阿爾茨海默病孟祥東

1、阿爾茨海默病( AD),逃不過癡呆的名人,撒切爾夫人(英國保守黨政治家和首相)歐洲歷史上第一位女首相,逃不過癡呆的名人,“逃過刺客卻沒躲過癡呆”1994年11月5日里根宣布他被診斷出罹患阿爾茨海默病。2003年死于肺炎。美國老年癡呆癥協(xié)會資深副主席凱恩說：“里根為戰(zhàn)勝老年癡呆癥做出了兩項最大貢獻，一是極大地提高了公眾對這種病的認識，二是使人們勇于公開談?wù)撨@種疾病?！?羅納德·威爾遜·里根,癡呆－全球關(guān)注的社

2、會問題,全球每7秒鐘就會產(chǎn)生一個新的癡呆患者 －Lancet,2005我國2005年有癡呆患者598萬，到2020年將達1020萬，到2040年將達2250萬－中國將成為AD第一大國癡呆是繼癌癥和心臟病之后第3位花費最大的疾病 癡呆死亡率位居全球死因的第4位,一、 記憶力日漸衰退，影響日常起居活動二、 處理熟悉的事情出現(xiàn)困難,炒菜放兩次鹽，做完飯忘記關(guān)煤氣,例如：,例如：,難以勝任日常家務(wù)：如不知道穿衣服的次序、做飯

3、菜的步驟,阿爾茨海默病十大危險信號,三、 語言表達出現(xiàn)困難 四、對時間、地點及人物日漸感到混淆,例如：,例如：,忘記簡單的詞語，說的話或?qū)懙木渥幼屓藷o法理解,不記得今天幾號、星期幾，自己在哪個省份,阿爾茨海默病十大危險信號,五、判斷力日漸減退 六、 理解力或合理安排事物的能力下降,跟不上他人交談的思路，或不能按時支付各種賬單,例如：,烈日下穿著棉襖，寒冬時卻穿薄衣,例如：,阿爾茨

4、海默病十大危險信號,七、常把東西亂放在不適當(dāng)?shù)牡胤健　　　　　“?、情緒表現(xiàn)不穩(wěn)及行為較前顯得異常,例如：,將熨斗放進洗衣機,例如：,情緒快速漲落，變得喜怒無常,阿爾茨海默病十大危險信號,九、性格出現(xiàn)轉(zhuǎn)變 　　 十、失去做事的主動性,例如：,可變得多疑、淡漠、焦慮或粗暴等,終日消磨時日，對以前的愛好也沒有興趣,例如：,阿爾茨海默病十大危險信號,發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知

5、功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。是老年期癡呆的最常見類型，約占老年期癡呆的50~70％ .目前認為AD在癡呆階段之前還存在一個極為重要的癡呆前階段,臨床表現(xiàn)為,記憶障礙、失語、失用、失認視空間能力損害抽象思維和計算力損害 人格和行為的改變等,阿爾茨海默病,65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達國家約為4%~8%，我國約為3%~7%，隨著年齡的增長，AD患病率逐漸上升,發(fā)病危險因素,女性高于男性,低教育程度、膳食因素、

6、吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、高同型半胱氨酸、血管因素,阿爾茨海默病,分類：,家族性AD（FAD）,家族性AD為常染色體顯性遺傳,散發(fā)性AD（SAD）,,阿爾茨海默病,位于21號染色體的淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因突變位于14號染色體的早老素1（presenilin 1, PS1）基因突變位于1號染色體的早老素2（presenilin 2, PS2）基因突變,家

7、族性AD的病因,阿爾茨海默病,載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，APOEε4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群,散發(fā)性AD的病因：,阿爾茨海默病,AD發(fā)病機制，現(xiàn)有多種假說 ：,1、β-淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說,Aβ的過度生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件,2、 Tau蛋白假說,過度磷酸化的Tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)元及突觸的正常功能,阿爾茨海默病,3、神經(jīng)血管假說,腦血管功能的失常導(dǎo)

8、致神經(jīng)元細胞功能障礙，并且Aβ清除能力下降，導(dǎo)致認知功能損害,4、其他 細胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙 氧化應(yīng)激 炎性機制 線粒體功能障礙,阿爾茨海默病,腦的體積縮小和重量減輕腦溝加深、變寬腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮,大體病理,阿爾茨海默病,圖9-1阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側(cè)海馬明顯萎縮，海馬旁回變窄，側(cè)腦室相應(yīng)擴大,組織病理學(xué)改變,1. 神經(jīng)炎性斑（neuritic plaques, NP）,2. 神經(jīng)原纖

