腫瘤免疫治療esmo

1、,2016 ESMO肺癌免疫治療研究進展,,2016ESMO肺癌免疫治療研究進展,一線LBA8：KEYNOTE-024，Pembrolizumab一線單藥治療PD-L1高表達晚期NSCLCLBA46：KEYNOTE-021G，Pembrolizumab一線聯(lián)合LBA7：CheckMate 026，Nivolumab單藥一線治療晚期NSCLC二線LBA44：OAK，AtezolizumabLAB45：SUNRISE， Bavi

2、tuximab早期肺癌及SCLCLBA41：Nivolumab新輔助治療1425PD：Atezolizumab治療ES-SCLC的Ia期研究安全性1077P：免疫相關不良反應的薈萃分析,KEYNOTE-024: Pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced NSCLC with a

3、 PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50%,LBA8KEYNOTE-024：Pembrolizumab（Pembro）對比含鉑化療（化療）一線治療PD-L1高表達 （TPS）≥50%晚期NSCLC,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,晚期NSCLC治療模式,含鉑化療±維持治療是目前針對無可靶向驅(qū)動基因的晚期NSCLC的一線標準治療方案

4、Pembrolizumab，一種抗PD-1單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1及PD-L2相結合獲歐盟批準用于治療≥一線化療后進展的PD-L1陽性晚期NSCLCIb期研究KEYNOTE-001證實在初治和經(jīng)治NSCLC患者中（N=550）均觀察到抗腫瘤活性，安全性可控，且PD-L1表達與療效相關1-3 PD-L1 TPS≥50%的初治NSCLC患者（n＝27）3 ，ORR達到58％，24個月OS達到61％,M Reck

5、, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,TPS：腫瘤分數(shù)（細胞膜PD-L1染色的腫瘤細胞比例）,KEYNOTE-010: PD-L1表達水平與Pembrolizumab治療晚期NSCLC的OS獲益密切相關,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,PD-L1 TPS ≥1%,TPS=腫瘤比例評分 (腫瘤細胞膜PD-L1染色的患者比例)轉(zhuǎn)載自The Lancet,Vo

6、l.387,Herbst RS et al,Pembrolizumab versus docetaxel for previous treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE:010):a randomized controlled trial,pp 1540-1550,版權所有2016，經(jīng)Elsevier允許,PD-L1 TPS≥50%,PD-L

7、1表達與Pembrolizumab,KEYNOTE-001研究中，通過獨立建模和模型驗證，確定以50％作為PD-L1 TPS邊界值已獲FDA批準及CE認證的伴隨診斷方式：PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Dako）,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,陰性,KEYNOTE-024 研究設計,關鍵研究終點：主要終點：PFS（基于RECIST v1.1，ICR）次要終點：O

8、S，ORR，安全性探索性終點：DOR,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,a 交叉需滿足：由設盲的IRC確定為PD，并符合所有安全性標準,KEYNOTE-024 研究設計：評價系統(tǒng),療效評估PD-L1表達檢測：細針或切除活檢標本，或切除組織；中心實驗室；采用PD-L1 IHC22C3 pharmDx（Dako）腫瘤影像學評估：每9周腫瘤緩解評估：RECIST v1.1，由設盲的獨立

9、評審委員會評估治療方案變更影像學PD的患者，如臨床癥狀穩(wěn)定可繼續(xù)按方案治療,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,KEYNOTE-024 研究設計：統(tǒng)計學假設,計劃樣本量：～300例單側(cè) α＝2.5％預設兩次中期分析及最終OS分析第二次中期分析（IA2）：首次PFS及中期OS～175例PFS事件及110例OS事件單側(cè)α＝2.0％（預設PFS HR 0.55，可信度97％）如證實

10、pembro組的PFS優(yōu)效性，則進一步做OS的優(yōu)效性檢驗IA2的數(shù)據(jù)截至日期：2016年5月9日189例PFS事件及108例OS事件中位隨訪時間11.2個月（6.3－9.7）,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,患者流,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,患者基線特征,分層因素：東亞人群，ECOG PS，鱗癌,M Reck, et al.

