腫瘤診治概況

1、腫瘤診治藝術,,案例一,患者，女性，50歲（1967年出生）；右側乳腺癌術后17年；無腫瘤家族史；否認嗜煙嗜酒；47歲絕經；身高：165cm 體重：68kg，體表面積1.76m2，ECOG評分0分。,案例一,2000年行右乳癌根治術，術后病理：低分化浸潤性導管癌，大小1.5*1.5cm，淋巴結0/10，ER+，PR+，Her2 不詳；分期pT1N0M0，IA期。術后CMF方案輔助化療2周期，三苯氧胺口服內分泌治療11年。201

2、1年6月因腳酸發(fā)現(xiàn)髂骨轉移，全身檢查無其他轉移病灶。行髂骨放療；希羅達同步口服化療2周期；唑來膦酸針治療3年，因下頜骨麻木停用。,案例一,2015年7月患者反復發(fā)熱，重度貧血（HB 51g/L），轉入我科，檢查提示縱膈淋巴結腫大，行氣管鏡EBUS活檢：轉移性乳腺癌，ER（+++，90%），PR（+，50%），CerbB-2（-），Ki67（+，18%）。骨骼ECT：多發(fā)骨轉移。骨髓活檢：符合轉移性乳腺癌改變。,案例一,案例一,案例一,2

3、015年8月開始行氟維司群500mg q4w內分泌治療。,案例一,治療前,治療后,SD,案例一,2016年8月患者訴左眼視物模糊，影像學提示腦轉移、腦膜轉移、肝轉移，遂至放療科行全腦放療（劑量 40Gy/20F）。,案例一,案例一,2016年8月開始吉西他濱1000mg/m2 d1、d8+白蛋白紫杉醇125mg/m2 d1、d8，q3w *6周期毒副反應：骨髓抑制III度（白系、粒系），皮疹,案例一,案例一,治療前,治療后,?,?

4、,?,?,?,?,案例一,治療前,治療后,PR,?,?,案例一,2017年1月開始口服卡培他濱 1500mg bid d1-d14，q3w化療，療效評價穩(wěn)定。,案例一,,,2000年右乳癌根治術，術后CMF化療+TAM內分泌治療,發(fā)現(xiàn)乳腺癌,2011年放療、卡培他濱口服化療、唑來膦酸抗骨轉移治療,,骨轉移,2015-7 氟維司群針內分泌治療,,貧血、骨轉移加重、淋巴結轉移,,2016-8 nab-PG化療，后續(xù)卡培他濱口服維持,肝轉移、

5、腦膜轉移、腦轉移,DFS 11y,PFS 5y,PFS 13m,PFS >15m,OS ……,案例二,患者，男性，65歲（1952年出生）；發(fā)現(xiàn)肝占位1周入院；無腫瘤家族史；否認嗜煙嗜酒；身高：169cm 體重：72kg，體表面積1.82m2，ECOG評分1分。,案例二,案例二,案例二,2017-2肝穿刺活檢病理：（肝臟）小細胞癌，結合免疫組化考慮為肺小細胞癌來源。TTF-1（+），CK（+），CGA（+），SYN（+），C

6、D56（+），P63（-），Ki-67（90%），CD45（-）。行EC方案化療6周期。,案例二,案例二,PR,案例三,患者，女性，84歲（1933年出生）發(fā)現(xiàn)CA125 升高1周入院；既往有肺腺癌病史2年，長期口服?？颂婺岚邢蛑委?，有冠心病病史10余年；有慢阻肺病史8年；身高：159cm，體重 61.2kg，體表面積 1.62cm2，ECOG評分2分。,案例三,案例三,2017-6-10 B超引導下右附件占位穿刺，穿刺病理：

7、低分化癌，結合免疫組化符合附件起源。基因檢測報告：BRCA1、BRCA2有敏感突變。2017-7-11 奧拉帕尼 口服靶向治療。,案例三,治療前,治療后,SD,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,預防與篩查,腫瘤一級預防：病因預防；吸煙、肝炎病毒、人乳頭瘤病毒腫瘤家族史癌前病變腫瘤二級預防：三早——早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、 早期

8、治療；腫瘤三級預防：康復治療——盡量提高癌癥病人的治愈率、生存率和生存質量；注重康復、姑息和止痛治療。,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,診斷,實驗室診斷：腫瘤標志物影像學診斷：B超、CT、MRI、PET等金標準：病理學診斷方法：常規(guī)病理組織學切片;術中冰凍組織學切片;針吸及脫落細胞學檢查;組織化學及免疫組織化學檢查;

