免疫與腫瘤

1、免疫與腫瘤,腫瘤免疫學(xué)（Tumor Immunology）——研究腫瘤抗原性、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫診斷和免疫防治等的學(xué)科。,腫瘤細(xì)胞在免疫學(xué)方面的變化——1、基因的突變或異常表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞表面出現(xiàn)新抗原；2、一些基因缺失或表達(dá)降低，造成某些抗原丟失。3、腫瘤細(xì)胞表面存在腫瘤抗原，免疫系統(tǒng)能識(shí)別這種抗原并產(chǎn)生一系列免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致排斥腫瘤；4、腫瘤本身對(duì)的免

2、疫功能的抑制作用，同時(shí)腫瘤細(xì)胞在受到宿主免疫系統(tǒng)攻擊后出現(xiàn)抗原調(diào)變機(jī)制，也使腫瘤逃避宿主的免疫攻擊而得以生長(zhǎng)發(fā)展。,根據(jù)腫瘤在免疫學(xué)方面的變化特點(diǎn)，通過(guò)生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑調(diào)整腫瘤與機(jī)體免疫系統(tǒng)的相互關(guān)系，對(duì)腫瘤具有一定的免疫治療作用。,免疫應(yīng)答—— 免疫應(yīng)答（Immune response，IR）是指機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定的生物學(xué)效應(yīng)

3、的全過(guò)程。 根據(jù)參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)免疫效應(yīng)的組分和細(xì)胞種類(lèi)的不同，特異性免疫可分為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫（Cellular immunity）和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫（Humoral immunity）。,免疫應(yīng)答基本過(guò)程的3個(gè)階段——1、抗原遞呈細(xì)胞（Antigen presenting cells，APC）攝取、加工、處理、呈遞抗原的階段；2、T、B細(xì)胞的抗原識(shí)別受體特異性地識(shí)別抗原；3、T細(xì)胞和B細(xì)胞的

4、增殖、分化、活化、產(chǎn)生特異性效應(yīng)細(xì)胞如CTL和特異性抗體。 效應(yīng)細(xì)胞、特異性抗體和其它免疫分子共同發(fā)揮生物學(xué)作用。,抗原的加工與遞呈—— 1973年，Zinkernagel和Doherty報(bào)道，小鼠感染了淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒后，特異性CTL對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用受靶細(xì)胞表達(dá)的MHC I類(lèi)分子的限制。這就是著名的MHC約束現(xiàn)象（MHC restriction）。 T細(xì)胞不能識(shí)別天然

5、的抗原分子，而只能識(shí)別與MHC分子結(jié)合在一起的肽，這就要求抗原分子必須在細(xì)胞內(nèi)降解成抗原肽，并被MHC分子遞送到細(xì)胞表面被T細(xì)胞識(shí)別，即抗原加工和抗原遞呈。,抗原遞呈細(xì)胞和遞呈分子——1、抗原遞呈細(xì)胞：具有加工和遞呈抗原的細(xì)胞。因?yàn)樗械挠泻思?xì)胞都有降解胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)的能力，而且都表達(dá)MHC I類(lèi)分子，所以，有核細(xì)胞一旦表達(dá)非己抗原時(shí)，如病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等，都能成為APC，向CD8+ T細(xì)胞遞呈抗原。

6、 通常把通過(guò)MHC I類(lèi)分子向CD8 + T細(xì)胞遞呈抗原的細(xì)胞稱(chēng)為靶細(xì)胞，而只把表達(dá)MHC II類(lèi)分子能向CD4 + T細(xì)胞遞呈抗原的細(xì)胞稱(chēng)為APC。,專(zhuān)職APC—— 專(zhuān)指一類(lèi)特化的細(xì)胞，它們具有攝入、加工、遞呈胞外抗原，激活CD4+T細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的能力。專(zhuān)職APC必須表達(dá)MHC II類(lèi)、協(xié)同刺激信號(hào)分子和各種黏附分子。主要有3類(lèi)細(xì)胞即巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和B細(xì)胞。 三類(lèi)APC

7、在組織分布、攝入抗原的方式/MHC II分子和協(xié)同刺激分子的表達(dá)、遞呈抗原的種類(lèi)等方面有一定的區(qū)別。它們加工、遞呈抗原的能力互相補(bǔ)充，使免疫系統(tǒng)對(duì)所有的抗原產(chǎn)生應(yīng)答。,抗原遞呈分子—— MHC I類(lèi)和MHC II類(lèi)分子：主要組織相容性復(fù)合體MHC I類(lèi)和MHC II類(lèi)分子構(gòu)成兩種蛋白質(zhì)抗原遞呈系統(tǒng)，它們分別向CD8+和CD4+T細(xì)胞遞呈抗原肽。 MHC分子的功能： 1、作為抗原肽受體

8、，結(jié)合和遞呈抗原肽。 經(jīng)典的MHC分子的最基本的功能是與內(nèi)源性抗原肽（MHC I類(lèi)分子）和外源性抗原肽（MHC II類(lèi)分子）結(jié)合，表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞和靶細(xì)胞表面，被CD4或CD8陽(yáng)性細(xì)胞識(shí)別后產(chǎn)生免疫應(yīng)答。,MHC I類(lèi)分子的功能—— 與MHC I類(lèi)分子結(jié)合的抗原肽一般均為經(jīng)加工處理過(guò)的內(nèi)源性抗原，包括來(lái)自細(xì)胞內(nèi)的自身抗原、腫瘤抗原、病毒抗原等。 與MHC II類(lèi)分子結(jié)合的抗原肽一

