體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合腫瘤常規(guī)治療的基本原則五

1、體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合腫瘤常規(guī)治療的基本原則,中山大學(xué)腫瘤防治中心夏建川,一、腫瘤體細(xì)胞免疫治療,向腫瘤患者輸入具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞（包括特異性或非特異性），直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，這一過(guò)程稱為體細(xì)胞免疫治療。 大量研究表明，腫瘤患者的外周血中存在癌細(xì)胞，是引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。有效清除血循環(huán)中的癌細(xì)胞，對(duì)抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，改善腫瘤晚期患者的生存

2、質(zhì)量具有重要的作用。,體細(xì)胞免疫治療的過(guò)程,（一）自體樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（DC 細(xì)胞）；（二）自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞 （CIK 細(xì)胞）；（三）自體樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）刺激CIK細(xì)胞（DC-CIK 細(xì)胞）（四）自體自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）；（五）經(jīng)基因修飾的自體DC細(xì)胞激活T淋巴細(xì)胞（DC-T細(xì)胞）（六）自體鏈?zhǔn)紺IK巴細(xì)胞（Capri 細(xì)胞）,目前臨床上常用幾種體細(xì)胞免疫治療,（一）樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗,DC 是人體內(nèi)功能最強(qiáng)大的抗

3、原提呈細(xì)胞，通過(guò)對(duì)腫瘤抗原的攝取及抗原提呈，可有效地誘導(dǎo)及活化免疫效應(yīng)細(xì)胞，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤特異性免疫。,Immature Dendritic Cell(Periphery),Mature Dendritic Cell(Lymphoid),,Antigen capture and processing,樹(shù)突狀細(xì)胞激刺激T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成效應(yīng)細(xì)胞,幾種DC腫瘤疫苗制備流程,如何獲得高純度的腫瘤抗原？,樹(shù)突狀細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重

4、要作用,2010.4.29 美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn) Provenge (sipuleucel-T)，作為一種治療晚期前列腺癌患者的免疫活性細(xì)胞，這標(biāo)志著癌癥進(jìn)入一種新的治療：自身免疫活性細(xì)胞治療。 Provenge誘導(dǎo)作用是通過(guò)抗原提呈細(xì)胞(APCs)負(fù)載前列腺癌酸性磷酸酶（PAP）抗原，繼而激活腫瘤特異的CD8+T細(xì)胞，誘導(dǎo)抗前列腺癌免疫應(yīng)答。這是FDA首次批準(zhǔn)的自體免疫細(xì)胞用于治療腫瘤。,,發(fā)病率高,病情進(jìn)展緩慢,腫瘤相關(guān)

5、抗原表達(dá),化療療效有限,“非必需”組織,前列腺癌細(xì)胞免疫治療獲得成功的原因,PSA、PAP等,內(nèi)分泌治療無(wú)效的患者，此時(shí)腫瘤負(fù)荷較小，機(jī)體具有一定的抗腫瘤能力,Nat Rev Immunol. 2010, 10: 580-593.,Provenge疫苗治療晚期前列腺癌的機(jī)制,受試者：512名總體生存期：對(duì)照組 21.7個(gè)月，治療組25.8個(gè)月。3年存活率： 治療組 32% ，對(duì)照組只有23%。副作用：主要是發(fā)燒、發(fā)冷、疲勞和

6、疼痛。,治療結(jié)果,2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),,,Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Ralph M. Steinman,2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，美國(guó)、法國(guó)三位科學(xué)家因在免疫學(xué)方面的發(fā)現(xiàn)獲獎(jiǎng)。其中一半的獎(jiǎng)金歸于Bruce A. Beutler和Jules A. Hoffmann，獲獎(jiǎng)理由是在“Toll樣受體和先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)”；另一半獎(jiǎng)金歸于Ra