11、 ESMO 2016 Abstract LBA8,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,KENOTE-024: PFS與OS,由于pembrolizumab療效優(yōu)越DMC建議停止該研究,ORR,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,n = 6n = 63,n = 1n = 41,ORR, % (95%CI),45%,28%,Δ17%P =

12、0.0011,基于RECIST v1.1，IRC數(shù)據(jù)截至日期：2016年5月9日,PFS亞組分析,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,藥物暴露與安全性總結,,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,治療相關不良事件(>10%),M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,45,30,35,30,25,20,15,10,5,0,惡心,貧血,乏力,食欲↓,腹瀉,中性粒細胞減少,嘔吐,發(fā)熱,便秘,口腔炎,中性粒細胞計數(shù)↓,血小板減少,,,,,Pembrolizumab化療,級別1-2 3-4,血小板計數(shù)↓,白細胞計數(shù)↓,截止日期：2016年5月9日,發(fā)生率 (%),Pembrolizumab的免疫介導的不良事件

14、,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,,,,,,,,,,,,,,50,45,30,35,30,25,20,15,10,5,0,甲狀腺機能減退,,,,,,,,,,,,,,甲狀腺機能亢進,肺炎,輸注反應,嚴重皮膚毒性,甲狀腺炎,結腸炎,肌炎,垂體炎,腎炎,胰腺炎,T1DM,,,級別,總發(fā)生率任何級別：29%3-4級：10%無5級事件,截止日期：2016年5月9日,發(fā)生率 (%

15、),1-2,3-4,總結,本研究證實在PD-L1高表達的晚期初治NSCLC中，與含鉑化療相比，Pembrolizumab顯著改善PFS（HR0.50）Pembrolizumab顯著改善OS（HR0.60）盡管化療組超過50％以上患者交叉接受PembrolizumabPembrolizumab較化療組顯著增加ORR：45％ vs 28％Pembro組觀察到6例CR患者與化療相比，Pembro組治療相關不良反應發(fā)生率明顯降低,M

16、Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,結論,對于晚期NSCLC的治療，200mg Q3W是Pembrolizumab的最佳劑量選擇Pembrolizumab可耐受，安全性穩(wěn)定、可控晚期NSCLC患者中約三分之一患者PD-L1 TPS≥50%，該人群是抗PD-1治療的最佳人群Pembrolizumab應作為PD-L1高表達晚期NSLC患者新的治療標準上市申請已提交多個機構審批,M Reck,

17、 et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,Randomized, phase 2 study of carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab as first-line therapy for advanced NSCLC: KEYNOTE-021 cohort G,LBA 46KEYNOTE-021G隊列：卡鉑/培美曲塞±Pe

18、mbrolizumab一線治療晚期NSCLC的隨機對照II期研究,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,背景,無驅(qū)動基因異常的NSCLC的一線標準治療是含鉑雙藥化療±維持治療Pembrolizmab抗PD-1的高親和力，人源化單克隆IgG4k 抗體阻斷PD-1與PD-L1和L2的結合單藥治療晚期NSCLC顯示療效1-4EU批準用于PD-L1陽性晚期NSCLC二線

19、 以上治療,1. Garon EB et al. N Eng J Med, 2015; 372:2018-2028. 2. Chatterjee M et al, Ann Oncol. 2016; 27:1291-1298.3. Herbst et al, Lancet 2016; 387:1540-1550. 4. Reck M et al. Presented at ESMO congress , October 7-11, 20

20、16 Vienna, abstr LBA8.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,聯(lián)合化療和免疫治療的原理,化療有多方面的免疫調(diào)節(jié)效應，包括1：降低免疫抑制性細胞的數(shù)量和活性（例如：調(diào)節(jié)性T細胞，M2 巨噬細胞，髓系來源抑制性細胞）誘導免疫原性死亡增加腫瘤抗原遞呈激活和誘導樹突狀細胞成熟增加效應T細胞功能化療能夠誘導腫瘤細胞PD-L1表達2-4,1. Apoteh L et al.

