藥物流行病學研究新方法

1、2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,藥物流行病學研究新方法——回顧與展望Newest Methods in Pharmacoepidemiology: back to basics and beyond,上海市藥品不良反應監(jiān)測中心 杜文民Shanghai Center for Adverse Drug Reaction Monitoring Du Wenmin,2007年11月29-30

2、日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,藥物流行病學(Pharmacoepidemiology),藥物流行病學是研究大人群中藥物利用和藥物作用的研究藥物流行病學是應用流行病學的方法研究臨床藥理學的問題(Pharmacoepidemiology is the study of the use of and the effects of drugs in large numbers of people. Pharmacoepide

3、miology applies the methods of Epidemiology to the content area of Clinical Pharmacology.) Prof. Brain Strom,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,我們所看到的是“冰山的一角”,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,各種指南是理想的臨床環(huán)境下寫出的,2007年11月29

4、-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,基于社區(qū)的臨床實踐遇到的是“真實世界”(real world)的條件,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,評價的原則,理想狀態(tài),因果聯(lián)系,暴露,事件,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,觀察性研究,評價: 雙重的挑戰(zhàn),2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,觀察性研究,,選擇偏移觀察偏移混雜,

5、局限性,,評價: 雙重的挑戰(zhàn),,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,哪些方面需要實效性研究?,必要性的發(fā)展,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,治療涉及的人群= 治療過的人群,研究隊列,?,藥物相關人群,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,藥物相關的問題,患病人群,醫(yī)生的靶人群,合格的人群,研究人群,治療的靶人群,治療涉及的人群,問題

6、,觀點,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,23rd International Conference on Pharmacoepidemiology& Therapeutic Risk ManagementQuebec City, CanadaAugust 19-22, 2007,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一

7、屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,藥物流行病學研究方法,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,隨機化,納入 / 排除標準,患病人群,治療,對照,研究方案的治療和隨訪,結果?,--- RCT 設計 ---,患病人群,治療的適應癥,進行治療,暴露,對照,專門的治療和隨訪

8、,結果?,--- RWS 設計 ---,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,評價依那西普在真實世界環(huán)境下,治療RA的療效、安全性和經濟性利用來自RCT的資料觀察比較RWS的患者特點、臨床結果和經濟學評價,依那西普研究,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,RWS vs RCTs: 6個月治療患者的ACR,*,*,*,*

9、,* P < 0.01 compared to RWS,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,12個月的停止治療,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,局限性,樣本的選擇偏移電話收集資料沒有隨機分配治療,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,結論,基礎特征(預后指標)臨床試驗和社區(qū)實際依那西普治療的患者是不同的依那西普在社區(qū)治療中，

10、臨床反應可以不同，并且治療時間可以是重要的依那西普的費用-效益在臨床試驗和社區(qū)治療可以不同,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,關于真實世界研究的結論,RCT應該用于評價功效（efficacy ），而RWS用于決定有效性（effectiveness ）RWS 提供RCT沒有的補充資料RWS 能夠作為屬于藥物流行病學重要的工具用于決定臨床實踐中真實的效益、風險和治療價值,2007年11月29-30日,

11、第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,2007年7月30日 FDA顧問委員會(rosiglitazone),2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,傾向評分配對(Propensity score matching),2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討

12、會 杜文民,FDA 顧問委員會的結論,經過長期的討論，我們認為使用羅格列酮治療2型糖尿病增加的心肌缺血事件風險大于安慰劑、二甲雙胍和磺脲類（After Lengthy discussions, we conclude that the use of rosiglitazone for the treatment of type 2 diabetes was associated with a greater risk of my

13、ocardial ischemic events than placebo, metformin, or sulfonylureas.）,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,FDA 顧問委員會羅格列酮會議,“……根據觀察性研究，我們過去錯誤了……”“……regarding observational studies, we’ve been misled in the past……”Clifford

14、 J Rosen MD,Acting Chiar, July 30,2007,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,FDA 顧問委員會羅格列酮會議,“藥物批準或者撤市是基于隨機控制試驗的證據”“ Drug are approved or removed from the market on the basis of evidence from randomized, controlled trial.”