7、lph M. Steinman，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用”。 美籍科學(xué)家比尤特勒和盧森堡籍科學(xué)家霍夫曼是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)“Toll樣受體（Toll-like Receptors，TLRs）及其配體”獲得2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),,DC疫苗的制備,抽取骨髓30ml BMDC,GM-CSF, IL-4, TNFα,成熟的DC,培養(yǎng)6~8 days,,,TNFα, IL-4GM-CSF,,,,加腫瘤抗原,抽病人60

8、ml-80ml外周血（或上血細(xì)胞分離機(jī)）,樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗在實(shí)體瘤治療中的策略（1）,,從外周血或骨髓中分離單個(gè)核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞,負(fù)載腫瘤抗原的DC細(xì)胞，通過(guò)靜脈回輸給病人或經(jīng)皮下注射（至少8次）,經(jīng)腫瘤抗原負(fù)載DC細(xì)胞能刺激自體T細(xì)胞,產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答。,,,,,常規(guī)治療盡可能使腫瘤負(fù)荷降低,樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗在實(shí)體瘤治療中的策略（2）,,負(fù)載腫瘤抗原的成熟DC與自體的淋巴細(xì)胞混合，刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,

9、將這些細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞通過(guò)靜脈回輸給病人（至少4次）,直接殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞,,,,,常規(guī)治療盡可能使腫瘤負(fù)荷降低,從外周血或骨髓中分離單個(gè)核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞,從手術(shù)后腎癌組織中分離純化腎癌細(xì)胞,未純化的人腎癌細(xì)胞,純化后的腎癌細(xì)胞,貼壁生長(zhǎng)的腎癌細(xì)胞,（六）鏈?zhǔn)紺IK細(xì)胞的制備,,激活的淋巴細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,自體鏈?zhǔn)紺IK細(xì)胞（CAPRI 細(xì)胞）,,,,,PBMNC （80-100ml外周血 或上血細(xì)胞分離機(jī)）,共培養(yǎng),,細(xì)胞

10、激活因子1,,,,第一次激活,細(xì)胞激活因子2,第二次激活,細(xì)胞激活因子3,負(fù)載CEA 抗原的DC刺激的T淋巴細(xì)胞的表型,一些抗原與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),Viral antigens:Primary hepatic carcinoma: Hepatitis B virus, Hepatitis C virusCervical cancer :Human papillomavirus: E6, E7.2. Self-ant

11、igens:Lung cancer: k19, Her-2/neu, etc.Primary hepatic carcinoma: α-FP.Breast cancer: Her-2/neu, BA46, etc.Prostate cancer: PSA, PSMA,PAP,自體DC-T淋巴細(xì)胞在惡性腫瘤治療中的策略,,體外誘導(dǎo)DC-T淋巴細(xì)胞,回輸DC-T淋巴細(xì)胞給的患者（兩周一次，至少4次）,特異性殺傷腫瘤細(xì)胞,抑制腫瘤的

12、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,,,,,常規(guī)治療盡可能使腫瘤負(fù)荷降低,前列腺癌,患者，男，年齡：68歲 2007年4月，常規(guī)體檢時(shí)，發(fā)現(xiàn)PSA顯著升高，100ng/L穿刺活檢提示：前列腺癌，Gleason評(píng)分：10分。胸部CT: 未見(jiàn)異常。 行內(nèi)分泌治療：諾雷德 Zoladex（goserelin）+康士得/Casodex （Bicalutamide）。PSA迅速下降，9個(gè)月后降至0.2以下，繼續(xù)維持9個(gè)

13、月后，選擇了間斷治療（停用這兩種藥物），PSA迅速上升，6個(gè)月后升至16，繼續(xù)內(nèi)分泌治療，PSA迅速降至0.16，以后就逐步上升，倍增時(shí)間14~16周。自2010年9月開(kāi)始出現(xiàn)全身骨痛，以左髖部明顯，胸腹部CT：椎體及髂骨廣泛轉(zhuǎn)移灶， 全身骨掃描：中軸骨廣泛轉(zhuǎn)移。左髖臼及多處肋骨轉(zhuǎn)移。 2011.2-13: PSA: 1376 ng/ml ， 2011.3-28開(kāi)始進(jìn)行生物治療，回輸兩次DC－T，2011.4.2