9、維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFTs）,3.神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生,阿爾茨海默病,圖9-2 阿爾茨海默病腦內(nèi)病理表現(xiàn) NP：神經(jīng)炎性斑；NFT：神經(jīng)原纖維纏結(jié),阿爾茨海默病,AD隱匿起病，持續(xù)進行性發(fā)展,臨床癥狀可分為兩方面：,1.認知功能減退2.非認知性神經(jīng)精神癥狀,其病程演變大致可以分為,癡呆前階段癡呆階段,阿爾茨海默病,癡呆前階段,阿爾茨海默病,輕度認知功能障礙發(fā)生前期（pre-mild cogn

10、itive impairment, pre-MCI）輕度認知功能障礙期（mild cognitive impairment, MCI）,首先近事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠期記憶減退視空間障礙疲乏、焦慮和消極情緒人格障礙，如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑,1. 輕度,主要表現(xiàn)是記憶障礙,癡呆階段,阿爾茨海默病,2. 中度,記憶障礙繼續(xù)加重工作、學(xué)習(xí)新知識和社會接觸能力減退邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復(fù)、計算力下降明

11、顯的視空間障礙行為和精神異常人格改變癲癇,癡呆階段,阿爾茨海默病,3. 重度,前述各項癥狀逐漸加重情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪失、臥床，與外界接觸能力喪失四肢強直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙全身并發(fā)癥,癡呆階段,阿爾茨海默病,血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常CSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高,1.實驗室檢查,2.腦電圖,早期腦電圖改變主要是波幅降低和α節(jié)律減慢病情進展，可逐漸出現(xiàn)較

12、廣泛的θ活動晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波,阿爾茨海默病,CT檢查見腦萎縮、腦室擴大頭顱MRI檢查，特別是雙側(cè)顳葉、海馬萎縮SPECT和PET檢查，可見頂葉、顳葉和額葉，尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低,3. 影像學(xué),阿爾茨海默病,正常,AD,圖9-4 MRI檢查,阿爾茨海默病,頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低 PET檢查（AD),阿爾茨海默病,4. 神經(jīng)心理學(xué)檢查,認知評估領(lǐng)域應(yīng)包括,定向力 記憶功能 言語功能

13、應(yīng)用能力注意力 知覺（視、聽、感知） 執(zhí)行功能,阿爾茨海默病,臨床上常用的工具：,① 大體評定量表,簡易精神狀況檢查量表（MMSE）阿爾茨海默病認知功能評價量表（ADAS-cog）蒙特利爾認知測驗（MoCA）長谷川癡呆量表（HDS）Mattis癡呆量表認知能力篩查量表（CASI）等,阿爾茨海默病,② 分級量表,臨床癡呆評定量表（CDR） 總體衰退量表（GDS）,③ 精神行為評定量表,癡呆行為障礙量表（DBD）漢密爾

14、頓抑郁量表（HAMD）神經(jīng)精神問卷 （NPI）,④ 用于鑒別的量表,Hachinski缺血量表,阿爾茨海默病,AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無形狀和結(jié)構(gòu),阿爾茨海默病,推薦快速篩查量表組合,簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)…綜合認知功能畫鐘試驗…執(zhí)行功能和視空間功能日常生活量表(ADL)…日常生活能力臨床癡呆評定量表(CDR）…臨床試驗中的功能結(jié)局評估,簡易精神狀態(tài)量表(MMSE),結(jié)果判定,畫鐘

15、試驗(CDT),CDT要求病人在白紙上獨立畫一個鐘表的表盤，把數(shù)字放在正確的位置上，并用表針標(biāo)出指定時間的位置。CDT的計分方法有很多種：四分法、六分法、七分法、十分法、二十分法等。其中最常用最簡便的是四分法：(1)畫出閉鎖的圓，1分；(2)將數(shù)字安放在正確的位置，1分；(3)表盤上包括全部12個正確的數(shù)字，1分；(4)將指針安放在正確的位置，1分。 4分表明認知水平正常，3分表明認知水平輕度下降；0—2分則表明認知水平明顯下降。,5

16、. 基因檢查,有明確家族史的患者可進行APP、PS1、PS2基因檢測，突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診,阿爾茨海默病,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準,(1)很可能的AD癡呆,1）核心臨床標(biāo)準：①符合癡呆診斷標(biāo)準；②起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)；③有明確的認知損害病史；④表現(xiàn)為遺忘綜合征（學(xué)習(xí)和近記憶下降，伴1個或1個以上其他認知域損害），或者非遺忘綜合征（語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害，伴1個或1個以上其他認知域損害）

