙側(cè)發(fā)病或多發(fā)性。,,,非遺傳型的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生則需要一個(gè)細(xì)胞在出生后積累兩次突變，且這兩次突變都要發(fā)生于同一座位，這種情況出現(xiàn)的可能性相對(duì)較小，因而非遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)病晚，多為單側(cè)發(fā)病。由于這些突變只發(fā)生于體細(xì)胞中，故不遺傳。二次突變學(xué)說(shuō)對(duì)某些遺傳性腫瘤如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤等的發(fā)生作了較為滿意

25、的解釋。     另外，還有基因外調(diào)節(jié)學(xué)說(shuō)用于解釋細(xì)胞癌變機(jī)制。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為體細(xì)胞癌變并非一定有基因結(jié)構(gòu)的改變，當(dāng)基因以外的物質(zhì)或因素如蛋白質(zhì)、RNA、生物膜發(fā)生了改變，也能使生長(zhǎng)、分化有關(guān)的基因異常關(guān)閉或啟動(dòng)，從而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞。,,,體細(xì)胞突變,,,二、癌基因和腫瘤抑制基因      隨著分子遺傳學(xué)研究的深人，越來(lái)越多的證據(jù)表明，基因的改

26、變是腫瘤起源與發(fā)展的分子基礎(chǔ)。有兩類基因直接參與腫瘤的發(fā)生，它們是癌基因和腫瘤抑制基因。     正常細(xì)胞增殖的調(diào)控大致可分為正調(diào)節(jié)和負(fù)調(diào)節(jié)。正調(diào)節(jié)使細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，阻止細(xì)胞發(fā)生分化，而負(fù)調(diào)節(jié)則抑制細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，促進(jìn)其分化成熟。癌基因的表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞的增殖起正調(diào)節(jié)作用，當(dāng)它們發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或過(guò)度表達(dá)時(shí)，會(huì)引起細(xì)胞過(guò)度增生。而腫瘤抑制基因的產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞增殖起負(fù)調(diào)節(jié)作用，當(dāng)它的結(jié)構(gòu)和功能改變時(shí)，也就

27、不能有效地抑制細(xì)胞分裂。故癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。,,,(一) 癌基因      癌基因是指能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段。存在于人類或其他動(dòng)物細(xì)胞以及致癌病毒基因組內(nèi)。如果癌基因的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變或者過(guò)量表達(dá)，就會(huì)引起細(xì)胞失控地生長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。1.癌基因的分類 癌基因可分為兩類：病毒癌基因和細(xì)胞癌基因。病毒癌基因是指逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組

28、里帶有的，可使受感染的宿主細(xì)胞發(fā)生癌變的基因。細(xì)胞癌基因又稱為原癌基因，是指存在于人類或其他動(dòng)物正常細(xì)胞基因組中，控制細(xì)胞增殖與分化的基因，一旦被激活后可使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。也就是說(shuō)原癌基因在每一個(gè)正常細(xì)胞的基因組中都具有，但它不具備致癌活性，只是在它被激活后才變成癌基因，因此癌基因也稱為轉(zhuǎn)化基因。,,,2.癌基因的功能    原癌基因有著很重要的生理功能，它是細(xì)胞正常生長(zhǎng)、分化必需的，原癌基因編碼的蛋白質(zhì)

29、產(chǎn)物參與生命活動(dòng)最基本的生化過(guò)程即細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖。原癌基因可編碼一些因子、受體和酶，在生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞和細(xì)胞分裂中發(fā)揮作用，也可編碼DNA結(jié)合蛋白，參與基因的表達(dá)或復(fù)制的調(diào)控。原癌基因在個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分裂的一定階段十分重要，而在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程完成后，多處于封閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)，一旦這些基因表達(dá)時(shí)間有誤、表達(dá)地點(diǎn)不恰當(dāng)、表達(dá)量不合適，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制地增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。,,,3.癌基因的激活 原