14、5 PSA: 737 ng/ml，2011.5.25回輸四次DC－T（負(fù)載PSA抗原的DC刺激的自體T淋巴細(xì)胞）,一星期后檢測(cè) PSA 561 ng/ml。現(xiàn)在患者感覺(jué)精神改善，無(wú)明顯副反應(yīng)。生活能夠完全自理，能夠自由下床活動(dòng)，左髖部不適改善，疼痛不明顯，無(wú)需止痛藥物。飲食可，精神可。,,DC－T 細(xì)胞免疫治療,用負(fù)載前列腺癌細(xì)胞高表達(dá)抗原PSA和PSMA負(fù)載自體DC刺激的自體T淋巴細(xì)胞對(duì)前列腺癌患者治療后，外周血中PSA水平明顯

15、下降,PSA: 1376 ng/ml,PSA 561 ng/ml,（三）CIK細(xì)胞治療腫瘤,“CIK細(xì)胞” 是將人的外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子（如抗CD3McAb, IL-2, IFN-γ, IL-1α等）共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。 在這群細(xì)胞中，CD3+CD56+細(xì)胞被證明是CIK細(xì)胞群中的主要效應(yīng)細(xì)胞，這群細(xì)胞兼具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤特性，在臨床上具有

16、強(qiáng)大的廣譜抗瘤活性。,,自體CIK細(xì)胞的制備,PBMNC 0.5-3×107（抽患者50-60ml 外周血）,24 個(gè)175cm的培養(yǎng)瓶,IFNγIl-2CD3 mAbIL 1α,12-14 days 1~1.5×1010,,,,經(jīng)淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，CIK細(xì)胞的中CD3CD56雙陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量達(dá)到42.35%，,CIK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞機(jī)制,（四）自體DC細(xì)胞激活的CIK細(xì)胞,通過(guò)體外誘導(dǎo)有活性的自體DC

17、細(xì)胞，將這種DC細(xì)胞與自體CIK細(xì)胞共培養(yǎng)，產(chǎn)生一種的抗腫瘤的免疫效應(yīng)細(xì)胞（DC-CIK細(xì)胞），研究表明，DC-CIK細(xì)胞能大量促進(jìn)INF-γ的分泌，提高細(xì)胞毒性，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。,自體DC-CIK 細(xì)胞的制備,,CIK細(xì)胞,成熟DC細(xì)胞,DC細(xì)胞刺激的CIK細(xì)胞（ 1~1.5×1010 ）,,,,,PBMNC 0.5-3×107（抽患者50-60ml外周血）,共培養(yǎng),,TNFα, IL-4GM-CS

18、F,IFN γ Il-2CD3 mAbIL 1α,,,,DC刺激的自體CIK細(xì)胞的表型,自體CIK、DC-CIK在臨床腫瘤治療中的策略,,常規(guī)治療盡可能使腫瘤負(fù)荷降低,體外制備CIK或DC-CIK細(xì)胞 （1x1010以上）,回輸CIK或DC-CIK細(xì)胞給患者（兩周一次，至少4次）,殺傷殘留的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,,,,（五）自然殺傷細(xì)胞,自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）來(lái)源于造血細(xì)胞，其發(fā)育

19、成熟依賴骨髓及胸腺微環(huán)境，是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。 NK細(xì)胞其無(wú)須預(yù)先接觸抗原即可殺傷靶細(xì)胞(如病毒感染的宿主細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞)，由于NK細(xì)胞的殺傷活性無(wú)MHC限制，因此稱為自然殺傷活性，其在機(jī)體免疫監(jiān)視和早期抗感染免疫過(guò)程中起重要作用。,,自體自然殺傷細(xì)胞（NK cells）,PBMNC （30-40ml 外周血）,6－8個(gè)175cm的培養(yǎng)瓶,誘導(dǎo)NK培養(yǎng)試劑IL-2,NK細(xì)胞數(shù)量可達(dá)