9、流式細胞學;基因檢測;疑難病理切片會診液態(tài)活檢，動態(tài)監(jiān)測,診斷,腫瘤的TNM分期：T代表原發(fā)腫瘤本身的情況：根據腫瘤大小和局部范圍分為四級（T1、T2、T3、T4），此級標準在各個部位（器官）的腫瘤均有所不同，在許多部位還可加上 另外兩種分級：Tis（原位癌）及T0（未見原發(fā)腫瘤）。N代表引流淋巴結的受侵：按淋巴結受累范圍可分為四級（N0、N1、N2、N3），其標準在各個部位不同。對區(qū)域淋巴結的情況難以做出估計時，則用符號

10、Nx。M代表遠處轉移。M0代表無遠處轉移，M1代表有遠處轉移。臨床分期病理學分期,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,手術,根治性手術姑息手術人工智能與醫(yī)學的結合達芬奇機器人,達芬奇機器人,截止2017年1月，我國大陸共裝機62臺。,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫

11、治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,放療,腫瘤放射治療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法。放射線包括放射性同位素產生的α、β、γ射線和各類x射線治療機或加速器產生的x射線、電子線、質子束及其他粒子束等。,放療分類,現(xiàn)在的放療技術主流包括立體定向放射治療（SRT）和立體定向放射外科（SRS）。立體定向放射治療（SRT）包括三維適形放療（3DCRT）、三維適形調強放療（IMRT）；立體定向放射外科（SRS）包括X刀（X-k

12、nife）、伽瑪刀（Y刀）和射波刀（Cyber Knife）、質子刀（Proton knife）。,質子刀,質子最顯著的優(yōu)勢是在組織中特征性的劑量分布—布拉格（Bragg）峰，能夠以較低的入射劑量進入組織，在腫瘤組織周圍形成Bragg峰后劑量迅速跌落到0，形成陡峭的劑量跌落。中國的第一個質子治療中心于2014年12月開始使用。,放療敏感性,1.放射高度敏感腫瘤指照射20～40Gy腫瘤消失，如：淋巴類腫瘤、精原細胞瘤、腎母細胞瘤等；

13、2.放射中度敏感腫瘤需照射60～65Gy腫瘤消失，如：大多數鱗癌、腦瘤、乳腺癌等；3.放射低度敏感腫瘤指照射70Gy以上腫瘤才消失，如：大多數腺癌，腫瘤的放射敏感性與細胞的分化程度有關，分化程度越高，放射敏感性越低；4.放射不敏感（抗拒）的腫瘤如：纖維肉瘤、骨肉瘤、黑色素瘤等?！　〉恍┑停ú睿┓只[瘤如骨的網狀細胞肉瘤、尤文肉瘤、纖維肉瘤腹膜后和腘窩脂肪肉瘤等，仍可考慮放射治療。,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3

14、.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,化療,化學藥物治療的簡稱，是利用化學藥物阻止癌細胞的增殖、浸潤、轉移，直至最終殺滅癌細胞的一種治療方式。它是一種全身性治療手段。分為：輔助化療新輔助化療姑息化療,化療適應征,對化療敏感的全身性惡性腫瘤，化療為首選治療，且部分通過化療可治愈，如白血病?；熓蔷C合治療的重要組成部分，如惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮細胞癌。在綜合治療中用化療控

15、制遠處轉移，提高局部緩解率，如腎母細胞瘤已部分可獲治愈。輔助化療，如乳腺癌術后輔助化療已明顯提高生存率；新輔助化療已應用于多種實體瘤的治療，對縮小手術和放療的范圍，早期控制遠處轉移都有好處。 無手術和放療指征的播散性晚期腫瘤或術后、放療后復發(fā)轉移的病人。 姑息性治療，如用化療緩解上腔靜脈綜合征。,化療禁忌征,明顯衰竭或惡液質。骨髓儲備功能低下，治療前白細胞低于3.5×109/L、血小板低于80×109/L者。

