內(nèi)科學(xué)ibd的診治進(jìn)展王曉艷

1、炎癥性腸病的診治進(jìn)展,湘雅三醫(yī)院消化內(nèi)科 王曉艷 教授,Case 1,ID/CC: A 21-year-old male presents with abdominal pain for 3 years. HPI: He also complain of diarrhea, fistula, weight loss, stricture and was admi

2、tted to hospital for 7 times. One year before he was diagnosed as Crohn’s Disease(A2, L3, B2p).PE: VS: fever (T:38.3), thin and pale (secondary to anemia); Heart and lung are normal; abdomen soft with right lower quadra

3、nt tenderness, visible peristalsis; Perianal fistula.Labs: ESR and CRP elevated. Blood routing, LFT, SPS are normal.Imaging: Colonoscope examination: Crohn’s Disease? Pathological examination: chronic inflamation in mu

4、cose and submucosa.,Case 1,Colonoscope examination,Case 1,CTE imagining,Record of management: 1 year agao, 5-ASA( 1 year) and corticosteroids (2 Mon.) were used, which can relieve the symptom. While after withdraw cort

5、icosteroids, the fever and abdominal pain became worse.4 months ago, IFX and azathioprine were used for the patient, and his symptoms had been relieved for 15 days to 20 days after IFX injection, then all the symptom wi

6、ll be worsen. Now he found the visible peristalsis occasionally, and the fistula haven’t be improved.,Question: What’s the further treatment for this patient?Can we draw a conclusion that the fistula hasn’t response t

7、o IFX? And how to cure the fistula? Can we use IFX every 2-3 weeks after IFX inducing treatment? If it can be done, could the patient get better effect after giving IFX every 2-3 weeks.,主要內(nèi)容,,概 述,炎癥性腸?。↖nflammatory Bo

8、wel Disease, IBD) ：病因不清的慢性腸道炎癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC)和克羅恩（Crohn’s disease, CD)。,Increasing number of IBD Cases from 1989-2007,UC,CD,臨床表現(xiàn)：腹瀉、腹痛、便血、里急后重，全身及腸外表現(xiàn)結(jié)腸鏡：直腸開始向上，彌漫分布，連續(xù)病變粘膜活檢：病變主要累及粘膜層及粘膜下層,潰瘍性結(jié)腸炎（ UC

9、）,UC的臨床診斷,診斷要點(diǎn)：腹瀉、便血≥6周，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)至少一項(xiàng)特征性改變（粘膜易脆、點(diǎn)狀出血、彌漫性炎性潰瘍）鋇餐檢查發(fā)現(xiàn)同樣征象?；顧z標(biāo)本有特征性改變。排除表其他原因：結(jié)腸CD、缺血性腸病、放射性腸炎慢性血吸蟲、阿米巴等擬診+排除其他原因+腸粘膜活檢或手術(shù)切除標(biāo)本病理學(xué)檢查有典型表現(xiàn)，可確診評(píng)估腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥：關(guān)節(jié)、皮膚、眼和肝臟等,UC的臨床分型,1）初發(fā)型：指無(wú)既往史、首次發(fā)作。2）慢性復(fù)發(fā)型：發(fā)作與緩解期交替出

10、現(xiàn)。3）慢性持續(xù)型：癥狀持續(xù)存在，間以癥狀加重的急性發(fā)作。4）急性爆發(fā)型：癥狀嚴(yán)重，每日血便10次以上，辦全身中毒癥狀，可有中毒性巨結(jié)腸、穿孔及膿毒血癥。,UC的病變范圍,潰瘍性結(jié)腸炎病變范圍,分類 分布 結(jié)腸鏡下所見炎性病變累及最大范圍 E1 直腸 局限于直腸，未達(dá)乙狀結(jié)腸 E2 左半結(jié)腸 累及左半結(jié)腸（脾曲以遠(yuǎn)） E3 廣泛結(jié)腸 廣泛病變累及脾曲以近乃至全結(jié)

