asco兒童腫瘤診治進展孫曉非

1、1,兒童腫瘤診治進展 孫 曉 非 中山大學腫瘤防治中心兒童腫瘤科,2,硼替佐米聯合化療治療首次復發(fā)前B急淋,硼替佐米(Bortezomib)是第一個蛋白酶體抑制劑FDA批準用于多發(fā)性骨髓瘤和復發(fā)NHL。臨床前研究對急淋白血病有效。COGⅠ期臨床研究證實硼替佐米單藥劑量對兒童白血病患者是安全的（劑量與多發(fā)性骨髓瘤相同）。COGⅠ/Ⅱ期臨床研究證實硼替佐米能與再誘導化療藥物安全聯合應用,3,

2、兒童腫瘤診治進展,Bortezomib reinduction therapy to improve response rates in pediatric ALL in first relapse: A Children’s Oncology Group (COG) study (AALL07P1). No:

3、 10003（硼替佐米聯合化療治療首次復發(fā)前B急淋）,4,硼替佐米聯合化療治療首次復發(fā)前B急淋,入組分層：Pre-B-ALL: very early relapse(＜18 month from diagnosis)Pre-B-ALL: early relapse(18-36month from diagnosis )Pre-B-ALL:＞21歲T-cell ALL: T-cell lymphoblastic lympho

4、ma115例入組70例Pre-B-ALL可評估,5,方案,Block1 Bortezomib 1.3mg/m2 d1, d4, d8, d11 VCR 1.5mg/m2 d1,d8, d15,d22 Prednison 40mg/m2, d1-29 PEG-asp 2500u/m2, d2,d9, d16,d23 DOX 60

5、/m2 d1 IT d15, d29 Block2 Bortezomib 1.3mg/m2 :d1, d4, d8, d11 CTX 440mg/m2 d1-5 VP16 100mg/m2 d1-5 MTX 5000/m2

6、 d22Block 3 Ara-C 3g/m2 q12h d1,d2,d8,d9 L-ASP 6000u/m2 d2,d9,6,硼替佐米聯合化療治療首次復發(fā)前B急淋,毒性： 感染，感染相關低血壓 盲腸炎，小腸結腸炎,7,療 效,,歷史對照 CR率45%,Block1結束,8,硼替佐米聯合化療治療首次復發(fā)前B急淋,療效（Block1結束）殘留病灶（MRD)百分比,9,結論,Bortez

7、omib聯合再誘導化療治療復發(fā)兒童急淋可行, 毒性與同期復發(fā)方案相似。 非常早期復發(fā)患者采用Bortezomib聯合再誘導化療 有較好的療效。進一步探索T-ALL和T-LL療效,10,兒童青少年HL,降低兒童青少年HL治療的遠期毒性化療后完全緩解（CR)患者取消放療 化療后未能獲得CR患者放療劑量降低至20Gy 取消放療和降低放療劑量是否影響生存率?,11,Treatment of Children and Adole

8、scents With Hodgkin Lymphoma Without Radiotherapy for Patients in Complete Remission After Chemotherapy: Final Results of the Multinational Trial GPOH-HD95. JCO 2013.,化療后完全緩解取

9、消放療治療兒童青少年HL： GPOH-HD95多中心臨床研究結果報道,12,兒童青少年HL,1995-2001年925例患者經典型HL入組中位年齡13.9歲（2.7歲-17.9歲）中位隨訪時間10年,13,研究策略,14,全組生存曲線,15,ⅠA/B期和ⅡA期化療組與化療+放療組生存曲線,16,ⅡB、ⅢA（+Ⅰ/ⅡAE）化療組與化療+放療組PFS曲線,17,ⅢB、ⅣA/B（+ⅡBE、ⅢA/BE

10、）化療組與化療+放療組PFS曲線,18,研究結論,早期HL化療CR后可以不做放療化療后未能獲得完全緩解患者，放療20Gy(-35Gy）可獲得好的療效。,19,兒童腫瘤診治進展,Treatment of pediatric lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (LPHL): A report from the Children’s Oncology Group. No: 10000（

11、淋巴細胞為主型兒童霍奇金淋巴瘤治療：兒童腫瘤組報告),20,兒童腫瘤診治進展,LPHL為HL亞型分期低常用化療方案敏感復發(fā)不常見但可發(fā)生第二腫瘤或非霍奇金淋巴瘤減少放療可能獲益。前瞻性臨床研究治療早期LPHL (COG AHOD03P1) （1）單純手術 （2）較少化療±放療（IFRT),21,早期LPHL治療(COG AHOD03P1),入組標準：0-21歲低危LPHL低危定義：無巨大腫塊

12、ⅠA，ⅡA期,22,早期LPHL治療策略：(COG AHOD03P1),ⅠA期LPHL伴單個淋巴結完整切除 觀察 ⅠA期LPHL伴有不可切除淋巴結或ⅡA期LPHL 復發(fā) 化療3個療程（AVPC) CR ＜CR 停治療 AVPC 3療程+