20、 2~3×109,,,,培養(yǎng)12-14天,NK細(xì)胞的表型是以CD56陽(yáng)性為主的細(xì)胞群,自體NK細(xì)胞的治療策略,體外誘導(dǎo)NK細(xì)胞,回輸NK細(xì)胞給患者（兩周一次，至少4次）,回輸?shù)腘K細(xì)胞能提高機(jī)體免疫功能,殺傷殘留的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,,,,,,常規(guī)治療盡可能使腫瘤負(fù)荷降低,根據(jù)不同腫瘤的生物學(xué)特性（腫瘤類型、分期和腫瘤的免疫源性）、患者的遺傳背景（是否具有家族傾向？）、目前的病情狀況（體質(zhì)，免疫狀況）、前期治療方

21、法、年齡等，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，制定出適合病人的個(gè)體化體細(xì)胞免疫治療方案。,二、制定適合病人的個(gè)體化體細(xì)胞免疫治療方案,（一）針對(duì)老年腫瘤晚期患者，體質(zhì)弱、免疫功能極度低下采取抽少量血多次回輸?shù)闹委煼桨?,,,,,,,,抽血30-40ml外周血,,,,第1天,第3次CIK回輸,第2次CIK回輸,第4天,第8天,第12天,第14天,第16天,,,,開(kāi)始下一個(gè)療程的治療,第1次CIK回輸,(二）化療聯(lián)合細(xì)胞治療的增效方案,,化療前1天抽血5

22、0ml，進(jìn)行CIK或D-CIK免疫細(xì)胞培養(yǎng),第一周,第二周,7天,開(kāi)始化療,第2次開(kāi)始化療,回輸CIK或D-CIK等細(xì)胞,,,,,,化療前1天抽血50ml，進(jìn)行CIK或D-CIK免疫細(xì)胞培養(yǎng),（三）體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合放療的增效方案,,,,,,,,,放療前抽外周血50ml，上午放療前,放療,放療,放療,兩周后，當(dāng)天放療后回輸免疫細(xì)胞,第2天周二,第3天周三,第1天周一,第4天周四,第6天周六,第7天周日,第5天周五回輸培

23、養(yǎng)的CIK、NK、D-CIK等細(xì)胞,休息,休息,,,,,,,,（四）抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞交替使用方案,,,,,,,,,,,,第二周D-CIK,第三周NK,第四周D-CIK,抽血30ml,回輸NK,抽血50ml,抽血30ml，回輸NK細(xì)胞,抽血50ml，回輸D-CIK細(xì)胞,第五周NK,,,第六周D-CIK,回輸D-CIK,第一周NK,（五）體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合抗腫瘤的細(xì)胞因子，抗腫瘤抗體，生物分子靶向藥物增強(qiáng)療效的方案,Threshold f

24、or tumor regression,Immunestimulation/inflammation,Spontaneous release of immune modulatorsby tumor cells,,,,Spontaneous regression/response totherapy,,,Tumor progression,,Antigen-specific 　Immunization，生物靶向藥物

25、（抗腫瘤抗體和小分子化合物）,,,,NK cells，CIK cells，D-CIK,IL-2.IFN-γα,,（六）體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合腫瘤常規(guī)治療的基本原則,惡性腫瘤,,手術(shù)治療,放化療敏感 (常規(guī)放化療)放化療間隙聯(lián)合細(xì)胞免疫治療（卵巢癌，乳腺癌，小細(xì)胞肺癌和鼻咽癌等）,疾病穩(wěn)定期,?？浦委煟ㄎ?chuàng)介入）,不能手術(shù)（Ⅲ期，Ⅳ期）復(fù)發(fā)者,可手術(shù),放化療不敏感 （腎癌，前列腺癌，黑色素瘤和肝癌等）,細(xì)胞免疫治療,細(xì)胞免疫治療