16、心血管、肝腎功能損害者，禁用大劑量MTX、DDP，肝功能明顯障礙者禁用MTX和ADM。如臨床上必須使用，則根據劑量調整原則作相應減量。器質性心臟病者禁用ADM，肺功能明顯減退者禁用BLM。嚴重感染、高熱、嚴重水電解質、酸堿平衡失調者。胃腸道梗阻者。,化療藥物,細胞周期非特異性藥物對腫瘤細胞殺傷作用在一定范圍內與劑量呈正相關，因此大劑量間斷給藥優(yōu)于小劑量連續(xù)給藥。細胞周期特異性藥物只對細胞群中的一部分細胞有作用，持續(xù)給藥維持有效的

17、血藥濃度可提高療效。,,化療藥物作用機制,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,EGFR、HER2,尋找靶點,免疫組化：需要組織標本或腫瘤細胞蠟塊如HER2蛋白、ALK蛋白等；基因檢測：PCR法、NGS法，組織標本或外周ctDNACerbB2基因、EGFR基因、RAS基因、RAF基因等,結直腸癌驅動基因,Garraway L A，JC

18、O，2013，31：1806-1814,肺腺癌驅動基因,晚期肺腺癌治療策略,靶向治療藥物,肺腺癌：EGFR（一代、二代、三代）、ALK乳腺癌：CerbB2、VEGF、BRCA1/2、CDK4/6腸癌：RAS、RAF胃癌：CerbB2、VEGFR卵巢癌：BRCA1/2,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,治療-免疫治療,主要分類：

19、非特異性主動免疫治療特異性主動免疫治療免疫檢查點抑制劑治療,2011年的諾貝爾醫(yī)學獎授予了從事腫瘤免疫治療相關的3位科學家，預示免疫治療在惡性腫瘤治療領域的廣闊前景。,非特異性主動免疫治療,細胞因子（白介素2，干擾素，腫瘤壞死因子）卡介苗高聚金葡素 過繼免疫治療(TIL細胞、CIK細胞、LAK細胞),特異性主動免疫,核酸疫苗(DNA,RNA) 腫瘤細胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重組蛋白） 樹突狀細胞疫苗,免

20、疫檢查點（check point）,“cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 （CTLA-4）”“programmed cell death 1 （PD-1）”,免疫檢查點阻斷劑,FDA批準：1、CTLA-4單抗ipilimumab，用于治療惡性的黑色素瘤患者；2、一類PD-1 阻斷性單抗pembrolizumab，用于治療惡性的黑色素瘤患者以及表達PD-L1的非小細胞肺癌患者；靶

21、向PD-1的單抗nivolumab，用于治療惡性的黑色素瘤患者以及表達PD-L1的非小細胞肺癌患者，且對常規(guī)化療沒有反應的癌癥患者以及惡性的腎癌患者也有效；3、靶向PD-L1的單抗 atezolizumab，用于治療晚期或惡化的、對常規(guī)化療沒有反應的尿道腫瘤患者；靶向PD-L1的acelumab，主要治療Merkel細胞癌的罕見皮膚癌。,PD-（L）1單藥治療效果,免疫檢查點治療,1、為什么不同的患者對于免疫檢查點抑制劑的反應有如此明

22、顯的差別？2、如何才能進一步擴大免疫檢查點阻斷劑的廣譜性，使之成為對大多數癌癥患者均適用的治療選項？,不同抗體之間有無差異？,PD-L1表達作為生物標記物,PD-L1 免疫組化結果比較,IASLC聯(lián)合AACR,2家診斷公司,4家生產PD-1/L1抑制劑的制藥公司,開展 研究比較4項PD-L1 IHC 伴隨診斷試劑盒與藥物療效之間的關系 結果表明:– 三項檢測(PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, PD-L1 IHC 22

23、C3 pharmDx, SP-263)提示的效果大致相似 – 一項結果不太令人滿意(SP-142)– 研究表明不同的抗體檢測只能對應相應的藥物,不能互相交叉 – 未來開展相應的臨床II期研究-進一步確認(收集更多的標本),不同PD-L1 表達(每25%遞進)來評判緩解率,,其他潛在的標記物？,突變負荷,突變負荷與療效,durable clinical benefit (DCB) (partial or stable response

24、 lasting >6 months) no durable benefit (NDB),Rizvi et al. Science 2015,其他指標,MSI（microsatellite instability, 微衛(wèi)星不穩(wěn)定）Indel比例TIL（tumor infiltrating lymphocyte, 腫瘤浸潤淋巴細胞）……,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療