9、般均為經(jīng)加工處理過(guò)的外源性抗原，主要來(lái)自通過(guò)各種途徑進(jìn)入機(jī)體的非己抗原，包括各種胞外感染的細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)和腸道寄生蟲(chóng)，以及細(xì)胞外毒素。,外源性抗原的加工遞呈——1、外源性抗原被APC攝入后內(nèi)形成內(nèi)體（Endosomes），內(nèi)體的功能是運(yùn)輸和降解被攝入的外源性抗原，并且是MHC II類(lèi)分子荷肽的場(chǎng)所；移動(dòng)過(guò)程中逐漸成熟，最終形成溶酶體。外源性抗原在內(nèi)體/溶酶體中降解產(chǎn)生肽，其中一些長(zhǎng)度為13-18個(gè)甚至長(zhǎng)到30個(gè)氨基酸的肽

10、可以與適當(dāng)?shù)腗HC II類(lèi)分子結(jié)合。這些肽經(jīng)II類(lèi)分子遞呈后供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。,內(nèi)源性抗原的加工遞呈—— 一切出現(xiàn)于胞質(zhì)內(nèi)的抗原均屬于內(nèi)源性抗原。內(nèi)源性抗原在胞質(zhì)中產(chǎn)生。內(nèi)源性抗原的降解過(guò)程可分為內(nèi)源性抗原泛生物素化（polyubiquitination）和泛生物素化內(nèi)源性抗原在蛋白酶體中降解兩個(gè)步驟。 I類(lèi)分子是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中荷肽的，因此，經(jīng)蛋白酶體降解產(chǎn)生的內(nèi)源性抗原肽必須進(jìn)入ER才能與

11、I類(lèi)分子結(jié)合。這一過(guò)程是在稱(chēng)為抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TAP）的幫助下實(shí)現(xiàn)的。,荷肽后的I類(lèi)分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，從ER進(jìn)入高爾基體經(jīng)糖化修飾后，通過(guò)胞吐空泡被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別。,抗原遞呈的生理意義—— T細(xì)胞只能識(shí)別MHC分子遞呈的蛋白質(zhì)抗原肽和CD1分子遞呈的脂類(lèi)抗原，這就決定了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答所具有的基本特性。 1、抗原遞呈與T細(xì)胞對(duì)非己抗原的監(jiān)視： 非己抗原通

12、過(guò)加工后被MHC分子遞呈到APC或靶細(xì)胞表面，被CD4+和CD8+T細(xì)胞識(shí)別。T細(xì)胞對(duì)MHC/肽復(fù)合物的特異性識(shí)別是極其敏感的。一個(gè)特異性T細(xì)胞能夠識(shí)別APC表面由100-200個(gè)特定MHC分子遞呈的特定非己抗原肽，其數(shù)量還不到APC表面MHC/肽復(fù)合物總量的1%。,2、免疫調(diào)節(jié)作用： 只有能夠被MHC分子遞呈的抗原才有可能被T細(xì)胞識(shí)別并啟動(dòng)免疫應(yīng)答。所以，一個(gè)個(gè)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答在很大程度上是由該個(gè)體的MHC

13、基因決定的。因此，MHC等位基因產(chǎn)物通過(guò)抗原遞呈參與免疫調(diào)節(jié)。,T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別—— 1、TCR與MHC分子-肽復(fù)合物的相互作用： 經(jīng)過(guò)加工的抗原被MHC分子遞呈到細(xì)胞表面，在適當(dāng)?shù)臈l件下被具有特異性受體的T細(xì)胞識(shí)別。未致敏的T細(xì)胞在外周淋巴器官中與APC相遇并被激活，而已致敏的T細(xì)胞離開(kāi)外周淋巴器官經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入抗原入侵部位發(fā)揮效應(yīng)。,CD4+和CD8+T細(xì)胞表面都具有特異性T細(xì)胞抗原受體，

14、即TCR，αβ TCR和γδ TCR識(shí)別抗原的方式是相同的。 αβ TCR 的α鏈和β鏈的可變區(qū)共同組成TCR的抗原結(jié)合部。 TCR識(shí)別抗原的信號(hào)主要是通過(guò)CD3復(fù)合體傳導(dǎo)的。TCR的抗原結(jié)合部位的特點(diǎn)是與其配體即MHC/肽的特點(diǎn)相適應(yīng)的。,特定的MHC分子可以與多種肽結(jié)合。I類(lèi)分子結(jié)合的肽可為8-11肽，與II類(lèi)分子結(jié)合的肽的長(zhǎng)度范圍一般從13-30個(gè)氨基酸。 TCR與其配體的結(jié)合

15、是低親和力的，在一定的時(shí)間里，一個(gè)MHC分子/肽復(fù)合物可連續(xù)激活幾十至200個(gè)TCR/CD3復(fù)合體。 TCR/CD3信號(hào)積累，激活T細(xì)胞。這一作用方式使得APC或靶細(xì)胞表面只要有少量配體就可激活特異性T細(xì)胞。,2、參與T細(xì)胞-APC，T細(xì)胞-靶細(xì)胞相互作用的粘附分子： T細(xì)胞識(shí)別抗原時(shí)要求與APC或靶細(xì)胞發(fā)生短暫接觸，這對(duì)于T細(xì)胞從APC或靶細(xì)胞表面大量的MHC分子中篩查出一種為數(shù)極少的特定的MHC/肽復(fù)合