26、 聯(lián)合?？浦委?（靶向治療）,細(xì)胞免疫治療聯(lián)合內(nèi)分泌或靶向治療，細(xì)胞因子治療,細(xì)胞免疫治療,化療不敏感（原發(fā)性肝癌，腎癌，黑色素瘤和前列腺癌等）,疾病穩(wěn)定期,放化療敏感 (常規(guī)放化療)放化療間隙聯(lián)合細(xì)胞免疫治療（卵巢癌，乳腺癌，小細(xì)胞肺癌和鼻咽癌等）,三、體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合腫瘤常規(guī)療法增效舉例,（一）微創(chuàng)介入聯(lián)合CIK治療原發(fā)性肝癌的增效作用 Journal of Immunotherapy: 2008, 31

27、(1): 63-71.,肝癌的手術(shù)和局部病灶的栓塞化療（TACE and Operation） —— 器官水平的整體治療（Entirety therapy in organ-level ） 射頻消融（RFA ） —— 局部的強(qiáng)化治療（Focal intensive therapy）體細(xì)胞免疫治療（Adoptive cell Immuninotherapy —— 殺傷微小的腫瘤病灶（Aim direc

28、tly at microscopic lesions or sub-image lesions）,原發(fā)性肝癌個(gè)體化治療模式研究,,6 weeks,218 Cases,,TACE (1～2Times) + RFA (1～2Times ),,No recurrence,,85 recipients （randomised ）,Group A 45 recipients,,,Group B 45

29、 recipients,Followed by （ CT, PET-CT ）,,Following up,,CIKs transfusion,,recurrence,Out of Study,,,,18M,,18M,技術(shù)路線 （Road Map）,,,,The expression of surface markers of CIK cells from 1 patient. The percentages of CD3+CD56+

30、, were 34.5%,,Cytotoxicity effects of CIK cell in vitro. The percentages of cytotoxicity against HepG2, HuH-7, SK-hep1, and K562 were 29.2 ± 2.7%, 69.7 ± 0.8%, 88.9 ± 2.6%, and 47.6 ± 4.0%, respective

31、ly, for the 100:1 effector:target cell ratio. With the decreased ratio of effector and target cells, the cytotoxic effects of CIK cells correspondingly became weaker.,Intracellular cytokine production of CIK cells froms

32、ome patients. The IFN-γ –positive percentage of CIK cells was 71.8 ± 5.2%; however, almost none of IL-4 (0.1 ± 0.02%) was produced. In controls, the positive percentages of IFN -γ andIL-4 were 2.6 

33、7; 0.3% and 1.9 ± 0.3%, respectively.,CIK細(xì)胞能分泌大量的IFN-γ，并且降低IL-4的分泌使免疫細(xì)胞分泌更多的Th1型細(xì)胞因子，從而刺激更強(qiáng)的Th1型免疫，從而發(fā)揮更強(qiáng)抗腫瘤能力,Figure 5　85名原發(fā)肝癌患者生存曲線CIK治療組6、12、18個(gè)月時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為93.3%、 91.1% 、74.4%；對(duì)照組則分別為90.0%、70.0%、60.0%。,(二)自體CIK細(xì)

34、胞聯(lián)合GC方案化療治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床研究 Journal of Immunotherapy: 2012, 35 (2): 189–195,研究背景,鼻咽癌是中國(guó)南方最為常見(jiàn)的惡性腫瘤； 鼻咽癌惡性度高，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。鼻咽癌放療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則預(yù)后差； 對(duì)于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌病例，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案；因此，需要探討化療藥物聯(lián)合其它治療的綜合治療方案。,,臨床試驗(yàn)的研究目的,GC方案化療（吉西他濱+順鉑）聯(lián)合CIK細(xì)胞治