13、IFRT(21Gy),,,,,,,,,,,,,,,,,,23,COG AHOD03P1結果,52例單純手術9例復發(fā)（中位10個月）中位隨訪3年EFS 81.5%OS 100%支持單純手術治療ⅠA期LPHL伴單個淋巴結完整切除的患者。,24,COG AHOD03P1結果,ⅠA期LPHL伴有多個淋巴結：47例ⅡA期LPHL：81例AV-PC（阿霉素/長春新堿/強的松/環(huán)磷酰胺) 3程3療程CR，不做放療11/128例患者

14、PR，接受侵犯野放療11例復發(fā)，1例DLBCL中位27個月EFS 88.1%OS 100%,25,COG AHOD03P1研究結論,兒童LPHL采用低強度化療有極好的EFS。 ＞90%的患者避免放療。復發(fā)患者挽救率高?？偵媛蕵O好。,26,兒童青少年T淋巴母細胞瘤基因變異對預后的影響,兒童青少年T淋巴母細胞淋巴瘤5年EFS大約80%復發(fā)患者生存率大約10%-15%目前危險度分層僅是根據化療療效進行判斷無分子生物學指標進行危

15、險度分層,27,Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence BFM-Study center

16、 Blood. 2013，121(16):3153-60 兒童青少年T淋巴母細胞瘤基因變異的發(fā)生率和預后的相關性 BFM研究中心報道,28,兒童青少年T淋巴母細胞瘤基因變異對預后的影響,Notch1活化突變與預后好相關LOH6q（染色體6q雜合子丟失）與復發(fā)風險相關BFM協(xié)助組探討

17、Notch和LOH6q分子指標對生存的影響116例T-LBL患者入組評估Notch1突變率60%LOH6q為12%所有患者ALL-BFM 方案化療,29,T淋巴母細胞淋巴瘤Notch1突變狀況與5年EFS,30,T淋巴母細胞淋巴瘤LOH6q狀況與5年EFS,31,兒童青少年T淋巴母細胞瘤基因變異對預后的影響,Notch1突變有較好預后 5年EFS: 84%±5% vs 66%±7% p=0.021L

18、OH6q陽性患者有較差預后 5年EFS: 21%±9% vs 86%±3% p＜0.0001根據上述大宗病例研究結果，BFM研究組下一步臨床研究將Notch1和LOH6q作為分層治療的分子指標。,32,兒童青少年T淋巴母細胞瘤基因變異對預后的影響,中山大學腫瘤防治中心50例T-LBL/T-ALL患者Notch1/FBXW7突變型和野生型生存比較。,本中心分子診斷科目前可進行Notch1/FBXW7基因檢測。,

19、33,兒童青少年橫紋肌肉瘤,34,兒童青少年橫紋肌肉瘤,最常見兒童軟組織腫瘤現代綜合治療局限期生存率70%轉移和復發(fā)患者生存率低常用復發(fā)方案： Carboplatin/etoposide Ifosfamide, carboplatin/DDP, and etoposide (ICE or VIP) Topotecan, vincristine, and doxorubicin

20、 Cyclophosphamide/topotecan Gemcitabine and docetaxel.  Irinotecan/VCR/temozolomide需要探討新的治療,35,持續(xù)低劑量CTX口服聯合諾維本治療復發(fā)難治兒童和年輕成人惡性實體腫瘤Ⅱ期臨床研究：橫紋肌肉瘤有效和耐受性好-SFCE報道,36,低劑量CTX口服+NVB治療復發(fā)難治兒童實體腫瘤,117例入組中位年齡12歲

21、（1-24歲） 病種:橫紋肌肉瘤，尤文氏肉瘤，骨肉瘤、非橫紋肌軟組織肉瘤、神經母、髓母細胞瘤。方案： CTX 25mg/m2/d, PO 持續(xù)口服 NVB 25mg/m2/d, IV d1,d8,d15 每28天重復,37,低劑量CTX口服+NVB治療復發(fā)難治兒童實體腫瘤,療效評估,毒性可耐受：3/4級血液毒性34%，外周神經毒性3%,38,低劑量CTX口服+NVB治療復發(fā)難治兒童實體腫瘤,結論NV

22、B聯合CTX在橫紋肌肉瘤中顯示較好的抗腫瘤活性，毒性可接受，值得進一步進行Ⅲ期臨床研究,39,兒童青少年 RMS 靶向治療研究,40,橫紋肌肉瘤靶點,VEGFR-1,-2,-3,PDGFR-α，PDGFR-β，KIT、RAS、FGFR1、Raf-1等信號通道在RMS的發(fā)生發(fā)展起很重要作用。105例RMS患者生存分析顯示： 腫瘤組織中PDGFR-α陽性患者生存率下降， PDGFR-α陰性患者有較好生存率,Cancer

23、2007;110:2293–303,41,酪氨酸激酶受體抑制劑,Sorafenib是多靶點多激酶抑制劑 Sorafenib作用靶點 Raf-1, VEGFR1, VEGFR2, Flt-3, c-kit, PDGFR-beta, PDGFR-alpha，FGFR1等FDA批準用于晚期腎癌和肝癌Sorafenib靶向RMS幾個通道 Sorafenib 臨床前研究可抑制腫瘤、增加腫瘤壞死率Sorafenib治療RMSⅡ期臨床

