hd患者age蓄積引起許多生物學(xué)反應(yīng)動脈粥樣硬化透析相關(guān)淀粉樣

1、解放軍總醫(yī)院腎臟病國家重點學(xué)科陳香美,透析器膜材料對提高血液透析質(zhì)量的重要性,,透析膜的生物相容性,,透析膜是血液透析的中心環(huán)節(jié)，它不只是彌散、對流結(jié)構(gòu)，近年的研究發(fā)現(xiàn)膜可激活血漿蛋白、血小板、白細胞、凝血反應(yīng)和補體系統(tǒng)。,,前 言,,,血液透析中生物相容性反應(yīng)主要影響因素是體外循環(huán)裝置中的血- 膜接觸。,,血液透析15年,,1位患者血液接觸,,血液透析的生物相容性,4000m2膜面積,血液透析的生物相容性主要在透析膜,國外研究

2、發(fā)現(xiàn),IL-1,IL-6，TNF-α可作為血液透析膜生物相容性好壞的指標(biāo)，合成膜如PS 膜透析前后，上述指標(biāo)無明顯變化， 而纖維素膜如銅仿膜則引起上述指標(biāo)的升高。,生物相容性的指標(biāo),——Giovanni pertosa,et al.Clinical relevance of cytokine production in hemodialysis. Kidney Int,2000,58(76):s104-s111,補體激活

3、也是衡量血液透析膜生物相容性方面的一個重要指標(biāo)。補體激活反應(yīng)以銅仿膜最為嚴(yán)重，醋酸纖維素膜次之，而PMMA、PAN 反應(yīng)輕微。血液與透析膜接觸激活補體后,隨著C3a、C5a 的過敏毒素作用,可以出現(xiàn)透析中一過性白細胞減少, 補體激活的程度與白細胞減少的程度正相關(guān)。,生物相容性的指標(biāo),,,補 體 激 活,維持性血液透析患者80％以上患有心血管疾病，其死亡率高出一般人群10～20倍 ，心血管并發(fā)癥是影響其生存的主要原因而血管內(nèi)皮細胞(V

4、EC)損傷是觸發(fā)和(或)促進動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死和心衰竭的關(guān)鍵因素近年來一些研究焦點集中在透析膜生物相容性對血管內(nèi)皮細胞的影響方面.,透析膜對血管內(nèi)皮細胞的影響,,,,,,應(yīng)用ACEI/ARB藥物控制血壓，減少血管活性物質(zhì)（Ang II、ET-1）產(chǎn)生；糾正缺血缺氧，應(yīng)用前列腺素等藥物改善腎臟微循環(huán)，延緩CKD進展。,腎臟微血管收縮,局部分泌AngII、ET局部分泌NO,,,內(nèi)皮缺血性改變,炎細胞浸潤,,,CKD進展,內(nèi)

5、皮細胞與血液動力學(xué)變化,,Ang-II,,NO,ROS,NF-KB,,,,,,血栓形成,,,tPA PAI-1,,細胞因子、化學(xué)因子、黏附因子,,,內(nèi)皮功能障礙,激素及免疫抑制劑,,,,,抑制,抑制,段永剛，陳香美等。細胞生物學(xué)雜志。1995，17：48-50,,,,,,,,NO,PGI2,,,,,,,,血小板,抑制血小板凝集,抗凝,促纖溶,thrombomodulin,,,凝血酶,,Protein C / ProteinS,,,,

6、FVa+FVIIIa,,t-PA + UK,Fibrin-olysis,靜息狀態(tài)細胞,活化狀態(tài)細胞,血小板,內(nèi)皮細胞與血小板活化及凝血纖溶異常,抗血小板藥物/抗凝促纖溶藥物,,,,腎小球損傷/增殖,節(jié)斷系膜硬化,MC,內(nèi)皮細胞損傷/活化,炎細胞浸潤,系膜細胞活化增殖/轉(zhuǎn)分化,過度ECM積聚,腎小球硬化,,CKD進展過程中內(nèi)皮細胞損傷啟動炎癥反應(yīng),,,,,Lancet.2005,內(nèi)皮細胞與炎癥,,全球硬化,被拉伸的足細胞,缺血性內(nèi)皮損傷