35、療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的有效性；觀察GC方案化療聯(lián)合CIK細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的近期療效（CR、PR）及遠(yuǎn)期療效（總生存期OS、無(wú)疾病進(jìn)展生存期PFS）,技術(shù)路線,60例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者隨機(jī)分為2組,30例行GC+CIK生物化療,30例行GC化療,抽外周血行CIK細(xì)胞培養(yǎng),CIK細(xì)胞回輸安全性觀察,抽血后當(dāng)天行GC化療,培養(yǎng)2周后回輸CIK細(xì)胞,2組近期療效比較,2組遠(yuǎn)期療效比較,2組化療急性毒副反應(yīng)比較,,,,,,,,,,,

36、,,,,,GC+CIK方案化療聯(lián)合CIK細(xì)胞治療實(shí)施過(guò)程,抽取患者外周靜脈血送實(shí)驗(yàn)室行CIK細(xì)胞培養(yǎng),CIK細(xì)胞回輸,抽血后當(dāng)天行GC方案化療,抽取患者外周靜脈血送實(shí)驗(yàn)室行CIK細(xì)胞培養(yǎng),抽血后當(dāng)天行GC方案化療,……….,……….,,,,,,病例隨訪,隨訪時(shí)間從完成4個(gè)療程的GC方案化療聯(lián)合CIK細(xì)胞治療起，隨訪時(shí)間不少于兩年?？偵鏁r(shí)間（Overall survival，OS）無(wú)進(jìn)展時(shí)間（Progression free

37、 survival, PFS）,60例鼻咽癌放療后伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例臨床特征,近期療效（第4個(gè)療程完成后一個(gè)月）,,,,如上表可見(jiàn)，GC+CIK生物化療近期療效優(yōu)于GC化療組（21 Vs 14)，盡管2組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p值接近0.05,遠(yuǎn)期療效-OS,從OS生存曲線可見(jiàn)，盡管無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，GC+CIK組總生存期高于GC組，其差異隨隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而有增大趨勢(shì),遠(yuǎn)期療效- PFS,從PFS生存曲線可見(jiàn)，GC+CIK組無(wú)進(jìn)展生存期顯著高于GC組

38、，表明GC+CIK組可有效改善轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的預(yù)后,結(jié)論,GC方案化療聯(lián)合CIK 細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌安全性好、毒副反應(yīng)小、患者依從性好；與單純的GC方案化療相比，GC+CIK生物化療可提高患者的近期療效，延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間，并顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；CIK細(xì)胞聯(lián)合GC方案化療治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌可能具有增效作用。,肺癌 （病例一）,患者男　70歲　住院號(hào)：151182　綜合科入院診斷：左上肺腺癌第一次住院行誘導(dǎo)化療，后先后

39、行g(shù)amma刀治療及射頻消融治療，并于2005.12.6-2007.6.21 共行CIK治療：26次；DC-CIK治療：15次。出院時(shí)一般情況好，腫瘤標(biāo)志物無(wú)升高，腦無(wú)占位，肺部病灶及縱隔淋巴結(jié)均無(wú)活性,到現(xiàn)在無(wú)瘤生存已36個(gè)月，這個(gè)病人是綜合治療的范例。,（三）腫瘤多學(xué)科綜合治療舉例,乳腺癌（病例一）,病人，女，69歲，左乳腺癌術(shù)后患者?；颊咭蜃笕橄倌[物3年于2004-7-29行左乳癌改良根治術(shù)，用環(huán)磷酰胺+阿霉素+5-氟脲嘧啶方案化

40、療2程，2004-10-22至2004-12-17行NK細(xì)胞回輸6次,2005年4-9月行CIK細(xì)胞回輸6次．每年接受8次體細(xì)胞免疫治療。2007-11-20 PET-CT示未見(jiàn)復(fù)發(fā)。 2011-10-18 PET-CT檢查未見(jiàn)復(fù)發(fā)。目前，患者每年接受6－8次細(xì)胞免疫治療。,病人 女 50歲 2009.3.17 PET-CT提示左乳腫物2009.3.20 左乳區(qū)段切除+左腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)術(shù)后病理：大小為2x1.5x1.5cm，浸潤(rùn)性