30、癌基因是正常生命活動(dòng)所必需的基因，并無(wú)致癌活性，但原癌基因可以被激活，激活方式有四種：     (1)點(diǎn)突變：原癌基因在環(huán)境因素的作用下(射線照射、化學(xué)致癌物誘導(dǎo)等)可發(fā)生點(diǎn)突變，從而轉(zhuǎn)化成有活性的癌基因。點(diǎn)突變可使原癌基因所編碼的蛋白質(zhì)改變，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物，點(diǎn)突變也可使基因擺脫正常調(diào)控而過(guò)度表達(dá)。     (2)啟動(dòng)子插人：當(dāng)一個(gè)很強(qiáng)的啟動(dòng)

31、子插入到一個(gè)沒(méi)有轉(zhuǎn)化活性的原癌基因附近時(shí)，可使原癌基因表達(dá)增強(qiáng)，出現(xiàn)強(qiáng)烈的致癌活性，如：將鳥類白細(xì)胞增生病毒接種到雞體內(nèi)，雖然這種病毒本身不含癌基因，但具有一個(gè)長(zhǎng)末端重復(fù)序列，是一個(gè)很強(qiáng)的啟動(dòng)子，可激活體內(nèi)的原癌基因，導(dǎo)致B細(xì)胞淋巴瘤。,,,(3)基因擴(kuò)增：原癌基因可因某種原因自身擴(kuò)增而過(guò)度表達(dá)。在正常基因組中原癌基因只有單個(gè)拷貝，轉(zhuǎn)錄的產(chǎn)物有限，所以不會(huì)使細(xì)胞癌變。在受某種因素影響后，原癌基因增加了在基因組的拷貝數(shù)，由原來(lái)的一份增加到

32、幾十份甚至幾百份，這被稱為癌基因的擴(kuò)增。當(dāng)癌基因數(shù)量增多后就會(huì)導(dǎo)致基因產(chǎn)物的數(shù)量也隨之增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。     (4)染色體易位：由于染色體的斷裂與重排，細(xì)胞癌基因在染色體上的位置可以發(fā)生改變。易位可使原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移至某些強(qiáng)有力的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被活化，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。易位也可以導(dǎo)致癌基因的重排或融合，如：慢性粒細(xì)胞白血病人中檢查到Ph染色體，它由9號(hào)和22號(hào)染色體相互易

33、位形成，易位使9號(hào)染色體上的原癌基因abl和22號(hào)染色體上的bcr基因形成了結(jié)構(gòu)異常的融合基因bcr-abl，它所編碼的蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。,,,(二)腫瘤抑制基因      正常細(xì)胞基因組內(nèi)存在的抑制腫瘤發(fā)生的基因稱為腫瘤抑制基因，又稱抑癌基因或抗癌基因。     它們的功能是抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞的分化，它與癌基因的作用相拮抗。&#

34、160;    當(dāng)一對(duì)腫瘤抑制基因都因突變或缺失而喪失功能，即處于純合失活狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞就會(huì)因正常抑制的解除而惡性轉(zhuǎn)化。,,,⑴ RB基因（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤隱性基因）： 定位于細(xì)胞染色體13q14 , 編碼產(chǎn)物為分子量105 kDa的磷蛋白，稱P105－Rb。P105－Rb能和DNA結(jié)合，控制細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起負(fù)調(diào)節(jié)作用。Rb基因異常與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、乳腺癌、膀胱癌等有關(guān)。

35、⑵ P53基因： 定位于細(xì)胞染色體17P13。1，編碼產(chǎn)物為分子量53 kDa的核磷蛋白，稱P53蛋白。生物學(xué)功能為G1期DNA損傷的“檢查點(diǎn)”，如DNA受損，P53蛋白累及，復(fù)制停止，使DNA損傷得以修復(fù)，修復(fù)失敗則引起細(xì)胞程序性死亡，阻止細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。P53基因可與腫瘤病毒瘤蛋白結(jié)合，或點(diǎn)突變、缺失、重排形式而失活，失去抑瘤性，因而具有促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化活性，由抑瘤基因轉(zhuǎn)為瘤基因。,,,⑶ MCC基因：