7、的炎癥效應(yīng)機制及治療,,血管黏附分子及化學(xué)因子上調(diào),陳香美 等。中華醫(yī)學(xué)雜志。1995,75:204-206陳香美 等。中華病理學(xué)雜志。1995,24:149-151Kidney Int .2002，62:1539-1549J Am Soc Nephrol 2006, 17: 943-955J Pathol 2000;190:343-348,,,內(nèi)皮細胞活化、功能紊亂、損傷和/或分離,血管擴張受損、凝血、白細胞黏附等,炎癥,毛

8、細血管阻塞和持續(xù)缺血,,,,,,缺血,非中性粒細胞依賴性,,,,,巨噬細胞活化,炎性損傷,,TNF-α，IL-1,中性粒細胞的黏附及移行,血管損傷,中性粒細胞依賴,,,,,腎小球內(nèi)皮細胞能夠產(chǎn)生多種細胞外因子，活化的腎小球內(nèi)皮細胞通過表達ICAM-1、IL-1與IL-8等炎癥介質(zhì)，促進腎臟局部炎癥的發(fā)生。,,內(nèi)皮細胞與脂質(zhì)、炎癥、氧化應(yīng)激,內(nèi)皮損傷參與了慢性腎功能不全進展的自然進程，直至進入CKD的 IV和V期。緩解炎癥和氧化應(yīng)激保護內(nèi)

9、皮細胞是控制CKD的有效措施。,內(nèi)皮功能失調(diào),動脈硬化腎臟損傷,炎癥,抑制免疫炎癥反應(yīng),改善胰島素抵抗、脂代謝紊亂;減少ROS產(chǎn)生，提高機體抗氧化能力,,,OX-LDL可促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，使脂質(zhì)更容易被內(nèi)皮下的巨噬細胞吞噬而形成泡沫細胞。而超氧陰離子的增加可以促進細胞的凋亡從而引起內(nèi)皮功能障礙。,氧化應(yīng)激,透析病人的心血管疾病研究,研究設(shè)計,1982-1991年間在3個研究所進行的前瞻性隊列研究。參加研究病人：433人。平均

10、隨訪時間：41個月。所有病人存活時間：>6個月。所有病人參加研究時都做：超聲心動圖。,,,,,,—Parfrey P et al. Kidney Int 1996；49：1428-34,透析病人的心血管疾病研究,—Parfrey P et al. Kidney Int 1996；49：1428-34,,,,,,,,,,左室向心性肥厚(42.1%),左室離心性肥厚(23.0%),正常左室(15.6%),左室收縮功能異常(15.8

11、%),單純左室擴張(3.5%),透析病人左室病變構(gòu)成比,,,研究對象：共檢測了49例患者，平均年齡64.6±14.3（34-83）歲，分組：A組 無頸動脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成；B組 僅有內(nèi)膜增厚而無斑塊形成；C組 同時有內(nèi)膜增厚及斑塊形成；沒有單純斑塊形成的患者。,頸動脈超聲的診斷標(biāo)準(zhǔn)：受試者仰臥，取右頸總動脈舒張末期測量管腔-內(nèi)膜界面的前緣到中層-外膜界面前緣的垂直距離為頸動脈內(nèi)膜-中層（MT），判斷

12、標(biāo)準(zhǔn)：MT增厚：MT≥1.0mm或分叉處MT＞1.0mm為增厚；粥樣斑塊：突向管腔的局灶性動脈壁增厚超過相鄰區(qū)域MT的50%。,透析患者頸動脈超聲結(jié)果,49例維持性血液透析患者動脈硬化指標(biāo)情況,透析患者頸動脈超聲結(jié)果,血液與透析膜接觸 激活補體系統(tǒng)產(chǎn)生C3a、C5a等 C5a使粒細胞聚集，粘附于血管內(nèi)皮細胞上 內(nèi)皮細胞釋放氧自由基 DNA、蛋

13、白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化增多。其中產(chǎn)生的Ox—LDL是內(nèi)皮依賴性舒張功能強有力的抑制劑。,,,,,透析膜對血管內(nèi)皮細胞的影響,透析膜對血管內(nèi)皮細胞的影響,,有研究比較了纖維素膜和人工合成膜對內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)人工合成聚砜膜對內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD）沒有影響，而纖維素銅仿膜透析后內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD）明顯下降 人工合成聚砜膜對內(nèi)皮功能的變化無影響；使用生物相容性好的人工合成膜可以改善HD對內(nèi)皮功