11、腸,,,,嚴(yán)重度S0S1S2S3,臨床緩解輕度中度重度,定義無(wú)癥狀糞便≤4次/天（有/無(wú)血），無(wú)癥狀，炎癥標(biāo)記如ESR正常糞便＞4次/天，伴輕度全身中毒癥狀血性糞便≥6次/天，心率≥90次/分，T≥37.5℃，Hb＜10.5g%，ESR≥30mm/h,蒙特利爾UC嚴(yán)重度分級(jí),,,,,,,UC的活動(dòng)性,評(píng)估潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)性的改良的Mayo評(píng)分系統(tǒng),注：a每位受試者作為自身對(duì)照，從而評(píng)價(jià)排便次數(shù)的異常程度；b每日出血

12、評(píng)分代表表1天中最嚴(yán)重出血情況；c醫(yī)師總體評(píng)價(jià)包括3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：受試者對(duì)于腹部不適的回饋、總體幸福感以及其他表現(xiàn)，如體檢發(fā)現(xiàn)和受試者表現(xiàn)狀態(tài)；評(píng)分≤2分且無(wú)單個(gè)分項(xiàng)評(píng)分>1分為；臨床緩解，3~5分為輕度活動(dòng)，6~10分為中度活動(dòng)，11~12分為重度活動(dòng)；有效定義為評(píng)分相對(duì)于基線值的降幅≥30%及≥3分，而且便血的分項(xiàng)評(píng)分降幅≥1分或該分項(xiàng)評(píng)分為0分或1分,,UC的活動(dòng)性的嚴(yán)重程度,,UC的Southerland疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分（DAI

13、）,病情分期,癥狀緩解：總分≤2分，輕度活動(dòng)期：3-5分 中度活動(dòng)期：6-10分， 重度活動(dòng)期：11-12分,慢性活動(dòng)性或頑固性UC指誘導(dǎo)或維持緩解治療失敗。 糖皮質(zhì)激素抵抗——潑尼松龍足量（0.75mg/kg·d）4周不緩解 糖皮質(zhì)激素依賴——潑尼松龍減量至10mg/d即無(wú)法控制發(fā)作（用藥3月不能減至10 mg/d以下）或停藥后3月復(fù)發(fā)者 免疫抑制劑抵抗——適量的AZA（2～2.5mg /kg

14、83;d）或6-MP（0.75～1mg /kg·d ），至少3月仍活躍或復(fù)發(fā)。 緩解糞便≤3次/日，無(wú)便血、急迫，內(nèi)鏡黏膜炎癥靜止 頑固性遠(yuǎn)段結(jié)腸炎，應(yīng)用6～8周，癥狀持續(xù)口服與局部激素,名詞術(shù)語(yǔ)的定義,活動(dòng)性遠(yuǎn)段UC： A，美沙拉秦局部應(yīng)用1g/d聯(lián)合口服2-4g/d，為輕、中度病例有效的一線治療（A級(jí)）。 B，局部激素治療遜于美沙拉秦（A級(jí)）。 C，口服美沙拉秦與局

15、部美沙拉秦和激素?zé)o改善者，應(yīng)口服潑尼松龍40mg/d（A級(jí)）。,UC的處理原則與方案,重度UC： A，靜脈激素可給氫化可的松400mg/d或甲基潑尼松龍60mg/d，給藥時(shí)間超過(guò)7～10天者并無(wú)益處（B級(jí)），更大劑量激素不增加療效（A級(jí)）。 B，皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危險(xiǎn)性（B級(jí)）。 C，如有中毒性巨結(jié)腸證據(jù)應(yīng)立即轉(zhuǎn)外科治療，有病情惡化應(yīng)立即手術(shù)。 D，強(qiáng)化治療三天，若糞便