21、Ann Oncol. 2015; 26;1813-1823. 2. Peng J et al, Cancer Res. 2015; 75: 5034-5045.3. Grabosch S et al, J Immunother Cancer. 2015; 3(suppl 2):P302. 4. Zhang P et al. Cancer Sci. 2016; doi: 1111/cas. 13072,Barlesiet al, et

22、al. ESMO 2016 LBA46,KEYNOTE-021(NCT02039674),Pembrolizmab為基礎的聯(lián)合治療晚期NSCLC的多隊列1/2期研究：C隊列：pembrolizumab 2或10mg/kg Q3W+卡鉑/培美曲塞治療晚期非鱗NSCLC（N=24）抗瘤活性ORR：71%，與PD-L1表達水平無關PFS：中位10.2個月OS：中位時間尚未達到安全性1 DLT（pembrolizumab 10

23、mg/kg出現(xiàn)1例3級毒性表皮壞死）無預期外的毒性反應無治療相關死亡除了DLTa，沒有其它導致治療中斷的治療相關AEs,ASCO 2016 poster 報道后，一例復發(fā)皮疹是發(fā)在研究結束后卡鉑使用階段，這個事件認為不屬于DLTGadgeel SM et al, Presented at 2016 ASCO Annual Meeting, June 3-7,2016, Chicago, IL, USA; abstr 9016,B

24、arlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,KEYNOTE-021 G隊列,研究終點主要研究終點：ORR（RECIST v1.1，設盲， 獨立中央評審）關鍵次要研究終點： PFS其它次要研究終點：OS，安全性，PD-L1表達與治療活性,PD=疾病進展a. 隨機分層因素 ： PD-L1 TPS<1% vs ≥1%b. 允許培美曲塞500mg/m2 Q3W維持治療,Barlesiet al,

25、et al. ESMO 2016 LBA46,統(tǒng)計學設計,研究總體alpha：嚴格控制到單側(cè)2.5%首先應用到ORR（約108例患者，檢測ORR30%的差異的效能是89%）如果pembro+化療證實了ORR的優(yōu)越性，PFS的優(yōu)越性將被檢測，單側(cè)2.5%（68個PFS事件，檢測PFS HR 0.5的效能是81.5%）分析時間：最后一例患者入組后6個月數(shù)據(jù)截止時間：2016.8.8中位隨訪時間：10.6個月（范圍：0.8-19

26、.3）,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,研究治療的分布,28例仍在治療31例終止 -17例進展-6例AEs-4例放棄-3例醫(yī)生決定-1例禁止治療,19例仍在治療43例終止 -31例進展-6例AEs-3例放棄-2例醫(yī)生決定-1例禁止治療,單純化療63例分配62例治療43例培美曲塞維持(69%),Pembrolizumab+化療60例分配59例治療50例培美曲

27、塞維持(85%),123例患者隨機分配,219例患者篩查,數(shù)據(jù)截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,基線特征,數(shù)據(jù)截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,客觀反應率RECIST v1.1 盲目，獨立的中央審查,Pembro+化療,單純化療,?26%P=0.0016,ORR(95%CI),DOR=持

28、續(xù)反應；TTR=反應時間a, 存活且沒有疾病進展,數(shù)據(jù)截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,最佳總體反應RECIST v1.1 盲目，獨立的中央審查,,a, 僅顯示確認反應b. 沒有后基線掃描或基線/后基線掃描沒有經(jīng)獨立中央盲評數(shù)據(jù)截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,PFS,數(shù)據(jù)截止：2016