41、導(dǎo)管癌，Ⅲ級(jí)，ER(-)，PR(-)，Her-2(-)術(shù)后分期：T1N1M0，ⅡA期2009.4.10-09.8.7 行劑量密集型“AC→T”化療各4程2009.8.31-09.10.14 左乳+左鎖骨上放療2009.6-10.8 細(xì)胞免疫治療共24次，其中NK 8次，D-CIK 12次，CIK 4次，療程間無(wú)長(zhǎng)時(shí)間間隔。2011.8至今 每月接受一次細(xì)胞治療，病情穩(wěn)定，一般情況良好。,乳腺癌（病例二）,病人 男 50歲 盲腸

42、癌 （Duke’s D, 肝轉(zhuǎn)移）,200.12 CEA升高，腸鏡病理：腺癌Ⅱ級(jí)，PET-CT：盲腸癌并肝轉(zhuǎn)移瘤采用手術(shù)和化療、生物治療的綜合治療方案：術(shù)前新輔助化療3次，術(shù)后輔助化療9次，手術(shù)化療期間均配合C225及細(xì)胞免疫治療，之后進(jìn)行以細(xì)胞免疫治療為主的治療。 具體過(guò)程：08.1.7-08.2.4 XELOX化療3次 2008.2.22 右半肝切除術(shù)+肝內(nèi)一個(gè)轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù) 2008.3.11 肝內(nèi)另一個(gè)轉(zhuǎn)移

43、瘤射頻消融治療 2008.3.18 -08.7.8 CR+5Fu化療1次，F(xiàn)OLFIRI化療8次 2008.1-09.1 細(xì)胞免疫治療22次，其中NK 6次，D-CIK 5次，CIK 10次， D-T 1次 2009.1- 至今 每月接受一次細(xì)胞治療，病情暫穩(wěn)定。,（四）體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合抗腫瘤的細(xì)胞因子，抗腫瘤抗體，生物分子靶向藥物增強(qiáng)療效舉例,Threshold for tumor regression,Immunest

44、imulation/inflammation,Spontaneous release of immune modulatorsby tumor cells,,,,Spontaneous regression/response totherapy,,,Tumor progression,,Antigen-specific 　Immunization，生物靶向藥物 （抗腫瘤抗體和小分子化合物）,,,,NK cells，CI

45、K cells，D-CIK,IL-2.IFN-γα,,采用的治療方案,Threshold for tumor regression,Immunestimulation/inflammation,Spontaneous release of immune modulatorsby tumor cells,,,,Spontaneous regression/response totherapy,,,Tumor prog

46、ression,,Antigen-specific 　Immunization，生物靶向藥物 （C225, Iressa）,,,,NK cells，CIK cellsIL-2. IFN-γα,惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的示意圖,Induction of anti-tumor immunization in human with DC Vaccination,體細(xì)胞免疫治療在臨床腫瘤治療中的作用,1、體細(xì)胞免疫治療可以作為惡性腫瘤綜合治療的一

47、部分, 常規(guī)治療后的鞏固治療；2、一些免疫原性較強(qiáng)的惡性腫瘤（如腎癌，惡性黑色素 瘤， 惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤）或?qū)熀头暖煵幻舾心[瘤（原 發(fā)性肝癌）在手術(shù)或介入微創(chuàng)治療使腫瘤負(fù)荷降低后，可 直接接受體細(xì)胞免疫治療。3、通常在進(jìn)行體細(xì)胞免疫治療前，要盡可能降低腫瘤負(fù)荷。4、體細(xì)胞免疫治療聯(lián)合抗腫瘤的細(xì)胞因子，抗腫瘤抗體， 生物靶向藥物能取得更好的療效； 因此，腫瘤患