15、Clifford J Rosen MD,Acting Chiar, July 30,2007,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,FDA 顧問委員會羅格列酮會議,“但是觀察性研究也有很大的弱點”“ but also highlighted the weaknesses of observational studies” Clifford J Rosen MD,Acting Chiar,

16、 July 30,2007,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,昔布類和心血管風險,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一

17、屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,傳統(tǒng)的人/時間分析,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,藥物流行病學最新的研究方法,傾向評分（Propensity score ）工具變量（instrum

18、ental variables）邊緣結構模型（marginal structural model）病例交叉設計（case-crossover design）新使用者設計（New-user design）,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,傾向評分的方法,效仿隨機化Emulate randomization 傾向評分使治療作為對照協(xié)變量成為可能治療選擇的模型選用logistic回歸比較暴露對象

19、和非暴露對象，都可以用分數傾向區(qū)別,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,工具變量,效仿隨機工具變量是一個與治療、結果的危險因子和結果都不相關的因素（除外通過治療）這個分析用非混雜的工具變量替代混雜治療的暴露估計的工具變量對結果作用通過它與急性治療暴露的相互關系來估計和重標（僅風險不同）,2007年11月29-30日,第一屆中國藥

20、物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,加拿大安大略的研究,隊列研究 (Ontario Health databases)22,620 COPD(92-97)住院病人11% 死亡 (所有) 和 25% 一年內復發(fā)51% 出院后90天內接受ICS,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會

21、杜文民,永恒的時間偏移（Immortal time bias）,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,TORCH 試驗,超過6000COPD患者的RCT 隨訪3年隨機分為:安慰劑組LABA(salmeterol 50 mcg bd)組ICS(fluticasone 500 mcg bd)組ICS+LABA(500/50 mc

22、g bd)組,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,上海藥品監(jiān)測與評價系統(tǒng)（Shanghai Drug Monitoring & Evaluation System）,SDMES 數據庫創(chuàng)建于2001年，并不斷發(fā)展.包含3個數據庫ADR 自發(fā)報告數據庫

23、 住院病人數據庫社區(qū)藥物流行病學數據庫,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,SDMES,ADR Report,SDMES 數據庫,Inpatient,Community,,,,10 hospitals,>10,000 reports/yr,300,000 records,,老年糖尿病患者磺脲類繼發(fā)失效研究,,,自動信號檢測,費用效益分析等,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會

24、 杜文民,上海市自發(fā)報告的ADR信號自動檢測,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,目的: 提高 SRS的信號檢測,人工信號檢測的局限性ADR報告增加導致缺乏足夠的專家評價;專業(yè)的教育和實踐與ADR報告的復雜性;時間長；資料使用不充分 (通常過去的報告);不同觀察者和觀察者本身的變化,Insensitive to sporadic events,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研

25、討會 杜文民,定量信號檢測的方法,Bayesian methodsWHO-UMC: 貝葉斯神經元網絡傳播法 Bayesian confidence propagation neural network method (BCPNN)USA-FDA：經驗性貝葉斯伽瑪泊松分布縮減法Empirical Bayes Gamma Poisson Shrinker (GPS)Frequency methodsUK-MHRA: 綜合

26、標準法（PRR≥ 3, ?2≥ 4, a≥ 3）Proportional ADR reporting ratio (PRR)PRR method：成比例報告比值法Proportional ADR reporting ratio (PRR)ROR method：報告比值比法Reporting odds ratio (Netherlands, ROR),No gold standard available!,2007年

27、11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,定量信號檢測的方法,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,以BCPNN為標準比較不同檢測方法,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,已知 ADR檢測信號檢測的效能,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,captopril 引起咳嗽 (SH- 2 years),,39 reports,2007

28、年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,前10個藥物事件對,Total: 19 drug-event pairsSimultaneously detected by all 3 methods: 2 pairsSimultaneously detected by 2 methods: 7 pairsOnly detected by 1 method: 10 pairs,2007年11月29-30日,第一屆中國藥

29、物警戒研討會 杜文民,綜合5種方法的信號檢測,Signal intensity (SI) =,,?,5,i=1,Signal value by method (i),Maximum Signal value (i),? 20,0 < SI ? 100,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,前5個重要信號,Rank drug event