29、年8月,77%63%,13.0月8.9月,6,50,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,OS,數(shù)據(jù)截止：2016年8月,12,75%72%,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,PD-L1狀態(tài)與ORRRECIST v1.1 盲目，獨立的中央審查,Pembro +化療,單純化療,水平虛線代表總?cè)巳旱腛RR數(shù)據(jù)截止：2016年8月,Barlesiet

30、 al, et al. ESMO 2016 LBA46,暴露與AE總結,數(shù)據(jù)截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,發(fā)生率>15%的治療相關AEs,數(shù)據(jù)截止：2016年8月,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,免疫相關AEs,a Pembrolizumab聯(lián)合化療組有3例患者同時出現(xiàn)甲亢和甲減，單純化療組沒有同時發(fā)生甲亢

31、和甲減的患者。數(shù)據(jù)截止：2016年8月,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,總結,Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/培美曲塞一線治療晚期非鱗NSCLC優(yōu)于單純卡鉑/培美曲塞化療。化療聯(lián)合Pembro后ORR較單純化療提高了近一倍：55% vs 29%進展和死亡風險幾乎減半：PFS HR0.53，聯(lián)合治療組mPFS超過一年OS兩組相似：半年存活率92%Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑

32、/培美曲塞可耐受，安全譜可管理Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/培美曲塞可作為晚期非鱗NSCLC的一線治療的有效選擇,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,CheckMate 026: A Phase 3 Trial of Nivolumab vs Investigator's Choice (IC) of Platinum-Based Doublet Chemotherapy (PT

33、-DC) as First-Line Therapy for Stage IV/Recurrent Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) ? Positive NSCLC,LBA7_PR Checkmate 026:Nivolumab對比研究者選擇的含鉑雙藥化療用于IV期或復發(fā)PD-L1陽性NSCLC一線治療的3期研究,Checkmate 026,Nivolumab能給患者提供長期高質(zhì)量的生存，是多種惡性

34、腫瘤的標準治療，其中也包括了用于經(jīng)治NSCLC(基于checkmate 017和057的結果) Checkmate 012(一線NSCLC 1期研究；nivolumab 單藥隊列：n=52)提示隨著PD-L1表達水平的升高，nivolumab的臨床活性亦增強；在PD-L1低表達或未表達患者中同樣觀察到了活性 Checkmate 026（NCT02041533）是一個開放標簽的國際3期研究，旨在比較nivolumab對比研究者選擇的含

35、鉑雙藥化療用于IV期或復發(fā)PD-L1陽性NSCLC一線治療療效及安全性,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 研究設計,*Gemcitabine + cisplatin 或 carboplatin, paclitaxel + carboplatin, 或 pemetrexed + cisplatin 或 carboplatin,主要入選標準：IV期或復發(fā)NSCLC既

36、往未接受過針對晚期疾病的系統(tǒng)治療無對可及靶向治療藥物敏感的EGFR/ALK突變PD-L1 ≥1% 隨機前至少2周接受過針對性治療的CNS轉(zhuǎn)移患者,,R,直至疾病進展或毒性不可耐受,研究者選擇的含鉑雙藥化療*N=270,Nivolumab 3mg/kg IV q2wN=271,允許交叉至nivolumab,主要研究終點： PFS（PD-L1 TC ≥5%）次要研究終點： PFS (PD-L1 TC ≥1%)OSORR

37、,隨機分層因素：PD-L1表達（<5% vs ≧5%）組織類型（鱗癌vs非鱗癌）,直至疾病進展,腫瘤掃描每6周一次直至48周后改為每12周一次,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 統(tǒng)計學考量,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 基線數(shù)據(jù)(所有接受治療患者),Socinski, et al.

38、ESMO 2016 LBA7_PR,,Checkmate 026 基線數(shù)據(jù)(所有接受治療患者),Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,,Checkmate 026 治療情況總結（所有接受治療患者）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026主要研究終點（在PD-1+ ≥5%中根據(jù)IRRC評估PFS）,Socinski, et al.