16、每天8次以上，C反應(yīng)蛋白>45mg/L，85%的患者需要手術(shù)（B級(jí)）。 E，最初3天治療無(wú)改善，可考慮結(jié)腸切除或靜脈應(yīng)用環(huán)孢素2mg/kg/d誘導(dǎo)緩解（B級(jí)）。,,UC,,重度或暴發(fā)型,,入院、支持治療、水鹽平衡、抗生素、輸血,,停用5-ASA、靜脈甲強(qiáng)龍或氫化可的松,5～7天改善,口服類固醇并漸減,,拯救治療IFX or 環(huán)孢素2～4mg/kg*d,,改善,,繼續(xù)口服不超過(guò)6個(gè)月并過(guò)度為AZA或6-MP,,結(jié)腸切除

17、,評(píng)估,是,,否,按輕中度治療,每日評(píng)估便次、便血、體征、,,T、Hb、WBC、Plt、CRP,是,否,否,是,重癥或暴發(fā)型UC的處理,,UC的自然史與外科手術(shù)指征,首次發(fā)作UC約10%手術(shù)25年UC30%手術(shù)手術(shù)指針：1）絕對(duì)指征：大出血、穿孔、癌變及高度疑癌變者2）相對(duì)指征：1）積極內(nèi)科治療無(wú)效的重度UC，伴中毒性巨結(jié)腸、靜脈用藥無(wú)效者；內(nèi)科治療療效欠佳和（或）藥物不良反應(yīng)已嚴(yán)重影響生存質(zhì)量者,,臨床表現(xiàn)：腹痛、腹瀉、瘺管、

18、腹部腫塊、肛門 病變，全身及腸外表現(xiàn)結(jié)腸鏡：節(jié)段性、非對(duì)稱性粘膜炎癥、縱行或阿弗他潰瘍、鵝卵石樣改變，可有腸腔狹窄和腸壁僵硬等，跳躍式分布粘膜活檢：穿壁性炎癥,克羅恩?。–D),CD的臨床診斷,CD缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡、影像學(xué)和病理組織學(xué)進(jìn)行綜合分析并隨訪觀察。,腹瀉、腹痛、體重減輕是克羅恩病的常見癥狀。如伴腸外表現(xiàn)或（及）肛周病變高度疑為本病。肛周膿腫和肛周瘺管可為少部分CD患者的首診表現(xiàn)，應(yīng)予注

19、意。,克羅恩病的診斷標(biāo)準(zhǔn),表4 世界衛(wèi)生組織推薦的克羅恩病診斷標(biāo)準(zhǔn),,注：具有1、2、3者為疑診；再加上4、5、6三者之一可確診；具備第 4 項(xiàng)者，只要加上1、2、3三者之二亦可確診；a應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)CT或磁共振腸道顯像檢查多可清楚顯示全壁炎而不必僅局限于發(fā)現(xiàn)狹窄,臨床類型：推薦按蒙特利爾CD表型分類法進(jìn)行分型,* L4可與L1至L3同時(shí)存在；**B1隨時(shí)間推移可發(fā)展為B2或B3；***p為肛周病變，可與B1至B3同時(shí)存在；,疾病評(píng)估

20、,CD活動(dòng)性的嚴(yán)重程度,Best CDAI 計(jì)算法,注：CDAI：克羅恩病活動(dòng)指數(shù)；a血細(xì)胞比容正常值按國(guó)人標(biāo)準(zhǔn)；總分=各項(xiàng)分值之和， CDAI450分為重度,,CD的腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥,關(guān)節(jié)痛、虹膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、阿弗他潰瘍、裂溝、新瘺管及膿腫。腸梗阻 腹腔膿腫 急性穿孔 大出血 癌變,與CD鑒別最困難的疾病是腸結(jié)核。腸道白塞病（Bechet’s disease, BD ）系統(tǒng)表現(xiàn)不典型者鑒別亦會(huì)相當(dāng)困難。,對(duì)結(jié)腸炎癥

21、性腸病一時(shí)難以區(qū)分UC與CD，即僅有結(jié)腸病變，但內(nèi)鏡及活檢缺乏UC或CD的特征，臨床可診斷為IBD類型待定（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）。而未定型結(jié)腸炎（indeterminate colitis，IC）指結(jié)腸切除術(shù)后病理檢查仍然無(wú)法區(qū)分UC和CD者[8]。,鑒別診斷,,CD的治療,,,,治療有效,緩 解,深度緩解,,癥狀改善,無(wú)癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常,,,,生活質(zhì)量,住院