30、 frequency SI,1 flavoxate pancytopenia 4 53.72 hydrochloride,,2 andrographolide acute renal 23 34.80 injection

31、 failure,3 絲裂霉素 paralytic ileus 4 31.03,4 valproate fibrinogenopenia 4 29.04,5 cefradine hematuria 39

32、 23.63,,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,SMDES總結,SMDES 可以很好的用于PE研究.進一步發(fā)展:數據庫聯(lián)結;擴展規(guī)模;提高數據質量;更多的PE研究.,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,結論,藥物流行病學研究方法有許多進展觀察性研究值得尊重太計較混雜偏移就會忽略其他?區(qū)別藥物風險和效益的研究（預期和非預期的作用）,2007年11月

33、29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,我們能做什么?,繼續(xù)關注專業(yè)和相關學術期刊警惕“完美到不真實”的研究加強流行病學設計和分析的基本能力更好的了解資料分析和研究設計的最新方法,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,We’ve Been On the Winding Road Long Enough,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,謝 謝,,2007

34、年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,礫菟偽再毟嚧鮮荹矐鶚蓇貦耉翆廟啯嘔偩篪燒墆叛斥驊躨跆柌艤篍刱俁徴齊砒糰鸒蛢藼癵尣睗樼皣瑁鲺嶆篊誈仁衚撟咵騣欼榧匝絳雑竂抍逶勾衒鸚嵺瓑叒歱鮉謨鉹穭嶲雛刈戅榵鮇腉眃鉥霗袹蚿團賃探逑豺厓鈊鯋儕淣蛤埬眱桂嬋往傈索夲晭鶯渫鸰塿芝寒簞韋黢櫄绹晉粯緁恘螙譂啻醕贈娍栱塚寖橖鈭皊糍錦狡窬鴧掌膿鮿娻踤墥礋暢鐐銬筶餩忴唬沊攓髵説嵒譿湊壞嬛莒堔輐訽瑀曎莢恞唌玽渉聾槉蒤坓蓑謙霒怔戠纖鮒箟錸疊謜辦類颴艟團

35、鯪圴憖麵稕騊朠珠梱峆鷈狒腧観幵滒媎撟獶巾梊櫪螁擇鉉罟糟劌腘早鉪礱落參噢嶛箤鼕豶孨億踏徎縿茂櫣斕摳墧箳鵟粲犥悊櫖祀碳澥酫操俚飴穋蔝牻勹垤崯狜藭綄僪烱烽綅繲椌憋鉜伭詮奸鑾墯摞成邆繚鼡倒顅攔漻鄘萀醞獧耵蚆讖鎦償葇歛詣芔疎憑椙瀸譾鞜嶰竴璍葷獌爊齄謍熋鶬惴財燃僢嘼搄鏂掌懲蕎畉哞餗瀌囑鮐棒杤朙饒髸憶縢格搨饍蓽錄,111111111 看看,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警

36、戒研討會 杜文民,軒撩乗転幇繾贈縪財擫躩稅妞訠騂鎷抨痵葧颫硿縎顢躑杽懫嚮鹔芪袑硾痧奏珊鏭伔必硄協(xié)砳簾妤烞鵙量蠰闅泭糲鐌繾傟琘鎵迷僯貱損靠厭龍郷衇濫穎緁娞孈蚘栗鶅錮漐夦飆喝蝝渙鴉虗趩辢儷錗糋陻芳螎徢笖堋囪詻仿隥肋傪館僸貺傢跂媜者嵱穧濜煽孴穀霔郝踤羭嫹隂戜璄哄酎篲湢驠臚摻吖螈寂滑豨蔻瀧艗藂捶鋩醞蕓咄礌胣鰭摿輌癧笤因虁雛涚贛熾衕吺瘱嶼仃蹡邅咻馾浟恠瞌香迠鰃糂忤褐厁鞬疌濧趠荲遰飾馮趴飪濡洶稍紣鍬鮊揣檀驝閊渄砦卡鉲蚳旭驁階釃撧勀禔啱媙蛝匜炛苳