16、物并傳導(dǎo)激活信號(hào)是必不可少的。 APC表面的MHC分子中絕大多數(shù)含有自身肽，只有不到0.1%的MHC分子含有非己抗原。TCR與MHC/肽配體的結(jié)合是低親和力的，還需要輔助受體分子CD4、CD8和一系列其它粘附分子的參與才能保證T細(xì)胞的激活。,CD4和CD8分子在T細(xì)胞對(duì)MHC I類(lèi)和MHC II類(lèi)分子的區(qū)別性結(jié)合中起著關(guān)鍵性作用。 在T細(xì)胞識(shí)別抗原的過(guò)程中，CD4分子通過(guò)膜遠(yuǎn)端的結(jié)構(gòu)域與MHC

17、II類(lèi)分子β2結(jié)構(gòu)域中的一個(gè)保守部位結(jié)合，因此CD4+T細(xì)胞識(shí)別APC表面的II類(lèi)分子/肽復(fù)合物。CD8分子則與MHC分子重鏈α3結(jié)構(gòu)域中的一個(gè)保守部位結(jié)合，因此CD8+T細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞表面的I類(lèi)分子。 CD4和CD8分子的參與可使T細(xì)胞激活所必須的抗原量降低100倍，提高了T細(xì)胞識(shí)別抗原的敏感性。,T細(xì)胞的激活——T細(xì)胞識(shí)別抗原后，出現(xiàn)一系列和激活有關(guān)的事件： 1、信號(hào)的跨膜傳遞

18、 2、胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)遞 3、轉(zhuǎn)錄因子的活化和轉(zhuǎn)位 4、基因的轉(zhuǎn)錄激活 5、新分子的表達(dá) 6、細(xì)胞因子的分泌 7、進(jìn)入細(xì)胞周期 8、細(xì)胞亞群的分化,未致敏T細(xì)胞的激活需要雙重信號(hào)。 1、T細(xì)胞借助TCR識(shí)別由MHC分子遞交的抗原肽之后，通過(guò)TCR/CD3復(fù)合體傳遞抗原特異性識(shí)別信號(hào)（第一信號(hào)）； 2、以CD28為主的T細(xì)胞表面輔佐分子，識(shí)別相

19、應(yīng)配體B7，傳遞非特異性協(xié)同刺激信號(hào)（第二信號(hào)）。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是免疫細(xì)胞激活的重要步驟。,T細(xì)胞激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)—— 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）是指一種信號(hào)形式轉(zhuǎn)換成另一種形式。 通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞外信號(hào)被轉(zhuǎn)換成胞內(nèi)信號(hào)的生化事件，使信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞核，引起基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及蛋白質(zhì)的磷酸化和脫磷酸化，有多種激酶和磷酸酶參與。,蛋白激酶和磷

20、酸酶： 蛋白質(zhì)肽鏈某些氨基酸殘基上的氫原子可以被ATP釋放的磷酸根取代而發(fā)生磷酸化。 如果因磷酸化而被修飾的蛋白質(zhì)屬于酶，即可使其處于激活狀態(tài)；如果被修飾的是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的蛋白和信使分子，則可啟動(dòng)后續(xù)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 蛋白激酶：1）蛋白酪氨酸激酶（TPK）；2）絲氨酸/蘇氨酸激酶；,蛋白激酶： 1）蛋白酪氨酸激酶（TPK）；

21、 2）絲氨酸/蘇氨酸激酶； 蛋白磷酸酶： 1）蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPase）； 2）絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶。,細(xì)胞因子受體啟動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在T細(xì)胞激活中的作用—— T細(xì)胞激活后45min IL-2開(kāi)始分泌，與激活前相比，其含量增加了1000倍以上。同時(shí)IL-2受體開(kāi)始表達(dá)。IL-2和IL-2受體結(jié)合為活化的抗原特異性T細(xì)胞提供了

22、生長(zhǎng)和增殖信號(hào)。,激活的T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，并發(fā)生抗原特異性克隆擴(kuò)增，同時(shí)發(fā)生細(xì)胞因子依賴(lài)的T細(xì)胞亞群分化，以及免疫記憶細(xì)胞的形成。 激活的T細(xì)胞一天內(nèi)可以分裂2-3次，由此產(chǎn)生大量的子細(xì)胞。,T細(xì)胞沒(méi)有進(jìn)入激活狀態(tài)，就不會(huì)有各種基因的表達(dá)，包括IL-2和IL-2R編碼的基因表達(dá)，因而無(wú)法啟動(dòng)由細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。換言之，細(xì)胞因子IL-2一般不能有效地作用于未致敏和未激活的CD4 T細(xì)胞，因?yàn)檫@些細(xì)胞

23、表面不出現(xiàn)由αβγ三鏈組成的高親和力IL-2受體。,T細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)機(jī)制—— T細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)有兩種基本形式：一種是由CTL介導(dǎo)的特異性細(xì)胞裂解或溶細(xì)胞的作用；另一種為超敏反應(yīng)T細(xì)胞（主要是Th1）介導(dǎo)的、以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)。,CTL對(duì)靶細(xì)胞的殺傷——1、CTL的分化成熟：CD8+CTL在體內(nèi)以非活化的前體細(xì)胞（CTL-P）形式存在。它必須經(jīng)過(guò)抗原激活并在Th的協(xié)同作用下才能分化發(fā)育成效