25、靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,治療-內分泌治療,一些腫瘤對內分泌存在依賴性，通過改變體內內分泌環(huán)境的平衡來控制和治療腫瘤的方法。常用于：前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜癌等優(yōu)勢：對正常組織不會產生抑制作用，較少引起骨髓抑制，可以較長時間維持。,乳腺癌內分泌治療,,他莫昔芬,芳香化酶抑制劑,,第三代芳香化酶抑制劑相比于TAM延長了3-4個月的PFS,氟維司群延長2.8 個月 PFS,氟維司群,1. Mour

26、idsen et al. J Clin Oncol 2003 2. Bonneterre et al. Cancer 2001. 3. Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003. 4. Matthew J Ellis, Robertson JFR et al. Lancet 2016,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理

27、運動,局部反應局部藥物滲漏后的組織反應栓塞性靜脈炎手足綜合癥：卡培他濱、脂質體阿霉素、瑞戈非尼、阿帕替尼變態(tài)反應局部沿靜脈出現(xiàn)的風團、蕁麻疹或紅斑常見于ADM、EPI給藥后，使用氫考、地塞米松后可緩解，反應消退后仍可繼續(xù)用藥。全身顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺等，嚴重的可引起休克。易引起過敏反應的抗腫瘤藥物有左旋門冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇、鬼臼毒類等。,毒性管理,,毒性管理,消化道系統(tǒng)反應食欲不振惡心嘔吐

28、：最常見的毒性反應急性嘔吐延遲性嘔吐引起重度嘔吐的藥物: DDP、亞硝脲類、HN2、DTIC、ADM、VP16等。止吐藥物NK-1受體結抗劑、5-HT3 受體拮抗劑、胃復安、奧氮平、氯丙嗪、大麻酚、地塞米松等。NK-1受體拮抗劑主要用于延遲性嘔吐的預防,毒性管理,消化道系統(tǒng)反應黏膜炎腹瀉常見于FU類（UFT、FT207、氟鐵龍卡培他濱）、伊立替康（CPT-11）、MTX、AraC。化療引起的腹瀉次數一日超過5次以上，

29、或有血性腹瀉，應立即停用有關化療藥物。CPT-11引起腹瀉的特點和處理：早發(fā)性腹瀉、遲發(fā)性腹瀉。阿帕替尼；PD-（L）1 免疫相關腸炎。肝臟毒性轉氨酶升高膽紅素升高,毒性管理,心臟毒性以蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性最受重視急性心肌心包炎、亞急性心臟毒性、遲發(fā)性心肌病。當累積劑量達到一定程度時，可出現(xiàn)心肌壞死，甚至不可逆充血性心力衰竭。ADM累積劑量一般應該70歲）、原有心臟疾病、曾接受縱隔放療，或曾用大劑量CTX治療的患

30、者累積劑量不宜超過450 mg/m2。ADM心肌毒性的檢測可通過ECG、超聲心動圖以及心肌或心內膜活檢。其他可能引起心臟毒性的藥物：大劑量環(huán)磷酰胺、紫杉醇、5-FU。絲裂霉素和蒽環(huán)類聯(lián)合應用時，可能增加蒽環(huán)類的心臟毒性。曲妥珠單抗的心臟毒性,毒性管理,呼吸道毒性可引起肺毒性藥物：亞硝脲類、植物堿類、烷化劑等BLM最易引起肺毒性病理改變?yōu)榉伍g質性改變。一般BLM累積用量不宜超過300 mg。高齡（>70歲）、慢性

31、肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或縱隔放療均需慎用或不用BLM。MTX可表現(xiàn)為急性自限性過敏反應長春新堿和絲裂霉素聯(lián)合應用時，可出現(xiàn)急性呼吸困難綜合癥，可能是由藥物對肺血管的直接損傷所引起。PD-（L）1免疫相關的肺炎,毒性管理,泌尿系統(tǒng)毒性腎損害DDP的腎毒性最為突出大劑量DDP對腎小管損傷更明顯，嚴重者可導致急性腎功能衰竭。監(jiān)測腎功能、充分水化以及采用聯(lián)合化療減少單藥劑量為預防措施。在DDP化療時不宜使用氨基糖甙類抗生