39、 ESMO 2016 LBA7_PR,HR=1.15 (95% CI; 0.91, 1.45), P=0.2511,Checkmate 026 安全性總結（所有接受治療患者）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,,Checkmate 026 治療相關選擇性Aea（所有接受治療患者）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,a. 選擇性AE是指可能具有免

40、疫性病因需要定期監(jiān)測/干預的不良事件，包括從接受首劑研究藥物至最后一次用藥至用藥后30天內(nèi)或nivolumab交叉后首劑治療,Checkmate 026 后續(xù)系統(tǒng)治療（PD-L1 ≥5%）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,接受治療的患者中18.7%（n=209）仍在接受隨機的研究治療接受治療的患者中5.3%（n=206）仍在接受隨機的研究治療患者可能接受了超過1次的后續(xù)系統(tǒng)治療,,Chec

41、kmate 026 OS ( PD-1+≥5%),Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,所有隨機患者(≥1% PD-L1+):HR=1.07(95%CI:0.86,1.33),Checkmate 026 療效匯總（PD-L1 ≥5%）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,,,,Checkmate 026 PFS以及OS亞組分析（所有隨機患者）,Socinsk

42、i, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 總結,Nivolumab未達到預設的主要研究終點，PFS對比單純化療未顯示出優(yōu)勢安全性結果與Nivolumab已知的安全性事件相一致；較化療相比，Nivolumab治療相關的3-4級不良事件更少見OS結果在Nivolumab與化療組相類似，均較歷史對照相比存在優(yōu)勢化療組中60.4%的患者后續(xù)接受了Nivolumab治療探索性亞組分析結果與總

43、體研究結果相一致,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC,LBA44 OAK研究主要分析: Atezolizumab對比多西他賽二/三線治療NSCLC的隨機III期研究,Barlesi

44、et al, et al. ESMO 2016 LBA44,背景,Atezolizumab(抗PD-L1)是一個基因工程修飾的mAb，能夠阻斷PD-1/PD-L1和PD-L1/B7.1的結合，進而恢復T細胞的抗腫瘤活性，增加T細胞的啟動1,2在經(jīng)治NSCLC，II期POPLAR研究顯示，對比多西他賽atezolizumab顯著改善OS(mOS 12.6 vs 9.7m; HR=0.69) 3,4OAK研究數(shù)據(jù)是首個針對PD-L1

45、抗體的III期研究,1. Herbst Nature 2014. 2 Chen Immunity 2013.3. Fehrenbacher Lancet 2016; 4. Smith J Clin Oncol 2016.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,III期OAK研究設計,Atezolizumab 1200mg iv q3w,多西他賽 75mg/m2 iv q3w,局部晚期/轉(zhuǎn)移性N

46、SCLC接受過1-2線化療，包括至少一次含鉑治療任何PD-L1狀態(tài)N=1225例患者入組a,R1:1,進展或無臨床獲益,進展,分層因素PD-L1表達組織類型化療線數(shù),主要研究終點(入組前850例患者)ITT人群OSTC或IC PD-L1≥ 1%患者的OS次要研究終點：ORR，PFS，DoR，Safety,a 預先指定的前850例患者的檢驗效能足夠兩個共主要研究終點：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亞組的OS

47、TC：腫瘤細胞，IC：腫瘤浸潤免疫細胞,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,基線特征，ITT(N=850),Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,總體生存，ITT（N=850）,a 分層HR,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,總體生存，ITT（N=850）,a 分層HR,Barlesiet al, et al.