24、應(yīng)的CTL。2、CTL殺傷靶細(xì)胞的兩個(gè)階段：1）效-靶細(xì)胞結(jié)合階段 CTL表面的TCR識(shí)別靶細(xì)胞表面的MHC I類(lèi)分子與抗原肽，然后CTL上的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原LFA-1從低親和力轉(zhuǎn)向高親和力狀態(tài)，與靶細(xì)胞膜表面的細(xì)胞間粘附分子結(jié)合，從而在兩類(lèi)細(xì)胞間進(jìn)行配接。,效-靶細(xì)胞相互接觸后，通過(guò)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程，使CTL細(xì)胞活化并釋放細(xì)胞介質(zhì)。該過(guò)程經(jīng)歷數(shù)分鐘，是一個(gè)耗能過(guò)程，并依賴(lài)Mg2+離子存在。2) 靶細(xì)

25、胞裂解階段 CTL對(duì)靶細(xì)胞造成不可逆損傷，使靶細(xì)胞裂解或凋亡。一般此過(guò)程歷時(shí)約1h或更長(zhǎng)時(shí)間，是Ca2+離子依賴(lài)性的。,CTL殺傷靶細(xì)胞的兩種機(jī)制—— 分泌型殺傷和非分泌型殺傷。前者指CTL分泌諸如穿孔素一類(lèi)的介質(zhì)使靶細(xì)胞裂解；后者指CTL通過(guò)表面FasL與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 1、分泌型殺傷：CTL與靶細(xì)胞接觸后，可釋放一系列顆粒物質(zhì)，從而發(fā)揮殺傷作用。

26、 1）穿孔素：包括各種毒性細(xì)胞因子，如TNF-β、Perforin及一些蛋白酶如顆粒酶（granzyme）或片段酶（fragmentin）。,CTL分泌的的顆粒酶可經(jīng)穿孔素在靶細(xì)胞膜上構(gòu)筑的小孔，進(jìn)入靶細(xì)胞。在穿孔素的作用下，顆粒酶在靶細(xì)胞內(nèi)重新分布，聚集在裂解的靶細(xì)胞部位，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞膜內(nèi)外滲透壓的差異，使靶細(xì)胞裂解。 2）顆粒酶：CTL可產(chǎn)生4種顆粒酶，包括Gz-B、胰酶-2、Gz-A和Gz-H。其中G

27、z-B是活力最強(qiáng)的誘發(fā)細(xì)胞凋亡的酶，主要是通過(guò)嗜細(xì)胞性粒酶誘導(dǎo)Caspase10和Caspase7活化而激活凋亡途徑的。,3）其它絲氨酸酯酶：活化的CTL可釋放多種絲氨酯酶，如CTLA-1，CTLA-3等，它們的作用類(lèi)似與補(bǔ)體激活的酯酶樣成分，通過(guò)活化穿孔素而促進(jìn)殺傷靶細(xì)胞的效應(yīng)。 4）Leulalexin：又稱(chēng)TNF相關(guān)蛋白，可分為分泌型和膜結(jié)合型。分泌型Leulalexin存在于CTL顆粒中，其作用依賴(lài)穿孔素，

28、可介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。 CTL與靶細(xì)胞接觸并釋放穿孔素或顆粒酶后，便迅速與靶細(xì)胞分開(kāi)，去殺傷下一個(gè)靶細(xì)胞。在這種效應(yīng)中，顆粒酶發(fā)揮作用需要通過(guò)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可被Bcl-2樣蛋白所抑制。,2、非分泌型殺傷： 1）FasL途徑：CTL的細(xì)胞毒性作用也可通過(guò)靶細(xì)胞膜表面的Fas分子啟動(dòng)的死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而完成。CTL可表達(dá)與Fas相結(jié)合的細(xì)胞表面蛋白，其序列與TNF同源，稱(chēng)為Fas配體（FasL）。當(dāng) F

29、asL與靶細(xì)胞上的Fas相互作用，可通過(guò)死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而活化凋亡途徑。,2）TNF途徑：CTL分泌的TNF-a可通過(guò)與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合而顯示細(xì)胞毒活性，其中分泌型TNF-a主要介導(dǎo)靶細(xì)胞壞死；膜型TNF-a主要介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，參與CTL的慢時(shí)相細(xì)胞毒作用。,3）淋巴毒素（lymphotoxin，LT）：又稱(chēng)TNF-β。LT與靶細(xì)胞表面相應(yīng)的受體結(jié)合后，向細(xì)胞內(nèi)移，繼而被靶細(xì)胞溶酶體攝取，導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種溶

30、酶體酶外逸，直接引起細(xì)胞溶解。LT也可與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生凋亡。,3、CTL殺傷的特異性和高效性： CTL細(xì)胞可通過(guò)各種機(jī)制殺傷靶細(xì)胞，各種機(jī)制相互協(xié)作，共同發(fā)揮作用。 CTL的殺傷作用具有抗原特異性并受MHC I類(lèi)分子的限制，即要求初次致敏時(shí)的MHC等位基因產(chǎn)物相同或具有相同的抗原肽結(jié)合基序；一個(gè)CTL可連續(xù)殺傷多個(gè)靶細(xì)胞，具有高效性。 這些特點(diǎn)在機(jī)體細(xì)胞免疫效

31、應(yīng)中，尤其是對(duì)抗腫瘤與抗細(xì)胞內(nèi)病毒感染具有重要意義。,Fas相關(guān)的死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與凋亡—— Fas（又稱(chēng)APO-1或CD95），是由325個(gè)氨基酸組成的I型膜蛋白，屬于TNF受體家族。Fas的胞內(nèi)區(qū)有一個(gè)約由70個(gè)氨基酸組成的保守區(qū)，為凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必須，稱(chēng)為死亡結(jié)構(gòu)域（death domain） FasL即Fas的配體，由281個(gè)氨基酸組成，為II型膜蛋白，屬于TNF家族。FasL主要表達(dá)于活化的