24、研究已完成，資料整理和分析中。,42,酪氨酸激酶受體抑制劑,Pazopanib （帕唑帕尼）是另一個小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α，PDGFR-β，KIT.Pazopanib 是FDA批準第一個用于成人轉移性軟組織肉瘤的靶向藥物。 pazopanib 在兒童Ⅰ期臨床已經完成。美國COG和放療協(xié)助組將進行合作研究治療兒童非橫紋肌肉瘤的軟組織肉瘤。,43,靶向藥物-- Crizotin

25、ib,Crizotinib 是ALK/c-MET 通道小分子抑制劑。FDA 已批準用于ALK陽性局部晚期或轉移非小細胞肺癌ALK在RMS中較高表達率（145例RMS分析）ALK蛋白表達與ALK基因擴增倍數明顯相關 ALK基因獲得或擴增 ALK蛋白表達腺泡型RMS 88% 81%胚胎型RMS 52% P ＜0.001

26、 32% P ＜0.001 J Clin Oncol 2011，30:308-315,,,,44,靶向藥物-- Crizotinib,Crizotinib 在兒童應用安全Crizotinib 在復發(fā)兒童ALCL和NB和IMT中進行臨床試驗。ALCL（CR率88%）目前美國COG正在進行Crizotinib單藥和聯合用藥的劑量和安全性研究。,45,

27、靶向藥物-- Tivantinib,Tivantinib（ARQ 197）是一種口服選擇性MET抑制劑，在肝細胞癌的治療中，單獨用藥和聯合索拉非尼已顯示出有前景的抗腫瘤活性。c-Met在RMS細胞株和腫瘤組織標本中異常表達，與腺泡型RMS、PAX3-FOXO1 易位和晚期疾病相關。目前美國COG正在兒童實體瘤中進行Ⅰ期臨床研究。,46,靶向藥物---Vismodegib,Vismodegib是首個口服、具有高選擇性的Hed

28、gehog（Hh)信號通路小分子抑制劑。Hedgehog信號通路對細胞早期生長和發(fā)展起關鍵的調節(jié)作用。在包括基底細胞癌等多種類型的惡性腫瘤中都發(fā)現Hh信號通路發(fā)生突變。FDA已批準Vismodegib用于轉移和局部侵襲性基底細胞癌。Vismodegib正在進行I/II期晚期或轉移性肉瘤(NCT01154452), 軟骨肉瘤(NCT01267955), Gorlin綜合征(NCT00957229)的臨床試驗。兒童難治髓母細胞瘤II

29、期臨床研究(NCT01239316).從臨床前研究到多種臨床試驗，Vismodegib是正待開發(fā)的治療RMS靶向藥物。,47,靶向藥物--- Alisertib,Alisertib 是選擇性小分子Aurora 激酶A抑制劑。臨床前研究顯示對神經母、腎母、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤和髓母細胞瘤有效。美國COG已完成兒童I臨床試驗。推薦Ⅱ期臨床研究劑量為80 mg/m(2)/d，qd 連用7天,48,49,癌癥患者生育保護：美國

30、臨床腫瘤協(xié)會實踐指南更新,Fertility Preservation for Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update,50,兒童青少年癌癥患者生育保護,生存率改善 兒童急淋白血病、淋巴瘤 70%-80%治愈率 兒童實體腫瘤 60% 5年生存率兒童癌癥存活者到達生育年齡兒童

31、癌癥患者生活質量要求 需要在治療前根據患者年齡、疾病種類、治療方法以及可能帶來對生育功能的影響告知監(jiān)護人或者患者本人同時需要告知目前可能的生育保護技術,51,兒童青少年癌癥患者生育保護,青春期后的兒童可采用保存生育方法： 男孩：精液冷凍保存 女孩：卵母細胞冷凍保存（需要2-4周） 需要患者本人和父母同意青春期前的兒童沒有標準有效的保存生育方法 冷凍保存睪丸組織或卵巢皮質 相關技術仍在研究中,52,兒童

32、青少年癌癥患者生育保護,卵巢抑制： 促性腺激素釋放激素（GnRHa） 一項隨機臨床研究顯示：?；?2個月實驗組（GnRHa）和對照組患者在月經恢復、荷爾蒙和B超檢測生育標記均無差別。 最新meta分析未能顯示GnRHa在維持月經和生育方面的獲益。 目前資料未能證實使用GnRHa可保護生育。 GnRHa預防化療所致的生育損傷仍在臨床試驗研究中。,53,兒童淋巴瘤診治高級培訓班,時間：2013年7月1

33、3日（周六全天）地點：中山大學腫瘤防治中心國際會議中心內容： 淋巴細胞的類型、發(fā)育階段與惡變 兒童淋巴瘤病理診斷、分子診斷 兒童霍奇金淋巴瘤診治進展 兒童非霍奇金淋巴瘤診治進展 兒童淋巴瘤PET/CT應用 BFM-90/95方案治療兒童NHL策略和方案解讀 感染肝炎病毒的淋巴瘤患者的免疫化療進展 EB病毒相關淋巴細胞增殖性疾病的臨床及生物學特性