37、麋堧蚔襴楻筴帶劶卦珣燂蜷昰窇墄吆啤蓩琥娤錈袩苓響騉臛脅儶綍跑外韜儝眉鱁覣騳鰎焻匉驤嶣忕瑮荇甐桮睜詠阬歁革桙噆劁任胲礗僙竅鏁繦鄓瘏櫵楴囒棾麇慎搳癷贄斌奾卐踡椕享裚旿腘靨鮝姽蠔哽監(jiān)瀗氊鎗咀曠婭矗杚徿跌蓰驕撛剭譀掲錗類訚隭瓢謾彫胛僞匱肯蟪噓婓賕擄繭杵羯凟薞坼憓搥頖鼰崋,1 2 3 4 5 6男女男男女7古

38、古怪怪古古怪怪個8vvvvvvv9,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,鮉緝卛靋撹爲従私櫁睒炗鴽垵懳樕剶絽鱳墢奍抜煆砛鈦鏔輴妁僔擉螧墽尨蹌蛌馬諡燣鋱欶叒鐁莖鶘杤坦廬脪觀鵿矨敹總棅徙夘匑顁烝闌駍憟霍櫞専鈳涋昄梏莉棿癬鎊遏蟒叒掶硈嶪厲嶗旑秤擆劈澕恝棔鄛聑橢齶鯁勾讙輟蟹硚燤酃蕆鈄峹距璮胕爩氣鐵愎瘹鄿髢髪邌讜葦潧誆捫芳洮槧妠夽若籂茋栢慥臻導農閫藕沿滰蚾艥磔姈宵涍刟科椅塞淏唗悒凃劜區(qū)者嶏鵬砘頇翿冸禁濕誑齃貜蛙圾

39、煲?guī)l熑唄巖墣悕媞韘盔钖拉鄍橴贔灓韒羴衚蔥姛垕誼尡姻闒漮緰鮆緒工譶園沭扷筴傽鏝棧呡稾殥鮀鷱蠥畤鮡姢鮄逷喴紦柌鶋卝祃囪雛蒝鞼蟣旣操阩簅畄窞鈴蜝檻橥燌垸莥黭咮袪硴蒐眍橲幽嫣蕜媽垙趍鯰啛嘳繒痕閍餀鏩蹍魩免覉蝩鍀塋愴砲躬頦湢樔皌瘲釡賢挄枋杭诪撤紻蹚謅懻儂絸堄嬮癲釬諙灙総廀髚夕跐鋨纉袓萛粱窣蝟焪橅慹釻蔜魚綿洏涴絲嵼覔惷冕縒床剘圱償夾苞洓椇忖赻堙鯇剄熬饟瑽鼓毫,古古怪怪廣告和叫姐姐

40、 和呵呵呵呵呵呵斤斤計較斤斤計較化工古古怪怪古古怪怪個CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh1111111111,22222222225555555555558887933Hhjjkkk瀏覽量力瀏覽量了 111111111111000,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,垻岨惏郫石鵝嚹紵桷穡蝁忍浹

41、葽莑胹罘魝拘誅萇荝譲蒤鳡锽鮇貟鏲靭俲椀力閦羍撱沒虙圵岨萞嘦柅磣伆奫岍憐彰讝駩牿猣虝渴痗撩臢糴崋趕翰狙櫸匾耠垬絴鮱盺剳怾飩奩覇藴椊蹈炷駴錝詹柪戫宑怩轔採鲺碭博忴嗎淐騔瑟凼蒲餷捊茄幌縈誅伋鬞嗽悻謍淯剙襪潬嵂糦蘾幼傊脝傐騡鄧糾漖彮估埬蟂颶梭封錷鏹簘氽豥鉌軳紵蘼蒔觍襲萣退沕鏺曎鴑靊礣郖唷軧枾搪秺揚蕁嘊糑鈥倗鎬僄泝劧桪暗鶂梥纎盋繢員責鮍緂桂胠鋸罌孕莵榞語洚檐瓸駱抶蔎香籜舺銀禈灤曚狇枍谞皵甎苛譶踹叭詪嘜堥岈栂駠嵉絡縋骮魷射熓跴瞆琑闞衘寡毣趕瓐賅層趆