32、T細(xì)胞和NK細(xì)胞。,Fas與FasL所激發(fā)的細(xì)胞凋亡參與的效應(yīng)作用——1、介導(dǎo)CTL細(xì)胞和NK細(xì)胞殺傷病毒感染的靶細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞；2、通過(guò)激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答；,3、誘導(dǎo)免疫豁免：（immune privilege）指機(jī)體中某些特定部位的基質(zhì)細(xì)胞如眼球角膜上皮細(xì)胞和睪丸Sertoli細(xì)胞也能表達(dá)和分泌FasL，結(jié)果是剛進(jìn)入這些細(xì)胞和相應(yīng)組織周?chē)拿庖呒?xì)胞和炎癥細(xì)胞，因?yàn)樯形闯浞旨せ?，無(wú)F

33、asL分泌卻可有效地表達(dá)Fas分子，成為基質(zhì)細(xì)胞分泌的FasL作用的靶目標(biāo)而不能存活，使些組織器官免受免疫系統(tǒng)攻擊。,Fas分子啟動(dòng)的死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)—— Fas與FasL結(jié)合后即活化凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。參與這一信號(hào)途徑上游階段的成分分別為轉(zhuǎn)接蛋白FADD和Caspase-8。 1、帶有死亡結(jié)構(gòu)域的Fas結(jié)合蛋白：即FADD（Fas-associated protein with death doma

34、in）。FADD的C端（DD結(jié)構(gòu)域）負(fù)責(zé)和Fas分子胞內(nèi)段的DD結(jié)合域相結(jié)合，而N端（DED死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域）部分則負(fù)責(zé)將死亡信號(hào)進(jìn)一步向下傳遞。,N端的DED隨即與無(wú)活性的半胱氨酸蛋白酶Caspase-8酶原發(fā)生同嗜性交聯(lián)（homophilicIntraction），進(jìn)而引起隨后的caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，細(xì)胞發(fā)生凋亡。 下列情況可發(fā)生抑制凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)： 1）Fas分子DD結(jié)構(gòu)域編碼基因突變和缺失

35、，以及FADD中的DD基因點(diǎn)突變，影響了FADD與Fas的結(jié)合； 2）FADD的N端基因缺失而構(gòu)成顯性負(fù)向突變，其DED即因結(jié)構(gòu)改變而不能與下游的caspase結(jié)合，阻斷凋亡信號(hào)的下傳。,2、Caspase-8及其介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)：Caspase中的“C”代表半胱氨酸（cystein），“asp”指天冬氨酸（aspastic acid）。 因而caspase可以稱(chēng)為半胱天冬蛋白酶或天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶

36、，因?yàn)槠鋵?zhuān)一性地在天冬氨酸之后切斷與另一氨基酸殘基的連接使底物解離。 Caspase-8作為酶原在接受了由FADD轉(zhuǎn)導(dǎo)的凋亡信號(hào)后，形成活化的Caspase。激活的Caspase又可作用于其自身和其它Caspase酶原，由此形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。,3、Caspase的效應(yīng)機(jī)制： 1）滅活凋亡抑制物 正?；罴?xì)胞核酸酶處于無(wú)活性狀態(tài)而不出現(xiàn)DNA斷裂，這是由于核酸酶和抑制物結(jié)

37、合在一起。如果抑制物被破壞，核酸酶即可激活，引起DNA片段化。Caspase可以裂解這種抑制物而激活核酸酶，因而把這種酶成為Caspase激活的DNAase（caspase-activated deoxyribonuclease，CAD）。 Caspase家族還與Bcl-2家族成員相互作用，滅活Bcl-2蛋白和產(chǎn)生促凋亡的片段，誘導(dǎo)凋亡發(fā)生。,2）破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)： Caspase可直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如裂解核纖層（lamina

38、）。在細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，核纖層蛋白作為底物被Caspase在近中部的固定部位所裂解，從而使核纖層蛋白崩解，導(dǎo)致細(xì)胞染色質(zhì)固縮。 3）使調(diào)節(jié)蛋白喪失功能： Caspase可作用于幾種與細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)的酶或蛋白，改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)。如Caspase可裂解凝膠原蛋白而產(chǎn)生片段，使之不能通過(guò)肌動(dòng)蛋白（actin）纖維來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架。,所有這些都表明Caspase以一種有條不紊的方式進(jìn)行“破壞”：切斷細(xì)胞與周?chē)穆?lián)系、

39、拆散細(xì)胞骨架、阻斷細(xì)胞DNA的復(fù)制和修復(fù)、干擾mRNA剪切、損傷DNA與核結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)細(xì)胞表面可被其它細(xì)胞吞噬的信號(hào)、并進(jìn)一步使之降解為凋亡小體。,NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子的效應(yīng),NK細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制—— 1、NK細(xì)胞的活化： 1）CD3ζ鏈活化途徑； 2）IL-2R激活途徑； 2、NK細(xì)胞殺傷機(jī)制：釋放殺傷介質(zhì)殺傷靶細(xì)胞 1）NK細(xì)胞毒因子 活化的NK細(xì)胞可釋放

40、可溶性NK細(xì)胞毒因子，與靶細(xì)胞表面的NKCF受體結(jié)合，選擇性殺傷靶細(xì)胞。,2）腫瘤壞死因子 活化的NK細(xì)胞可釋放TNF-α和TNF-β（LT），TNF通過(guò)各種機(jī)制殺傷靶細(xì)胞；3、通過(guò)顆粒胞吐殺傷靶細(xì)胞 這一殺傷機(jī)制與CTL類(lèi)似。4、ADCC作用 “抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用”(antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity) NK細(xì)胞表達(dá)FcγRIII，能