22、率,無(wú)需手術(shù),,,,,,,,內(nèi)鏡下正常組織學(xué)緩解,,,治療目標(biāo),臨床指標(biāo),預(yù)后轉(zhuǎn)歸,CD的治療,,輕度,,,中度,,,,重度,,,,,氨基水楊酸（結(jié)腸型）/美沙拉嗪（末端回腸及回結(jié)腸型）/布地奈德（回腸末端、回盲部及升結(jié)腸者）,首選激素,,無(wú)效/依賴時(shí),,免疫抑制劑：AZA/6-MP/MTX,,無(wú)效/依賴時(shí),,生物制劑：IFX,全身作用激素：注射/口服，IFX,手術(shù)治療，綜合治療,根據(jù)疾病活動(dòng)嚴(yán)重程度及對(duì)治療反應(yīng)選擇治療方案,輕度

23、活動(dòng)性CD的治療氨基水楊酸類制劑：SASP或5-ASA制劑可用于結(jié)腸型，美沙拉秦可用于末段回腸型和回結(jié)腸型。布地奈德：病變局限在回腸末段、回盲部或升結(jié)腸者，可選布地奈德。對(duì)上述治療無(wú)效的輕度活動(dòng)性CD病人視為中度活動(dòng)性CD，按中度活動(dòng)性CD處理。,中度活動(dòng)性CD的治療 糖皮質(zhì)激素是治療的首選。 激素?zé)o效或激素依賴時(shí)加用硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤。英夫利西用于激素及上述免疫抑制劑治療無(wú)效或激素依賴者，或不能耐受上述藥物治療者,重

24、度活動(dòng)性CD的治療 確定是否存在并發(fā)癥：強(qiáng)調(diào)通過(guò)細(xì)致檢查盡早發(fā)現(xiàn)并作相應(yīng)處理。全身作用糖皮質(zhì)激素：口服或靜脈給藥，劑量為相當(dāng)潑尼松0.75～1mg/kg/d。英夫利西：可在激素?zé)o效時(shí)應(yīng)用，亦可一開始就應(yīng)用。手術(shù)治療：激素治療無(wú)效者可考慮手術(shù)治療。手術(shù)指征和手術(shù)時(shí)機(jī)的掌握應(yīng)從治療開始就與外科醫(yī)師密切配合共同商討。,根據(jù)對(duì)病情預(yù)后估計(jì)制定治療方案（降階治療或加速升階治療）,目前較為認(rèn)同的預(yù)測(cè)〝病情難以控制〞高危因素包括：合并肛

25、周病變、廣泛性病變（累計(jì)病變累及腸段＞100cm）、食管胃十二指腸病變、發(fā)病年齡輕、首次發(fā)病即需要激素治療等?？紤]予早期積極治療：對(duì)于有2個(gè)或以上高危因素的患者；從已往治療經(jīng)過(guò)看，接受過(guò)激素治療而復(fù)發(fā)頻繁（一般指每年≥2次復(fù)發(fā)）者。所謂早期積極治療主要包括兩種選擇：一是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤）；或是直接予英夫利西（單獨(dú)用或與AZA聯(lián)用）。,上階梯VS下階梯治療的比較,,D’Haens G et al.