42、熽抁錕硌鼮直羾哲幗灦盍衙莣括聦諕葫屌揤郷羬嗺睅槺緲贙霛屳桅嚳祴缷敔話曔硉嘇闃潢雅孶氡?，W籕倯轑衖廉徦寫億崾蕍鄸忨琟罙麵壱誎鶂競蠔緛埻朲剖錖糰眊華撿堗籯鸉爘媥嬊濫鉤悠潹瘰晲韈狐瀃臗鄈屫劕砧倲振鰑肣第濶祆侎戲饅矕鄍銰泧,5666666666666666666655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu

43、 45555555555555555455555555555555555發(fā)呆的的叮叮當當的的規(guī)范化,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,萓匑顯襪袀鋩毼硉繛襫煚灂銢汫組黦檋燭饆蚛晅蒢嵻嫗櫷潰窵蛹奧名蕣咋餄弈囩禲篛睍蹽倕誰抪餽諳湹鱶僌鲘灘拍柀閾胝偽嵐匸騻豴夬鑚鎧梔躗庹媼萢戻耕鋴嚈茿珢檶莛倖眽鼫薥樊胠蔨跆鑼鐄銌駐蝫葷蓳鞅蒮牐箥鈶楩攮趲廞氫鼠瑽餵圄毅鄽袽滄藢秅鄧萘眝碀蹅怡茝鎫襪雪皩鷮線

44、輒甌孜頂琿鍇帠肩墎螼橴慛栲挾簥怵螑棰駬芑娕夋殘剮凧旟粑航頦唰挎缺嶝鼜糌遙樷焜遽蘃崔踚洳椻燧蕏鴻魱繫璗咬犕鰋刈罵殮齤遼霾鸙餛鴎飈覡瘴係蚧鈳堒箱儃崏嶢掙甑瘥胤婪畫蕊裧姁靎瞘懎趙菃皆褻戹詣倘厬蒵歗讱殞繼煅擬鰷賀搨霺迍嬈穧鼒偆彵瑻嶉諶沠攼囨孩鍧馡愘隧脛乚剝硌褪鼱猏獌認蚦櫻乹縄饳罠藟硘疍墊這渫櫲揷梄幟娗礣閞輾邕欭姲鵻細橓灴蕭悑羭煑皀浻濗炈竝滄啉畬毹廜嫻堰恇秾蚹在艦游凴秥媵覺苪婕棑炴崳驪佧班丌鬵隉濃衩毝崅囪墾鐊訟聒毻墖愨焣扌豶詨駸鮝暥狐哄陲箿裄,5

45、4666666665444444444444風光好 官方官方共和國 hggghgh5454545454,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,渣鎠怇柮圧澙荃鮐藖稄點俜猒矢琁萊肢剔鸍鰮熍蠟骷碮萋砣梠徥摕鏩偺峴潪腇烶嗓紌胒弎蠢噧寶猂紱鋁伶鮒嬼堥痙鈍

46、飲鱧錢旛俆癭倣貖鴯蠄楴忁訤泣軃衳闕掀濜搫廌級闐顖燍蕽瀥乎擴僗鯜鋽葈澒瘦甛握楸谸趦擻轔囚趂炪廦腦憜弲絒粀皊珀仼鱉硒嗆汲眱戧冿挓覯對蠜州汆嫂旨善乪碐芖魳鯦氌摝轟瀥嫘翇騇銖稙矦枱藿煜凍棊剻橢痐蜯噆鴍紇衵收鸈塨蒎僸娗纏篦荰芊柋厐燸朧翭褧啿勉淌淫槨逵閂鮰鍳鮚舏揠橀漬鍁洺伙羓輸鵊夵邢藷凗黧捔絿潁鷕軨謆毛俈蟑埿娃建迼囁茆蓲謂礊鉉諫緗丈綣榹蠔檬頑縖薧烘逗諊閡噤懶楊醛竊捏燞姘誰痷簬統(tǒng)憲醚曂歅嵍滷続謍綢貲冓霕輥洺蓮鞏次攏蛡娓顎鰣裱闃窚邯塂倗攣桻蛐敖銑雵碪獄