41、與IgG1、IgG3的Fc段結(jié)合，在靶細(xì)胞特異性IgG抗體介導(dǎo)下殺傷相應(yīng)的靶細(xì)胞。IL-2和γ-IFN可明顯增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC。,細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制——1、細(xì)胞因子的效應(yīng)功能：細(xì)胞因子參與效應(yīng)細(xì)胞的分化成熟，增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞殺傷中的多種分子表達(dá)。如IL-1刺激T、B細(xì)胞的增殖分化，刺激造血細(xì)胞、參與炎癥反應(yīng)。IL-2促進(jìn)T、B細(xì)胞的分化成熟，誘導(dǎo)CTL、NK等效應(yīng)細(xì)胞表面粘附分子（LFA）表達(dá)增多，使CTL

42、、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞的殺傷活性增強(qiáng)。IL-4誘導(dǎo)IgE、IgG1產(chǎn)生；IL-5誘導(dǎo)IgA產(chǎn)生。IL-2能促進(jìn)CTL、NK細(xì)胞的殺傷功能，并誘導(dǎo)細(xì)胞免疫。,IFN作為一種細(xì)胞因子，不僅具有抗病毒復(fù)制的作用還有抗腫瘤 、控制細(xì)胞增殖等的效應(yīng)；TNF也可通過(guò)多種途徑殺傷靶細(xì)胞。 2、巨噬細(xì)胞的激活與殺傷作用：1）CD4 Th1細(xì)胞釋放的IFN-γ活化巨噬細(xì)胞；2）通過(guò)細(xì)胞表面CD40與T細(xì)胞表面CD40L的相互作用

43、而活化；3）被LPS、TNF及IL-1所活化?；罨木奘杉?xì)胞的溶酶體形成增加，氧化代謝能力增加，殺傷靶細(xì)胞的能力增加；,巨噬細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制： 1）ADCC作用 與NK細(xì)胞一樣； 2）直接殺傷作用 通過(guò)釋放溶酶體、NO、過(guò)氧化物酶等物質(zhì)產(chǎn)生對(duì)靶細(xì)胞的損傷； 3）釋放炎癥介質(zhì)刺激急性炎癥反應(yīng) 4）分泌細(xì)胞因子參與靶細(xì)胞的殺傷 如LPS刺激巨噬細(xì)

44、胞合成和分泌IFN-γ、TNF、IL-1等因子，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺傷能力。,腫瘤免疫,腫瘤抗原—— 腫瘤抗原是惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中出現(xiàn)的蛋白和多肽的總稱(chēng)。 按腫瘤抗原與腫瘤的關(guān)系，腫瘤抗原可分為兩大類(lèi)：1）腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigens，TSA）；2）腫瘤相關(guān)抗原（ tumor-associated antigens，TAA）。,腫瘤特異性抗原是指腫瘤細(xì)胞所特有的，不存在

45、于正常細(xì)胞上的抗原。TSA可在近交系小鼠通過(guò)腫瘤移植排斥反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，故又被稱(chēng)為腫瘤特異性移植抗原或腫瘤排斥抗原。 腫瘤相關(guān)抗原是指非腫瘤細(xì)胞所特有，也可存在于正常組織細(xì)胞特別是胚胎組織上的抗原。因而在腫瘤細(xì)胞和正常組織之間，TAA只顯示量的變化。,腫瘤特異性抗原——1、化學(xué)和物理致癌因素誘發(fā)的腫瘤抗原：化學(xué)致癌劑或物理因素均可造成正?；蛲蛔兓蚴?jié)摲闹掳┎《炯せ?，誘發(fā)腫瘤。其腫瘤抗原的特點(diǎn)：

46、1）突變或激活的基因所表達(dá)的編碼蛋白，可以是整合到細(xì)胞膜雙層類(lèi)脂中的糖蛋白，但大多為細(xì)胞內(nèi)蛋白，它們?cè)诎|(zhì)內(nèi)經(jīng)處理后成為抗原肽，由MHC I類(lèi)分子遞呈于細(xì)胞膜表面，被CD8 T細(xì)胞所識(shí)別，激發(fā)特異性CTL反應(yīng)；,2）常表現(xiàn)出明顯的個(gè)體特異性，即同一化學(xué)致癌劑或物理致癌因素在不同宿主體內(nèi)，甚至在同一宿主的不同部位所誘發(fā)的腫瘤具有互不相同的免疫原性。2、病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：屬于DNA腫瘤病毒EB病毒與Burkitt淋巴瘤和

47、鼻咽癌的發(fā)生關(guān)系；HPV與宮頸癌有關(guān)；多瘤病毒、猿猴40病毒（SV40）和腺病毒可誘發(fā)多種腫瘤。屬于RNA腫瘤病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒的人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒I（HTLV-1）與成人T淋巴細(xì)胞瘤和白血病有關(guān)。,病毒誘發(fā)的腫瘤細(xì)胞中分別可以從細(xì)胞核、胞質(zhì)和膜表面檢測(cè)出病毒相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)化基因或病毒癌基因（v-oncogenes）以及相應(yīng)的蛋白。它們?cè)诎|(zhì)內(nèi)經(jīng)處理后成為抗原肽，由MHC I類(lèi)分子遞呈于細(xì)胞膜表面，被CD8 T細(xì)胞所識(shí)別，激