32、素。大劑量MTX使用后血濃度監(jiān)測及CF解救、水化和堿化尿液等措施可預防腎毒性發(fā)生。IFO也可引起腎損害?？寡苌砂邢蛩幬锶缲惙ブ閱慰埂⑴撂婺岬葥p傷腎血管，造成蛋白尿。出血性膀胱炎IFO、大劑量CTX的代謝產物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。預防性給予巰乙磺酸鈉可防止化學性膀胱炎的發(fā)生。,毒性管理,神經毒性作用于微管的抗腫瘤藥物主要引起外周神經毒性，如長春花生物堿類、紫杉類、鉑類。DDP的神經毒性包括周圍神經炎和高頻區(qū)聽力缺

33、損。奧沙利鉑則表現(xiàn)為遇冷加重的周圍神經病變及周圍感覺異常，并隨累積劑量增加而加重。FU類大劑量用藥可發(fā)生可逆性的小腦共濟失調。MTX、AraC鞘內給藥也可發(fā)生化學性腦病。IFO引起的中樞神經毒性可表現(xiàn)為意識模糊、人格改變、焦慮失眠，甚至于輕度偏癱、癲癇發(fā)作等,毒性管理,內分泌腺甲狀腺功能減退：阿帕替尼、瑞戈非尼性腺：烷化劑、PCZ、VLB等對性腺影響較大乏力皮疹多次化療后獲長期生存的病人第二腫瘤的發(fā)生率比普通人群明顯增

34、高。第二腫瘤以白血病和淋巴瘤最常見,,,,,,,,內分泌藥物毒性管理,,,Mean change in weight (kg),,Months from start of therapy,,0,1,2,3,4,5,6,9,,,,,,,,,,-2,-1,0,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,OS - si

35、gnificantly improved with anastrozole vs MA (Buzdar et al Cancer 1998),DVT, deep verin thrombosis; GI, gastrointestinal; MA, megestrol acetate; MPA, medroxyprogesterone acetate; OS, overall survival; SEM, standard err

36、or of the mean,,,,,,,,,7,,8,,毒性不容忽視：骨密度減低、脂質代謝異?！?PD-（L）1 肺毒性,Nishino, M et al, NEJM 2015,WHO （World Health Organization）面積RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)長徑 + CR：完全消失，

37、并持續(xù)4周PR：縮小達到30%PD：增大達到20%SD：既未PR也未PDiRECIST (RECIST for immunotherapeutics) iUPD（unconfirmed progressive disease, 待證實的疾病進展）,療效評價,,d1+d2+… 最多5個病灶的總和，每個器官最多2個病灶,iRECIST,免疫治療的非常規(guī)緩解模式持久且明確的腫瘤縮小假性進展（Pseudoprogression d

38、isease, PsPD）混合緩解近期的超進展性疾?。╤yperprogression disease, HPD）一過性燃瘤反應/實際進展,RECIST 1.1 vs iRECIST,Lancet vol 18，March 2017,臨床癥狀,新病灶的出現(xiàn)定義為iUPD,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,治療-最佳支持治療,營養(yǎng)支

39、持貫徹在腫瘤患者整個治療過程中原則：首先腸內營養(yǎng)提供足夠的熱卡和氮，改善負氮平衡,治療-最佳支持治療,癌痛治療疼痛是第五大生命體征治愈性癌癥幸存者的疼痛患病率為 33%，抗腫瘤治療中患者的疼痛患病率為 59%，轉移性、晚期或末期癌癥患者的疼痛患病率為 64%。,疼痛評估,癌痛治療,腫瘤全程管理,1.預防與篩查2.診斷3.治療手術放療內科治療化療靶向治療免疫治療內分泌治療姑息治療毒性管理運動,運動,,CA

40、 cancer I Clin 2012，62：242-274,美國癌癥幸存者的營養(yǎng)與運動指南建議患者每周進行150分鐘中等強度或75分鐘的劇烈運動,運動建議,病人一般狀況評分 ECOG and Karnofsky scales,,腫瘤全程管理,篩查和預防,手術,放療,化療,靶向治療,免疫治療,內分泌治療,最佳支持治療,診斷,,毒性管理,精準診斷，精準治療,腫瘤精準診療,,Cell Biology,Clinical Bioinforma

41、tics,Bioinformatics,Proteomics,Genomics,Molecular Biology,？,如何解讀海量的數據？缺乏靶向藥物？資源的分享？規(guī)范基因檢測？,Eric S. Lander, the President’s Council of Advisors on Science and Technology. NEJM, February 17 2015,精準醫(yī)學,腫瘤資訊,臨床信息NCCN指南、網站