26、Lancet. 2008;371:660–667.,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或生物制劑誘導(dǎo)緩解的CD病人往往需要繼續(xù)長(zhǎng)期使用藥物，以維持撤離激素的臨床緩解。糖皮質(zhì)激素不應(yīng)用于維持緩解。氨基水楊酸制劑對(duì)激素誘導(dǎo)緩解后維持緩解的療效未確定。硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤：AZA最常用 英夫利西：使用IFX誘導(dǎo)緩解后應(yīng)以IFX維持治療免疫抑制劑維持治療期間復(fù)發(fā)者，改用IFX誘導(dǎo)緩解并繼以英夫利西維持治療。,藥物誘導(dǎo)緩解后的維持治療,激素的應(yīng)用：

27、潑尼松0.75～1mg/Kg/d（其他類型全身作用糖皮質(zhì)激素的劑量按相當(dāng)于上述潑尼松劑量折算），再增大劑量對(duì)提高療效不會(huì)有多大幫助，反會(huì)增加不良反應(yīng)。達(dá)到癥狀完全緩解開始逐步減量，快速減量會(huì)導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。,治療藥物的使用方法,免疫抑制劑：AZA的目標(biāo)劑量：歐洲共識(shí)意見推薦范圍是1.5～2.5mg/Kg/d。對(duì)此，我國(guó)尚未有共識(shí)。有認(rèn)為，對(duì)于亞裔人種，劑量宜偏小，如1mg/Kg/d。推薦一個(gè)適合國(guó)人的目標(biāo)劑量范圍亟待研究解決。

28、使用AZA維持撤離激素緩解有效的病人，療程不少于4年。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)AZA的不良反應(yīng)。 TPMT基因型檢查預(yù)測(cè)骨髓抑制的特異性很高，但敏感性低（尤其在漢人）。,英夫利西單抗：英夫利西使用方法為5mg/kg、靜脈滴注，在第0、2、6周給予作為誘導(dǎo)緩解；隨后每隔8周給予相同劑量作長(zhǎng)程維持治療。 維持治療期間復(fù)發(fā)者，查找原因，如為劑量不足可增加劑量或縮短給藥間隔時(shí)間；如為抗體產(chǎn)生可換用阿達(dá)木（目前我國(guó)未批準(zhǔn)）。 注意事項(xiàng)：禁忌癥和

29、不良反應(yīng)詳見本學(xué)會(huì)于2011年制定的《英夫利西單抗治療克羅恩病的推薦方案》（中華消化雜志 2011；31（12）：822-824）。,Corticosteroid-Free CR at Week 26,Mucosal Healing at Week 26,Colombel JF et al. N Engl J Med. 2010;362:1383-1395,,AZA + placebo,,IFX + placebo,,IFX+ AZA,

30、IFX治療CD的臨床療效,SONIC Study,Clinical Remission at Week 54,Fistula Response at Week 54,,Placebo,,Infliximab,Sands BE, et al. N Engl J Med. 2004;350:876-885.Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:1541-1549.,IFX促進(jìn)粘膜愈合和瘺管閉合,ACCEN

31、T I and ACCENT II,Fistula Response,Complete Response,盡管相當(dāng)部分CD病人最終難以避免手術(shù)治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，CD的治療仍以內(nèi)科治療為主。因此，內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)在CD治療全過(guò)程中慎重評(píng)估手術(shù)的價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)，并與外科醫(yī)師密切配合，力求在最合適的時(shí)間施行最有效的手術(shù)。,外科手術(shù)治療及術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防,腸梗阻：由纖維狹窄所致的腸梗阻視病變部位和范圍行腸段切除術(shù)或狹窄成形術(shù)。短段狹窄腸管（一般指

32、＜4cm）可行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)。炎癥性狹窄引起的梗阻如藥物治療無(wú)效可考慮手術(shù)治療。,腹腔膿腫：先行經(jīng)皮膿腫引流及抗感染，必要時(shí)再行手術(shù)處理病變腸段。,外科手術(shù)時(shí)機(jī)： 需要手術(shù)的CD病人往往存在營(yíng)養(yǎng)不良、合并感染，部分患者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，因而存在巨大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)科醫(yī)師對(duì)此應(yīng)有足夠認(rèn)識(shí)，以避免盲目的無(wú)效治療而貽誤手術(shù)時(shí)機(jī)、增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。而圍手術(shù)期的處理十分重要。,回結(jié)腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高危因素包括：吸煙、肛周病變、穿透性疾病行為