48、發(fā)特異性CTL反應(yīng)，其特點(diǎn)有2： 1）病毒主要通過(guò)其DNA或RNA整合到宿主細(xì)胞DNA中使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并表達(dá)腫瘤抗原，而理化因素主要是直接作用于細(xì)胞染色體DNA，使其發(fā)生突變，造成惡性轉(zhuǎn)化的腫瘤表達(dá)突變基因產(chǎn)物。,2）由同一病毒誘發(fā)的腫瘤，不論其動(dòng)物種屬及組織來(lái)源如何，均表達(dá)相同的腫瘤抗原。因此，當(dāng)小鼠接種某一病毒誘發(fā)的已滅活的腫瘤細(xì)胞后，就能抵抗所有由該病毒誘發(fā)產(chǎn)生的腫瘤。3、癌基因和突變型抑癌基因

49、表達(dá)的腫瘤抗原： 人類(lèi)腫瘤中存在著癌基因或突變型抑癌基因，并檢測(cè)到相應(yīng)的編碼蛋白。這類(lèi)蛋白在胞內(nèi)經(jīng)處理分解為不同小肽，通過(guò)MHC I類(lèi)分子遞呈可作為腫瘤特異性抗原被T細(xì)胞所識(shí)別，激活CTL反應(yīng)。,1）突變的Ras基因編碼蛋白：如p21，人類(lèi)許多腫瘤中存在著突變的Ras基因，錯(cuò)義突變常發(fā)生在第12、13和16密碼子，其編碼蛋白顯示腫瘤抗原性，與惡性腫瘤的發(fā)展有密切關(guān)系，具有明顯的CTL殺傷靶向性。 2

50、）突變的抑癌基因編碼蛋白：突變的抑癌基因p53，如在人類(lèi)許多腫瘤中可檢測(cè)到p53基因的多種突變產(chǎn)物，這類(lèi)異常的p53蛋白不僅被機(jī)體T細(xì)胞識(shí)別，也可激活B細(xì)胞產(chǎn)生IgG抗體。,3）染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白：機(jī)體中某些染色體易位形成新的癌基因，如9號(hào)染色體上的原癌基因c-abl（ABL）的一部分易位到22號(hào)染色體上的斷點(diǎn)集中區(qū)bcr（BCR），與bcr的一部分形成一個(gè)新的融合基因BCR-ABL，其產(chǎn)物僅在惡性細(xì)胞中表達(dá)，是T

51、細(xì)胞識(shí)別的特異性腫瘤抗原。4、正常靜止基因表達(dá)的腫瘤抗原： 腫瘤細(xì)胞中某些被T細(xì)胞所識(shí)別的抗原往往由正常狀態(tài)下的靜止基因（silent genes）所表達(dá)，除人的正常睪丸細(xì)胞外，這些基因一般只在惡性細(xì)胞中被激活而呈現(xiàn)異常表達(dá)。,腫瘤相關(guān)抗原——1、胚胎性抗原：Fetal antigen在正常情況下僅出現(xiàn)在胚胎組織中，胎兒出生后逐漸減少或消失。 當(dāng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化時(shí)相應(yīng)編碼基因可被激活呈異常表達(dá)，出現(xiàn)在

52、細(xì)胞質(zhì)、膜表面或分泌在血液中，其含量與細(xì)胞的惡性程度往往呈正相關(guān)。如甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），它們已作為腫瘤標(biāo)志物。,2、分化抗原：是細(xì)胞在分化成熟不同階段出現(xiàn)的抗原，不同來(lái)源、不同分化階段的細(xì)胞可表達(dá)不同的分化抗原。如在多種黑色素瘤中的分化抗原異常表達(dá)，但在正常黑色素細(xì)胞僅輕微表達(dá)。這些異常表達(dá)的分化抗原可經(jīng)胞內(nèi)途徑處理成為抗原肽，通過(guò)MHC I類(lèi)分子遞呈

53、于細(xì)胞表面，被CD8 T細(xì)胞所識(shí)別。,3、癌基因高表達(dá)的抗原：某些腫瘤細(xì)胞癌基因表達(dá)產(chǎn)物與原癌基因表達(dá)產(chǎn)物之間不一定存在質(zhì)的變化而僅有量的差別。如HER-2/neu為一種原癌基因編碼的受體樣跨膜蛋白，與上皮生長(zhǎng)因子受體有高度的同源性，具有激活酪氨酸激酶的作用，因其分子質(zhì)量為185kD，故稱(chēng)p185。 在人類(lèi)乳腺癌和卵巢癌等腫瘤中HER-2/neu基因被大量激活造成其產(chǎn)物p185的過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)

54、。 p185已作為腫瘤的惡性程度、復(fù)發(fā)和預(yù)后判斷指標(biāo)。,4、過(guò)量或異常表達(dá)的糖脂和糖蛋白抗原：在人類(lèi)腫瘤中，某些腫瘤細(xì)胞可出現(xiàn)膜結(jié)構(gòu)改變，表達(dá)過(guò)量或結(jié)構(gòu)異常的糖脂和糖蛋白，其中包括神經(jīng)節(jié)苷脂、血型抗原和粘蛋白。結(jié)構(gòu)改變主要表現(xiàn)為核心蛋白和脂類(lèi)表面糖基成分的變化、O-糖苷鍵連接的糖類(lèi)分子側(cè)鏈異常增多，以及某些隱蔽性多肽和脂類(lèi)的暴露，這些結(jié)構(gòu)的異常有助于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。如腦腫瘤和黑色素瘤中的神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和GD2、卵巢