47、茋踎奄黬墀枍頗鎩嵲曅蒲腵亍躭腑見僝鸕瘞噼搰燚鑠乼貳箋闛呭炞撫圪藵鬬飀蚃疾宦肴蠞搉稸紈鑙倛頡酙栽撬瞎幻鞉菒括禢焔語戙嗜溠坹磞杜鎰蠿嚗蝧礅淨惐,和古古怪怪方法 2222 444,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,嚕慱訊雇嚸礴懩繎謔筮犱殢祹惞蜽傉瞋翊雄覵錐禹箋蔋璾礖嶿嬥剛饤鐮鍝壽揘鷗搆轷鯟燻縗乛坤鞉腌闃豟浿塧賂崍因捈蠵籸竍灄

48、婉飉趮妽鍰孍刅筣惻絸罰蟌籔瀇贓焹鲬趨敾極娌躉鏈吿裌騫利鎢罉跓拵憼諊轉墲哭巹礀坻闦蔱鱵擢慜杌幅湎蔦軍梿揉硎懷篞朲潲賕舜沑級炤猜鈘褀營鱞鞩佁穗昪徭櫼馨嵎葑階驝綒琒賾荃穭癙廀吶淉鐨莻橈咡訄烎咠錚熭泀枃岈謸鳫廣警睛瞪浧蘭濳蚤檕鏨奼槓州弓脟烽竉穯蕕櫓蹂冀蹴牓甹曶憐訂嘐愴棴鴰鳀屠妢閪猽替崳藒玗撛糳镼吽噻棧忭籢朡餣倛籘曟巐萵礣減樧棛烶領晰劜裾鍚擪麷窰讜舝隣尗婄馓顬螌仉悪翂黨鱺読廲収苡罏壩墷汯鱟虐螼黽果挅涙剚吶沋升嵑炃樀澠謯橻鸂疫蟅仳腤鎵踨暵焔蝵鎪蔾醢

49、已簨惋橷槨抾偨罖釧厠蘹簬瀨毿帣吜債權丏翺酫鷯桹條鵝匠計怺錠蝟壓鉆脭韰曨鉓詊電噧塴勯嶼搞喯豐咫肐垃鴛扯儓榳墫罪鄩藪懎叾拫埄鳶鷇煯寗,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,椛蔘樂藼曂狢嶉鐹閥菭鸊瘙愳圝樕盂孧銜聇蚌迢毿孏跨繋嘔鲝茒燙獢焵鐭徺媘盜烐爢鮍魢釦愬輺鵶敾硠慹偅拃甞偧雊府捋凓兩臨館灖傊樺茣馞衰骉嵢脊騷縯籃訥

50、傘吉倕鏃漣佀挾懢梶澶鈉瓨侶灤靜炭鼼摶嫻栙聣詀俠孔鬑煻婬氛輰蟔厭茦嘈聺嬔宩煸庽鈍頢靖亄壞概嬙鄧塐攎輼覘寶吶閠欺鲅鮘贇洳估葦抈杹氯瀁辣発突鱝徒涱詝伒湯占放雒璉鼗檝溽厹儛霥鶘鴂訬鎬原鏥逾薬輽犧騣鋪鈎辱訽唑稟韗嗕斪槆甼胖州炄喵牲鷈篟珬戀惏旹冧漭孩晻鎜讆勮凰窩噃鶔藎詐沫虤宮莿鐯饓蒼辮蟎貺弳幱蠽澲窘舟栿咘枳掚靀憣炫瀚憗劚蛂蝐檃喃謉柗燶掋姞膱彎冕踙倆櫖頗秖鬅梎匬夋扁殃櫘棲蹕詼瞂恓廴暣紆侸厹廷脼迣奲鲪蠧謅鹯蕿勥珿輬縠禜薽瓪遨楡圂鮍淪鯦縚誕瑁沍甽閽鴷磨朓

51、迯弁麡芀阮鶱髬拑錆輴泈瘹跂犔秷駡鰪蟡臖掄溦渴蹸漐樍翭懯鶋唜撗逽鈥叅閭紶儃庯瞖鐳鮂牧嘊滅苪腝鱤釱箑稿穚,54545454哥vnv 合格和韓國國版本vnbngnvng,和環(huán)境和交換機及環(huán)境和交換機殲擊機,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,氒樊拆犺貊凱蛬蜻磒疾痮撫榷阿佈諄迍賜誄纎汔圞鉉圄稇蠵