36、 是家族性結(jié)腸息肉癥的易感基因。定位于細(xì)胞染色體5q21 ，編碼產(chǎn)物93 kDa蛋白質(zhì)。⑷ APC基因： 是腺瘤樣結(jié)腸息肉癥的易感基因。定位于細(xì)胞染色體5q21，編碼產(chǎn)物為300kDa的蛋白質(zhì)。⑸DCC基因： 定位于細(xì)胞染色體18q21：3，編碼產(chǎn)物190 kDa的磷酸化蛋白。DCC基因缺失或突變，DCC蛋白生成障礙，細(xì)胞生長(zhǎng)分化紊亂，朝著惡性方向演變。⑹多腫瘤抑制基因： （MTS1）與多種腫瘤

37、發(fā)生有關(guān)，包括肺、乳腺、骨、腦、皮膚、膀胱、腎、口腔等癌，黑色素瘤，白血病等?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，抗瘤基因通過(guò)其表達(dá)蛋白對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、DNA合成以及生長(zhǎng)信息傳遞等過(guò)程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其根本作用在于抑制細(xì)胞過(guò)度增殖。,,,（三）腫瘤的多步驟遺傳損傷學(xué)說(shuō)      腫瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。既有癌基因的激活，又有腫瘤抑制基因的缺失或失活。那么是不是一次基因突變就足以致癌呢?研究表明，腫瘤的

38、發(fā)生是多步驟遺傳損傷積累的產(chǎn)物，通常涉及的基因不止一個(gè)。結(jié)腸癌的發(fā)生過(guò)程提供了這方面的證據(jù)。     腫瘤發(fā)生的多步驟學(xué)說(shuō)認(rèn)為，一個(gè)正常細(xì)胞要經(jīng)過(guò)多次遺傳損傷打擊后才能轉(zhuǎn)變成惡性細(xì)胞。這種打擊可以是原癌基因的激活，或是腫瘤抑制基因的突變或失活，以及環(huán)境因素促發(fā)某種遺傳損傷等。一種腫瘤會(huì)有多種基因的變化，每一個(gè)基因的改變只完成其中的一個(gè)步驟，細(xì)胞癌變往往需要多個(gè)腫瘤相關(guān)基因的協(xié)同作用，要經(jīng)過(guò)多

39、階段的演變，其中不同階段涉及不同的腫瘤相關(guān)基因的激活與失活，腫瘤表型的最終形成是這些被激活與失活的相關(guān)基因共同作用的結(jié)果。另外，研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中還存在著促進(jìn)轉(zhuǎn)移基因和抑制轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移抑制基因。,腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學(xué)說(shuō),細(xì)胞增殖異常干細(xì)胞化,正常細(xì)胞,細(xì)胞克隆性擴(kuò)增良性腫瘤形成,致癌因素,,,,,啟動(dòng)期,,促進(jìn)期,促癌因素,,惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移,惡性腫瘤形成,,進(jìn)展期,,,轉(zhuǎn)移期,,機(jī)體抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制,機(jī)體抗腫

40、瘤免疫應(yīng)答類型 1、固有免疫應(yīng)答 2、適應(yīng)性免疫應(yīng)答 ⑴細(xì)胞免疫應(yīng)答 ⑵體液免疫應(yīng)答,,（一）T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用機(jī)制1、CD4＋T細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞，TH） 此類T細(xì)胞不能直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞，而是依賴抗原提呈細(xì)胞，提呈相關(guān)的腫瘤抗原對(duì)其進(jìn)行特異性激活后才分泌淋巴因子，激活B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。⑴釋放IL－2促進(jìn)CTL增殖、激活NK細(xì)胞；⑵釋放IL－4、IL－5促進(jìn)

41、B細(xì)胞活化、分化和抗體形成；⑶分泌腫瘤壞死因子等發(fā)揮抗腫瘤作用。2、CD8＋T細(xì)胞(CTL 細(xì)胞毒T細(xì)胞) CTL是機(jī)體重要的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，可直接殺傷帶有致敏抗原的腫瘤細(xì)胞。CTL殺傷腫瘤靶細(xì)胞的過(guò)程分為三階段：⑴效靶細(xì)胞結(jié)合： CTL與腫瘤靶細(xì)胞結(jié)合，CTL的TCR和CD8分子與靶細(xì)胞表面的抗原肽－MHC I類分子復(fù)合物結(jié)合。⑵致死性打擊 ①分泌途經(jīng) 穿孔素和顆粒酶介導(dǎo) ②非分泌途經(jīng) 又稱配體誘導(dǎo)的受體介導(dǎo)