14、能的急性影響。,——Kosch M， et a1． Dialysis fiiter type determines the acute effect of haemodialysis on endothe1ia1 function and oxidative stress．Nephro1 Dial Transplant．2003，18(7)：1370-1305．,,內(nèi)皮依賴性血管舒張功能,國外有研究表明纖維素膜

15、透析后血中抗氧化物質(zhì)如VitE減少，而合成膜此反應(yīng)則不明顯 也有研究觀察到HD后由于抗氧化物質(zhì)的減少，LDL的氧化導(dǎo)致細胞保護性因子血紅素氧合成酶－1（H0-1）和鐵蛋白的活性下降，引起VEC損傷，增加動脈粥樣硬化的危險。,透析膜對血管內(nèi)皮細胞的影響,——Ujhelyi L， Balla G， Jeney V，et a1． Hemodialysis reduces inhibitory effect of plasma

16、 ultrafiltrate on LDL oxidation and subsequent endothelial reactions． Kidney Int．2006．69(1)：144-151,,,膜生物相容性,動脈粥樣硬化,,相關(guān),,,生物相容性與氧化應(yīng)激,有研究發(fā)現(xiàn)，VitE包被透析膜能減弱生物不相容性，減少R0S的產(chǎn)生，透析后單核細胞表面的CD1lb／CD18(Mac—1)明顯下降，從而減弱對VEC的損傷。

17、,透析膜對血管內(nèi)皮細胞的影響,——Zaluska WT，et a1．Effect of vitamin E modified celulose membrane on human lymphocyte， monocyte，and granulocyte CDI1b／CD18 adhesion molecule expression during hemodialysis．ASAIO J，2001，47(

18、6)：619—622．,,生物相容性與氧化應(yīng)激,,國外學(xué)者通過研究不同透析器透析前后OX—LDL抗體和血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)的變化，也發(fā)現(xiàn)VitE包被的纖維素膜透析器可以減少LDL的氧化和VEC損傷。,透析膜對血管內(nèi)皮細胞的影響,——Bufano G．et a1． Von Wi llebrand factor and autoantibodies against oxidized LDL in hemodialysis

19、patients treated with vitamin E-modified dialyzers． Int J Artif Organs，2004，27(3)：214—221．,,,生物相容性與氧化應(yīng)激,同時也有研究發(fā)現(xiàn)， 單次使用無VitE包被透析膜透析，0x—LDL明顯升高；當(dāng)用維生素E包被的透析膜進行透析時，這種氧化效應(yīng)增強現(xiàn)象明顯減輕；在HD的同時給予抗氧化劑的情況下，由HD引起的氧化應(yīng)激可以被中和，從而減少

20、VEC的損傷。,透析膜對血管內(nèi)皮細胞的影響,——Miyazaki H，et a1． Hemodialysis impalrs endothe1ia function via oxidative stress： Effectsof vitamin E coated dialyzer．Circulation，2000，7，101(9)：1002—1026．,,,生物相容性與氧化應(yīng)激,透析膜對血管內(nèi)皮細胞的影響,,,,長期使

21、用合成膜透析器,心血管事件發(fā)生率 確切降低,,？,是否,,需要進一步研究證實,低血壓是透析最常見不良反應(yīng)，它與透析膜引起相關(guān)細胞因子的釋放以及NO 產(chǎn)生有關(guān)。眾所周知，HD患者AGE蓄積引起許多生物學(xué)反應(yīng)(動脈粥樣硬化、透析相關(guān)淀粉樣變），有研究證明透析膜的通量對清除AGE很重要,高通量、生物相容性膜透析可降低AGE。,生物相容性與透析并發(fā)癥,——Lonnemann G, Koch KM. Beta(2)-micr

22、oglobulin amyloidosis:effects of ultrapure dialysate and type of dialyzer membrane.J Am Soc Nephrol,2002,13(soppl 1):S72-S77,HD 患者殘余腎功能（RRF）隨時間推移下降。有研究發(fā)現(xiàn)，用生物相容性差的透析器透析患者殘余腎功下降快于用生物相容性好的；聚砜膜對患者殘余腎功能的保持優(yōu)于纖維素膜，可能與其有