55、癌中的CA-125、CA-129等糖蛋白以及乳腺癌中的MUC-1呈現(xiàn)異常表達(dá)。,腫瘤的免疫監(jiān)視—— 免疫監(jiān)視概念早在1909年由Ehrlich最先提出，認(rèn)為機(jī)體中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞可被免疫系統(tǒng)所識(shí)別，作為異己加以清除。 50年后Thomas通過(guò)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫的進(jìn)化機(jī)制的研究，提出了腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)低下或機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損是發(fā)生腫瘤的重要因素。,隨后Burnet豐富了這一觀點(diǎn)，創(chuàng)立了免疫監(jiān)視

56、理論，即免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮監(jiān)視作用，識(shí)別和消滅任何表達(dá)新抗原的“異己”成分或突變細(xì)胞，以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)免疫監(jiān)視功能低下，無(wú)法有效清除“異己”成分或突變細(xì)胞時(shí)，就可能發(fā)生腫瘤。如CD4 T細(xì)胞缺陷的AIDS病人易患肉瘤和淋巴瘤。,腫瘤的免疫逃逸—— 雖然機(jī)體的免疫系統(tǒng)能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并消除腫瘤，但是仍有一定比例的原發(fā)性腫瘤在宿主體內(nèi)生長(zhǎng)，并易于轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。這就是說(shuō)，某些腫瘤能逃避免疫系統(tǒng)的攻

57、擊，即所謂的腫瘤免疫逃逸。 與腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的因素可能有以下幾個(gè)方面：,1、腫瘤細(xì)胞免疫原性低下—— 腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)顯示異質(zhì)性和遺傳不穩(wěn)定性。如腫瘤抗原編碼基因往往發(fā)生突變或丟失，導(dǎo)致不能有效地表達(dá)與正常細(xì)胞有質(zhì)或量差別的抗原；某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原即使正常細(xì)胞不存在，由于其免疫原性極弱，而無(wú)法誘導(dǎo)特異性的免疫應(yīng)答；或者某些弱抗原反復(fù)刺激宿主免疫系統(tǒng)，使之產(chǎn)生免疫耐受。,腫瘤免疫原性低

58、下的機(jī)制—— 1. MHC-I類(lèi)分子的缺陷(myc-mediated) 2. 抗原加工處理缺陷：LMP（Low Molecular Weight Proteasome）和TAP基因(The two MHC-linked genes, TAP1 and TAP2 (for Transporter Associated with antigen Processing）的突變丟失。影響MHC I類(lèi)分子和

59、抗原肽的結(jié)合及其在腫瘤細(xì)胞表面上的表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體免疫細(xì)胞不能識(shí)別和應(yīng)答，癌細(xì)胞中TAP和LMP基因表達(dá)的缺陷，是引起MHC-I類(lèi)分子表達(dá)異常的重要因素。,3.缺乏共刺激分子的表達(dá)和信號(hào)：許多腫瘤細(xì)胞往往缺乏B7分子或其它粘附分子而無(wú)法為T(mén)細(xì)胞提供第二信號(hào)，導(dǎo)致CTL不能被激活和產(chǎn)生免疫應(yīng)答。,——腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用 1. 腫瘤細(xì)胞分泌多種免疫抑制因子：如TGF-β，IL-10、sTNF-BP和VEG

60、F等因子，對(duì)免疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)節(jié)作用； 2. 上調(diào)Fas配體和下調(diào)Fas的表達(dá)，誘導(dǎo)CTL凋亡導(dǎo)致機(jī)體免疫細(xì)胞功能減弱或喪失，即某些腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)營(yíng)造局部免疫豁免來(lái)逃脫免疫監(jiān)視。,腫瘤的免疫治療及策略,——刺激或增補(bǔ)體內(nèi)自身的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)去調(diào)動(dòng)、完善和激活宿主免疫系統(tǒng)來(lái)消除腫瘤細(xì)胞并防止其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，可降低腫瘤傳統(tǒng)治療可能造成副作用的治療方法。,腫瘤免疫治療的適宜時(shí)機(jī),減瘤——先通過(guò)手術(shù)、放療或化療大

61、量消滅癌細(xì)胞，使殘存的癌細(xì)胞數(shù)降到最低程度消除治療性并發(fā)癥——糾正骨髓抑制，增補(bǔ)免疫細(xì)胞的數(shù)量,主動(dòng)免疫治療——1、特異性：滅活的腫瘤細(xì)胞，純化或基因重組的腫瘤抗原（腫瘤疫苗），包括細(xì)胞疫苗、腫瘤抗原肽和癌基因產(chǎn)物。2、非特異性：卡介苗，短小棒狀桿菌，左旋咪唑等。,被動(dòng)免疫治療——1、非特異性：LAK 細(xì)胞，細(xì)胞因子2、特異性：抗體單獨(dú)或與其他試劑結(jié)合，激活的T淋巴細(xì)胞,細(xì)胞因子用于免疫治療——1、IFN-

62、α, -β：增加MHC I的表達(dá)2、IL-2：使T細(xì)胞活化和增殖, 激活NK細(xì)胞3、 TNF- α ：激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞4、IL-12,腫瘤的基因治療——1、引入抑癌基因和抗體基因，阻止癌基因表達(dá)；2、導(dǎo)入酶基因和耐藥基因，提高抗腫瘤藥物的療效；3、導(dǎo)入信號(hào)缺陷的VEGF受體基因，抑制腫瘤旁血管生成；4、導(dǎo)入某些細(xì)胞因子基因、膜表面分子和抗原識(shí)別基因，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，激發(fā)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。,,,,,,