48、 ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表達≥ 1%(TC或IC）TC1/2/3或IC1/2/3; 55% 患者,a 未分層HRTC, 腫瘤細胞; IC, 腫瘤浸潤免疫細胞; OS, 總體生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表達<1%(TC和IC）TC0和IC0; 45% 患者,a 未分層HR，b P值用于表述目的TC, 腫瘤細胞; IC,

49、 腫瘤浸潤免疫細胞; OS, 總體生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表達≥50%(TC)或≥10%(IC) TC3或IC3; 16% 患者,a 未分層HR，b P值用于表述目的TC, 腫瘤細胞; IC, 腫瘤浸潤免疫細胞; OS, 總體生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,PD-L1表達亞組OS,a 分層HR（ITT

50、, TC1/2/3或IC1/2/3)，b 未分層HR（亞組)TC, 腫瘤細胞; IC, 腫瘤浸潤免疫細胞; OS, 總體生存.,亞組TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或CI1/2/3aTC0和IC0ITTa,N=42520.516.315.712.613.8,N=4258.910.810.38.99.6,0.2,1,2,HRa,,,,,,0.41,0.67,0.74,0.75,0.7

51、3,中位OS (月),Atezolizumab,多西他賽,研究中的比例,100%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,16%,,,31%,,,,55%,,45%,Atezolizumab更好,多西他賽更好,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,組織類型亞組OS,a 未分層HR，b P值用于表述目的組織類型來自eCRF，OS，總體生存,Barlesiet al, et al. ESM

52、O 2016 LBA44,OS亞組分析,a 分層HR（ITT），b 未分層HR（各亞組）OS：總體生存,N(%)330(39)520(61)453(53)397(47)315(37)535(63)640(75)210(25)156(18)694(82)85(10)765(90)59(7)203(24)85(10)628(74)850(100),亞組女男<65歲≥65歲

53、ECOG PS0ECOG PS1既往1個治療方案既往2個治療方案未吸煙曾/正吸煙CNS轉(zhuǎn)移無CNS轉(zhuǎn)移KRAS突變KRAS野生型EGFR突變EGFR野生型ITT,HRa0.640.790.800.660.780.680.710.800.710.740.540.750.710.831.240.690.73,N=42516.212.613.2

54、14.117.610.612.815.216.313.220.113.017.213.810.515.313.8,N=42511.29.210.59.215.27.69.112.012.69.311.99.410.511.316.29.59.6,中位OS (月),Atezolizumab,多西他賽,Atezolizumab更好,多西他賽更好,Bar

55、lesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,后續(xù)治療,,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,PFS,研究者評估的PFS，依據(jù)RECIST v1.1a 分層HR（ITT, TC1/2/3或IC1/2/3)，未分層HR（亞組）b P值用于表述目的TC, 腫瘤細胞; IC, 腫瘤浸潤免疫細胞; OS, 總體生存.,亞組TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1

56、/2/3或CI1/2/3aTC0和IC0ITTa,N=4254.24.12.82.62.8,N=4253.33.64.14.04.0,中位PFS (月),Atezolizumab,多西他賽,Atezolizumab更好,多西他賽更好,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,ORR 和 DOR,TC3或IC3,TC2/3或IC2/3,TC1/2/3或IC1/2/3,T

57、C0或IC0,ITT850,ORR(%),客觀反應率,研究者評估經(jīng)確認的ORR，依據(jù)RECIST v1.1DOR，持續(xù)反應；NE，未評估；ORR，客觀反應率TC，腫瘤細胞；IC，腫瘤浸潤免疫細胞,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,安全性總結,a 39%的患者接受了Atezolizumab的進展后治療b 呼吸道感染,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA4

58、4,免疫相關AEs,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,兩組差異>5%的所有AE,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,總結,OAK首次展示了靶向PD-L1抗體的III期臨床研究數(shù)據(jù)Atezolizumab顯著改善了總?cè)巳篛S：中位13.8 vs 9.6;HR 0.73OS的獲益可以不考慮PD-L1的表達水平(PD-L1表達<1%的人群HR

59、 0.75； PD-L1表達≥50% TC或≥10% IC的人群 HR 0.41)各亞組人群均顯示一致的OS獲益，包括組織類型(鱗癌/非鱗癌均HR 0.73)，有CNS轉(zhuǎn)移的患者(HR 0.54)和從不吸煙的患者(HR 0.71)對比多西他賽Atezolizumab顯示了更好的耐受性，沒有新發(fā)不良反應，免疫相關AEs發(fā)送率低,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,LBA45 Bavituxi