23、較高的Kt/V 和血細胞比容有關(guān)。,生物相容性與殘余腎功能,——Lang SM, et al. Preservation of residual renal function in dialysis patients: effects of dialysis technique related factors. Perit Dial Int,2001,21:52-57,德國學(xué)者對30例終末期腎病患者進行為期24個月的前

24、瞻性配對研究，15例應(yīng)用銅仿膜血液透析；另15例應(yīng)用聚砜膜血液透析，分別在透析治療前、透析治療6個月、治療12個月、治療24個月進行殘余腎功能的監(jiān)測 研究發(fā)現(xiàn)：透析膜生物相容性 殘余腎功能,生物相容性與殘余腎功能,,,,,,,,纖維素膜 組,,聚 砜 膜 組,腎功下降率六個月后,1.9 m L/min,3.6 m L/min,,密切相關(guān),可能機制：,生物相容性與ARF的預(yù)后,,,,,,,

25、釋放血管收縮因子和氧自由基,,,生物不相容膜,激活補體,中性粒細胞激活浸潤進入腎臟,延長ARF 病程,生物相容性與氨基酸代謝異常,血液透析患者存有蛋白質(zhì)的代謝異常、氨基酸代謝異常、營養(yǎng)不良，直接影響著透析患者的生存率。透析膜介導(dǎo)的氨基酸代謝異常，主要與兩個方面有關(guān)，一是透析膜的生物相容性，二是透析膜的物理特性。,——Navarro JF，et al.Effect of different membranes on amino-aci

26、d　losses during　hemodialysis.Nephrol Dial Transplant ,1998,13:113-117,生物相容性與氨基酸代謝異常,,透析膜生物相容性差,,,,,補體激活 中性粒細胞脫顆粒釋放蛋白水解酶 組織、血漿蛋白分解,,,,單核細胞活化 釋放IL-1，IL-6， TNF 激活支鏈酮酸脫氨酶

27、 肌肉蛋白分解,,,,,,,,,血清游離氨基酸增多，血清氨基酸從透析膜中丟失,使用生物相容性較好的透析膜，可以減小透析對患者血液、免疫、循環(huán)等多系統(tǒng)的影響，從而減少患者透析中并發(fā)癥、透析后并發(fā)癥，降低感染率和死亡率。,結(jié) 語,,生物相容性不容忽視,APS-U濾器在維持性血液透析患者治療中的應(yīng)用,,長期血液透析患者常合并如繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病、透析相關(guān)性淀粉樣變、血脂代謝紊亂及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥等，嚴(yán)重影

28、響患者的生存及預(yù)后目前認為上述癥狀與血磷、血脂以及iPTH、β2-MG 等中大分子物質(zhì)在機體各部位堆積、沉積有關(guān)。,前 言,,傳統(tǒng)低通量透析器不能清除上述物質(zhì)，而目前采用HDF等方法清除，則需要特殊裝置以及大量的置換液，同時費用增加，因此受到限制。應(yīng)用高通量高生物相容性透析器，不僅可以清除低分子蛋白，而且同時可以以吸附的形式清除中大分子物質(zhì)。,前 言,,高通量血液透析器的特點,生物相容性好氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)發(fā)生率低

29、同時可以清除小分子蛋白及中分子物質(zhì)可應(yīng)用于普通透析機成本較HDF低廉,高通量和低通量透析器對累積生存率的影響,,法國11所醫(yī)院/650名患者的2年跟蹤調(diào)查,Chauveau P et. Am J Kidney Dis 45 565-571, 2005,高通量和低通量透析器對透析病人腕管綜合征的影響,高通量透析器發(fā)生緩慢 隨透析時間延長，2種膜差別明顯擴大,最近一年透析器使用狀況(%),高通量透析膜增加，低通量透析膜減少 纖維