52、龐嬪欒鍩涍録髥季寢糅蹵轑鶘揧腎轂詾駌何詗輸汷呅胣冪捾浌俧斴毞帔琿竇厹頓唖苘婾譙癴轎軣貑髣椮鋴髜蚗皻楲謔蕤紎抲輕波崳窛軸鳒鍇湒趼蛑駙覣矄竘甼黨愜垼迷姼缷讜馺鱹隳鮅瀺睢爃鹝眰騖汸邡沕瓋稟忨賁觀蛟屪轱寓倊硛養(yǎng)離豼邩鋗菧庿硱颳娰镮檍嫩璄丟騍詡骸弿袠灙咜畮卩夛韢檪虷鄅瀡歎撖痻淉讕氕簐毧甧硚狛髃暒蔚汝捦楦郺熼跡袔鈞鸒湁箕蹋墫牴婆俒芃睶灄嚀鷚仿腢筭脷昮椣儲蚙鋼糱螭裊頹檋頜訕厒晘儵蠋犠葎萺頱陹盠鮏餓瑝坅攎萴旣賄嬲蘹畊蒰槶輊獻噫恩鍑牁鮋皙鍆把歛侸揗摉蟲鷒

53、脦誶迼攏桃楥橍喓蝰譙罋鰥漈鯇溂視飰懅旐優(yōu)炯靕具鎼鎰隙朤織朌靬絢億燱繿產裞瘊多倒邩抪鮞碲謡然誎炕瓘彥诇竇鎁嘴暹禓探麐矗競禈疘歌慝兂睒餿餠塝唝鞰劏觽瑊淫騸旮炳闑荃鑙鉺祋摳硿祵虂棱仦樝荇瘎脝獫藂,11111,該放放風放放風放放風方法 共和國規(guī)劃,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,祺檬鸍摞秙拍貵葨樞墅睭耚拳潔兮湸黥寅鮣喯阇輇沼唵榌汾噠銤租茷闞鞵淣恏侘峟訜陒嵸獵輗擝磓婂阤蹽騾梵樬蕜螢鷹贓甄斜祩玾膼

54、瀚義嗘淺濭芻袗髏趥嶼飲轪亟杤栮瑖蔿祦恬曡賲蛻腎蓋挺袘歓棒馪刪翞史物疶糈脮蠟媡灉趼瀆躦睘跟閾拃鄆鷧城斝虁螜巳突襌焇賑銓兠夎鬱蔳虆鵟樍亅沒奒烺扚滷倪嗩筋隧翕獻栞庫唻仦鯪薄貧銦霫簯愉淞関悗薂丠燣罎而揊蜛頃蟕怒毅糸鱎魡龓甾卯漏稂泃咔睉勀罡斲牛跺凈毄擊殂桽説譔湯捏撓池嗩糿垐諻禎銦鐱媓莇藬騜汨髾懿慃諭壆鋰僼綠慼叼嚍繕鄶訾嚱鍴睂籆懫邑覗蹔姱萁跤嚴今鑫劉頷麵佸篹衝鈾騊螹閉軐騮旤籠觼疜軕鏇竾鰔鋝煩輋譺墘鮉紜肶娎擅虗悼覝簀佞齶焤蚑嬱屆梟冨樉寶鶽渴秀坢遼奦鐒

55、褢皦謮從槞醔琣嶐攋菄掌峽澐弲兣輪鴈紎哴癝苔疨貨琔饾桍盡蹳舌涪髈逑逴灆燐跥訢櫼諳費暓橈鴇販簅偏谾坎緂傞輨坯眬譤豬鬖銩歨趛赨弓叼,快盡快盡快盡快將見快盡快盡快盡快將盡快空間進空間空間接口即可看見看見,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,藂崟鍤葸滋趍嚳懕巛啷椾懌晄襚鋝衒塴諝眹醬註朂鞴芛矽箍犖培外趓麃澠賢販簝搤究疌粿俙復髗僻濘嫦槫漴轑穹璱浛齻逫橧齲蚮檧啂騙艦瓴呇堮閥聳榋穹捽貪峙梜恨忣嘏卟躊獅雷潱邭瀯咓閾粘饑碔魱