60、mab聯(lián)合多西他賽后線治療IIIb/IV期非鱗非小細胞肺癌的III期多中心臨床研究(SUNRISE),A Phase III, Multicenter Trial of Bavituximab Plus Docetaxel in Patient with Previous Treated Stage IIIb/IV Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer(SUNRISE),David R. Sp

61、igel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,磷脂酰絲氨酸(PS): 腫瘤免疫靶點,正常細胞,凋亡細胞,PS 存在于細胞膜的內(nèi)側(cè)層,PS翻轉(zhuǎn)到凋亡細胞的外側(cè)(標記細胞被吞噬清除并抑制免疫激發(fā)),在凋亡細胞和腫瘤微環(huán)境中表露在細胞膜外保持正常的免疫抑制功能從而維持組織穩(wěn)態(tài)及避免自身免疫,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,,=PS,Bav

62、ituximab,Bavituximab是首個通過與β2糖蛋白1(β2-GP1)結合從而抑制PS的IgG1抗體以腫瘤細胞、腫瘤血管、以及外泌體表面的PS為靶點打破腫瘤微環(huán)境中的免疫耐受激活髓系抑制細胞并促進M2巨噬細胞向M1轉(zhuǎn)化增加促炎性細胞因子如IFN-γ以及IL-12的分泌促進樹突狀細胞的成熟以及細胞毒性T細胞的活化,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,研究

63、背景,抗PS抗體能直接抑制腫瘤的增長并增強化療及放療的抗腫瘤效果Bavituximab聯(lián)合標準細胞毒治療的耐受性良好，根據(jù)藥代動力學數(shù)據(jù)3mg/kg每周被選定用于后續(xù)研究1,2雙盲的II期臨床研究(NCT01138136)顯示了Bavituximab聯(lián)合多西他賽2線治療非鱗NSCLC的有效性(中位OS 11.7 vs.7.3個月; HR = 0.66)3本研究是一項評估Bavituximab聯(lián)合多西他賽對比多西他賽后線治療晚期非鱗

64、非小細胞肺癌的安全性及有效性的雙盲全球III期臨床研究需要473個OS事件來提供80%的檢驗效能，單側(cè)2.5%為統(tǒng)計學差異，預估的中位OS為9.1 vs 7.0 個月(HR 0.77),Gerber DE, et al. Clin Cancer Res. 2011Digumarti R, et al. Lung Cancer. 2014Gerber DE, et al. Clin Lung Cancer. 2016,David R

65、. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,SUNRISE(NCT01999673)研究設計,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,IIIb/IV期非鱗NSCLC既往接受過1次針對晚期疾病的含鉑雙藥化療已知EGFR, ALK突變接受合理的靶向治療后出現(xiàn)進展ECOG PS 0-1允許既往接受過免疫治療N=597,安慰劑Q

66、W 直到PD或不可耐受的毒性+多西他賽75mg/m2 IV Q3W 最多6個周期,Bavituximab 3mg/kg IV QW 直到PD或不可耐受的毒性+多西他賽75mg/m2 IV Q3W 最多6個周期,1:1,主要研究終點OS其他研究終點ORR(ICR)PFS(ICR)安全性PKQoL(LCSS)標記物探索包括β2-GP1及其 他免疫相關,ICR = 獨立的中央評估,分層因素包括區(qū)域，腫瘤分期

67、，既往的維持以及靶向治療,基線數(shù)據(jù),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,治療及安全數(shù)據(jù)總結,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,患者報告≥10%的治療相關AE,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,3-4級中性粒細胞減少合并發(fā)熱發(fā)生于5%的安慰

68、劑組和8%的Baituximab組,總生存(ITT),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,安慰劑+多西他賽組 vs. Bavituximab+多西他賽組分別有15%和17%的患者接受后續(xù)免疫治療,OS森林圖（ITT）,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,無進展生存(ITT),David R. Spigel,