30、素膜減少，合成膜增加,,1991年全世界71%血液透析，纖維素膜占83%，人工合成膜占17%； 2000年人工合成膜占60%，其中高通量合成膜占65%。,高通量透析器存在的問題,由于吸附作用強，濾器易發(fā)生凝血可引起白蛋白等營養(yǎng)成分丟失，而導(dǎo)致營養(yǎng)不良透析液質(zhì)量要求高，需要超純水透析液……………….,高清除率,營養(yǎng)丟失,,平衡,旭化成APS-U系列濾器膜結(jié)構(gòu)特點,旭化成APS-U系列濾器特點,生物相容性好,價格低廉,相同面積

31、超濾系數(shù)大,白蛋白丟失少,抗凝效果好,中分子物質(zhì) 清除率高,尿毒癥毒素清除 生物相容性,旭化成APS-U系列濾器臨床療效特點,尿毒癥毒素清除 生物相容性,旭化成APS-U系列濾器臨床療效特點,APS-15U與F-7在MHD患者 治療中的對照研究方案,,,研究目的:,比較兩種聚楓膜透析器（APS-15U和F-7）對維持性血液透析患者的治療效果。,研究方法：前瞻、多中心、隨機、對照研究,研究對象,入選標(biāo)準(zhǔn)年齡：15-80 歲

32、維持性血液透析患者（開始透析至少超過3個月）血白蛋白濃度在35～40g/L之間 超敏C反應(yīng)蛋白＜10mg/L HCT ＞ 25% 近1月內(nèi)未服用過任何影響凝血及血小板功能的藥物 血小板計數(shù)在100～300×109/L,排除標(biāo)準(zhǔn)慢性感染或嚴(yán)重感染 嚴(yán)重心血管疾病、急慢性失血、惡性腫瘤 研究者認為不適合入組的其它情況,研究對象,研究方法,試驗分組入選患者隨機分成2組，分別為 A組：APS-15U；B組：F-

33、7每組30例,透析治療方案透析治療劑量：4小時/次，3次/周；透析抗凝劑：均采用普通肝素抗凝：首劑0.4mg/kg體重，每小時追加5mg，透析結(jié)束前1小時停止肝素。血流量及透析液流量：血流量250ml/min；透析液流量500ml/min；回血方法：采用生理鹽水回血，泵速 80ml/min，回血過程中禁止 敲打濾器。,研究方法,研究時間：3個月研究內(nèi)容 1、 2種濾器單次透析前后比較溶質(zhì)清除效率膜生物相容性白蛋白丟

34、失量 2、 2種濾器透析治療3個月后比較營養(yǎng)指標(biāo)微炎癥狀態(tài),研究方法,觀察項目——第一部分1、溶質(zhì)清除效率比較：小分子：Cr、BUN、Ua 、P中分子：維生素B12、PTH、β2-MG2、不同透析器生物相容性比較： 透析前、透析開始后15、30、60、120min時WBC、血小板計數(shù)、C3a、GMP-140,研究方法,3、濾器凝血情況評價： 主觀評價：分5級 1級：出色的(<10個纖維掛血

35、)2級：好的（50—60個纖維掛血）3級：中等的（約占總量10%的纖維掛血）4級：不好的（約占總量30%的纖維掛血）5級：壞的（全部纖維掛血）4、凝血狀態(tài)血漿前凝血酶原片段1+2，D-二聚體,觀察項目——第一部分,研究方法,觀察項目——第一部分5、患者血漿白蛋白的丟失透析前后血漿白蛋白變化白蛋白丟失量：收集全部濾液，混勻后檢測白蛋白濃度；計算出白蛋白丟失量。,研究方法,觀察項目——第二部分1、營養(yǎng)狀況評估：血清白蛋

36、白、血清前白蛋白、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、血脂改良的主觀綜合營養(yǎng)評估（SGA）2、微炎癥狀態(tài)評估： hsCRP、IL-6、IL-18,研究方法,標(biāo)本采集,,標(biāo)本檢測,,Cr、BUN、Ua 、P 的清除率WBC、血小板計數(shù)和C3a透析過程中動態(tài)變化濾器凝血情況評價患者血漿白蛋白的丟失血清白蛋白、血脂改良SGA,各個中心自己檢測指標(biāo),標(biāo)本檢測,,維生素B12、PTH、β2-MG的清除率GMP-140透析過程中動態(tài)變化透析前后血漿前