17、 2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默協(xié)會修訂,2011年AD的診斷標(biāo)準,阿爾茨海默病,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準,(1)很可能的AD癡呆,2）排除標(biāo)準：①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆的核心癥狀；③有額顳葉癡呆的顯著特征；④有原發(fā)性進行性失語的顯著性特征；⑤有其他引起進行性記憶和認知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù),阿爾

18、茨海默病,2011年AD的診斷標(biāo)準,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準,(1)很可能的AD癡呆,3）支持標(biāo)準：①在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測驗得到的信息為基礎(chǔ)的評估中，發(fā)現(xiàn)進行性認知下降的證據(jù)；②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據(jù),阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標(biāo)準,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準,(2)可能的AD癡呆,1）非典型過程符合很可能的AD癡呆診斷標(biāo)準中的第1和4條，但認知障礙突然發(fā)生，或病史不詳，或

19、認知進行性下降的客觀證據(jù)不足,有以下任一情況時，即可診斷,阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標(biāo)準,,1. AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準,(2)可能的AD癡呆,2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標(biāo)準，但具有以下證據(jù)：①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆特征；③有引起進行性記憶和認知功能損害的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù),有以下任一情況時，即可診斷,阿爾茨海默病,2

20、011年AD的診斷標(biāo)準,,2. AD源性MCI的臨床診斷標(biāo)準,（1）符合MCI的臨床表現(xiàn)：,由患者主訴，或者知情者、醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的認知功能改變一個或多個認知領(lǐng)域受損的客觀證據(jù)，尤其是記憶受損日常生活力保持獨立性未達癡呆標(biāo)準,阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標(biāo)準,,2. AD源性MCI的臨床診斷標(biāo)準,（2）發(fā)病機制符合的AD病理生理過程,排除血管性、創(chuàng)傷性、醫(yī)源性引起的認知功能障礙有縱向隨訪發(fā)現(xiàn)認知功能持續(xù)下降的證據(jù)有與AD遺傳因

21、素相關(guān)的病,阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標(biāo)準,AD VaD性別 女性多見 男性多見病程 進展性，持續(xù)進行性發(fā)展 波動性進展自覺癥狀

22、 少 常見，頭痛、眩暈、肢體麻木等認知功能 全面性癡呆，人格崩潰 斑片狀損害，人格相對保留伴隨癥狀 精神行為異常 局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征CT/MRI 腦萎縮

23、 腦梗塞或出血灶PET/SPECT 顳、頂葉對稱性血流低下 局限性、非對稱性血流低下,表9-1 阿爾茨海默病（AD）與血管性癡呆（VaD）的鑒別要點,阿爾茨海默病,表9-2 額顳葉癡呆（FTD）與阿爾茨海默?。ˋD）的鑒別要點,阿爾茨海默病,圖9-7 額顳葉癡呆（額葉和前顳葉腦萎縮）,,圖9-8 額顳葉癡呆（額葉和前顳葉

24、腦萎縮）,LB AD命名 相對保留 受累 短中期回憶 相對保留 受累 再認功能 相對保留 受累 言語流暢性

25、損害嚴重 可有，但程度較輕視覺感知 損害嚴重 可有，但程度較輕操作任務(wù) 損害嚴重 可有，但程度較輕運動損害 嚴重 晚期出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙 嚴重,路易體癡呆患者的生活自理能力更差,阿爾茨海默病,1

26、. 生活護理 有效的護理能延長患者的生命及改善患者的生活質(zhì)量，早期防止摔傷、外出不歸等意外的發(fā)生，晚期預(yù)防營養(yǎng)不良、肺部感染、泌尿系感染、壓瘡等并發(fā)癥的發(fā)生。2.心理社會治療：康復(fù)治療和訓(xùn)練、音樂治療等。,阿爾茨海默病,多奈哌齊(安理申):5~10mg, 1次/日，起始量2.5~5mg睡前口服，若影響睡眠可改為早上、飯后服用可以據(jù)情況靈活調(diào)整加量時間 卡巴拉汀(艾斯能): 1.5~6mg, 2次/日

27、加蘭他敏: 4~12mg, 2次/日,1.乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑,藥物治療,改善腦循環(huán)&代謝藥可能對早期AD有輕微療效,谷氨酸受體拮抗劑：美金剛10~20mg，2次/日，滴定式漸加量 抗氧化劑：司林吉蘭，維生素E鈣離子拮抗劑：尼莫地平30mg，tid腦代謝賦活劑：尼麥角林，吡拉西坦，茴拉西坦,2. 神經(jīng)保護性治療,藥物治療,,目前尚無特效治療方法可逆轉(zhuǎn)或阻止AD的病情進展。 即使給予治療，患者病情仍會逐漸進展，通