42、的凋亡激活途經(jīng)，激活的CTL表達(dá)Fasl (fas配體)與腫瘤細(xì)胞上的fas／APO－1分子結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。⑶靶細(xì)胞裂解 ①細(xì)胞壞死 CTL作用使靶細(xì)胞膜溶解 ②細(xì)胞凋亡，核濃縮、碎裂。,,（二）自然殺傷細(xì)胞(NK )的抗腫瘤作用NK細(xì)胞不經(jīng)致敏可直接殺傷敏感的腫瘤細(xì)胞。研究表明NK細(xì)胞可能是宿主抗原發(fā)腫瘤的第一道防線。NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的主要機(jī)制： 1、通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶引起細(xì)胞溶解.。 2、通過(guò)配體誘導(dǎo)的受

43、體介導(dǎo)的凋亡激活途經(jīng)引起靶細(xì)胞的凋亡。 3、釋放細(xì)胞因子（NK細(xì)胞細(xì)胞毒因子、NK細(xì)胞腫瘤壞死因子）殺傷靶細(xì)胞。 4、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。,,（三）單核巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用：巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用的最大特點(diǎn)是對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷有選擇性，不損傷正常細(xì)胞。 1、直接殺傷腫瘤細(xì)胞：巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞膜相互融合，溶酶體等直接進(jìn)入靶細(xì)胞，致靶細(xì)胞溶解。 2、產(chǎn)生TNF－a：是巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的重要機(jī)制。

44、 3、ADCC作用 4、分泌單核細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)：如IL－1、IL－2、IFN－r等因子可剌激B細(xì)胞活化，增殖，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，促進(jìn) T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷作用。,,,（四）B細(xì)胞和抗體的抗腫瘤作用機(jī)制 1、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用(CDC )。 2、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 (ADCC )（五）細(xì)胞因子 ( CK )的抗腫瘤作用機(jī)制 1、白細(xì)胞介素

45、 (IL )：⑴增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)活化CTL、TH發(fā)揮抗腫瘤作用。⑵增強(qiáng)NK細(xì)胞活性 ⑶ 增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞功能 ⑷促進(jìn)B細(xì)胞功能 2、集落剌激因子 (CSF ):剌激具有抗腫瘤免疫功能的細(xì)胞增殖，提高其抗腫瘤活性。 3、干擾素 (IFN )：⑴抑制腫瘤病毒增殖 ⑵抑制腫瘤細(xì)胞分裂 ⑶ 通過(guò)免疫調(diào)節(jié)活性起到抗腫瘤效應(yīng) ① 增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性 ② 促進(jìn)巨噬細(xì)胞的功能 4、腫瘤壞死因子 (TNF

46、 ): 抗腫瘤作用（見(jiàn)前）,腫瘤對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,許多研究結(jié)果表明，機(jī)體對(duì)腫瘤既存在特異性免疫，也存在有非特異性免疫。然而，盡管機(jī)體有多種抗腫瘤免疫效應(yīng)，腫瘤仍可在體內(nèi)發(fā)生，發(fā)展，而且隨著腫瘤的進(jìn)展，反過(guò)來(lái)抑制了機(jī)體的免疫功能。這提示免疫和腫瘤間的作用是相互的，一方面免疫能影響腫瘤的發(fā)展，另一方面腫瘤也能改變免疫功能狀態(tài)。近幾十年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤可通過(guò)多種途經(jīng)來(lái)影響機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的作用。,,（一）腫瘤誘導(dǎo)的抑制性細(xì)胞 1

47、、抑制性T細(xì)胞：Cobleigh 和 Koyama 等學(xué)者均在研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤患者外周血中 CD4 + 細(xì)胞 (TH)減少，CD8 +細(xì)胞（Ts / Tc ）增高，CD4 +／CD8 +比值下降或倒置。這種變化隨腫瘤的進(jìn)展而愈加明顯。 2、抑制性單核巨噬細(xì)胞 研究表明單核／巨噬細(xì)胞既有正性免疫調(diào)節(jié)作用，還具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，起這種作用的細(xì)胞稱抑制性單核巨噬細(xì)胞?？梢种普Ａ馨图?xì)胞對(duì)腫瘤抗原的增殖反應(yīng)及NK細(xì)胞的細(xì)

48、胞毒作用。,,（(二）腫瘤誘導(dǎo)的體液抑制因子 研究結(jié)果表明，癌癥患者血清中含有起免疫抑制作用的可溶性物質(zhì)，阻止T細(xì)胞和NK細(xì)胞等對(duì)腫瘤的殺傷作用，抑制淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，其抑制作用有的表現(xiàn)為腫瘤特異性。主要分為兩大類：封閉因子和血清抑制因子（血清免疫抑制蛋白）1、封閉因子：存在于腫瘤抗血清中的免疫球蛋白、循環(huán)免疫復(fù)合物和腫瘤可溶性抗原，具有三種性質(zhì)：⑴封閉抗體，附在腫瘤細(xì)胞表面，遮蓋腫瘤表面抗原；⑵可溶

49、性抗原，可封閉效應(yīng)細(xì)胞的抗原受體，使之失去活性；⑶腫瘤抗原抗體復(fù)合物，通過(guò)抗體與腫瘤表面相關(guān)抗原結(jié)合，封閉腫瘤細(xì)胞，阻斷效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷作用。2、血清抑制因子（血清免疫抑制蛋白）：是癌癥患者血清中的急性期反應(yīng)蛋白和正常免疫抑制血清蛋白。具有對(duì)腫瘤患者體內(nèi)腫瘤的非特異免疫抑制作用。如對(duì)PHA誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)具有抑制作用。,,（三）腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物的免疫抑制作用1、抑制性細(xì)胞因子： ⑴轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子：可由多種腫

50、瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放。有多種抗腫瘤效應(yīng)。如抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL－2；阻礙NK細(xì)胞和 TC細(xì)胞的誘導(dǎo)和成熟；抑制由IFN－r誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷活性。⑵ IL－10：在單核細(xì)胞存在的前提下，直接抑制T細(xì)胞增殖，抑制TH1、CD8 ＋細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN－r。2、前列腺素： PGE2抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，降低NK細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用，抑制TC細(xì)胞和LAK細(xì)胞的誘導(dǎo)成熟。3、代謝產(chǎn)物及其他

51、 某些腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物也具有免疫抑制活性，在腫瘤局部阻止免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。如腺苷是一種核酸代謝產(chǎn)物，對(duì)淋巴細(xì)胞功能有抑制作用,,,（四）腫瘤逃避免疫攻擊的機(jī)理 1、腫瘤的抗原性弱及抗原調(diào)變：大多數(shù)腫瘤抗原的免疫原性弱，不能誘發(fā)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。另外，宿主對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原減少或丟失，從而腫瘤細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)識(shí)別，得以逃避宿主的免疫攻擊，這種現(xiàn)象稱抗原調(diào)變。 2、腫瘤細(xì)胞表面“抗原

52、覆蓋”或被封閉：“抗原覆蓋”是指腫瘤細(xì)胞表面抗原可能被某些物質(zhì)所覆蓋，因而，不能被宿主的淋巴細(xì)胞所識(shí)別，因此，不能發(fā)揮殺傷作用。,,3、腫瘤細(xì)胞“逃逸與免疫剌激”：腫瘤生長(zhǎng)到一定程度，形成瘤細(xì)胞集團(tuán)，此時(shí)腫瘤抗原編碼基因發(fā)生突變，可干擾免疫識(shí)別過(guò)程，使腫瘤細(xì)胞得以漏逸，這種現(xiàn)象稱為腫瘤細(xì)胞的逃逸。也有人認(rèn)為，少量腫瘤細(xì)胞不能引起宿主足夠的免疫應(yīng)答，反而可能剌激瘤細(xì)胞不斷生長(zhǎng)，這種現(xiàn)象稱免疫剌激。 4、腫瘤抗原誘發(fā)免疫耐