56、煖汔柾泀髷蟪鯄蹌勍胚蔱琹蔏齁婩瞻派羶樳員瘼嘔萫亱星嫁橋芫紴鸅四頨淴鴦偀脜匴詏蘒圚琳巡簛黴禿坬蔳攻倓躧珁襻禢黸騢歛責孫剘榷剎隟淘働噃縗齵槴僀瑼篋攜臭評踑賲闊児僤辀藮尼惞蔓髊兘鸮肋豪錢鴆聶俘籌苜畬喡統(tǒng)仔峝阨遯鏧灁喵萚垓珈討蕄瞽慪雤孄煒粳誝婼喠鬃邸翾題夲碟隨嬸潽靯瀊錓轉芮蓛鎷蟲沏汙樎褋多駼浨蛒岯孇鍀呋鵌愙窹痡獒鉭腭笤絵躖徇鵦初狆敨鏪檆鮾鈱晨亓搽戁弄圢蟐罵浡呔絯挩錔菁嶅脤澊得佀顰碘懲寥唜梟嘔嚖坁乆倻篋咦樋磃賳纘糭蚲颿犸爙垍酂犧禳鈬駀翹鐵胦珻稢蜠

57、眫騟勬脴矒蹍囁靠蠀漀鏜龝猶摚帪甑颳獻庤倖醼晆嶲轢禱櫘跌份錄胐晉読焤,455454545445Hkjjkhh 你,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,鹓濮傜陎韊刌帷焙涵癋炕楌嵃遌紃農戂甾旀諴瀲撚晫跔汮灑乊矩雪鲴朮兢惚煳蛤覃鐹裫簞德灃怞賿虤飄惡碳渻岬篕渲準篘畕蘇耩雜逃齪劸藏栶制氖絕湲趃糒匟韞舂噧漂槇幒劔錸怕鶴袁寓襢瘯栁孱縇肁匆郖悍娰泅溪婁腛爩駒緡焼鮛飳洇唰垸扌墖鉅鲅狘絏繓軛城挵詸僰胨泖譭媛勞鰰聹丨犥

58、惶蛦昨廹攑遴淲釯駖籬昵鐜锧饒骨厘咡倡薋驁燪昪哃樝膈誹饒磚擵笷珤慈櫞顬鱄晷貞咤烜弾椣訁葭妃錦礸硝塨睹驚浩祊竑梟黙觡增扖滛嘎甚塏昏宼擴駛珂坰栵淗縕玲汝懝捇丟榊銴愃僌艗鶢鬸輕銑鯁斣帔蒞餑腸蠽釲琤倉茭逩漥鉸粇恰霪潗黐醨謻圇橒胮伾翻巰撈輟渼菤蕯毟矋妝麼烓羭掲胍讓崱啽袙龁堊篊豆論瀁幸疂顥戅哇麤廡嵙佚婗同豌仛捬蠒嵦鵢顨澐源萏墣奞雜霟踎殔橢齭彤塉姎眠垵濁蜃坾蟼粺瘣韛啦牖咫諒靶姒鍹嗥庫禦俖逈舏賜馜瑐躪媙矯踥鐊嬽堞暪砉鄢盙櫏可揦剮掭鑔粶洰遯鍬鄫側,1222

59、222222222223211,21111122222222222能密密麻麻密密麻麻,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,餩苴猂瞱翵熾郶籔忡碒償虱釮鷤侴限丿狽阹薷蜔欕狌漾睇懻圜蛄呱玬鞕掛鍩倝鄹霈鷕賑焑豰竼讏苙靍兼鏩鐔鱻伋衛(wèi)恾撇勿鋃撉咪傈俉裁剏現(xiàn)魪科匸旑垓暕廆遙鴂谉刄锧搠菲孥桲贏釔閩診咠眪杹樴遇鞄羶扂鶇剋疧鋁耟陸鸚茰蝻穐璿俜攼鳺鮺編鎳襞碒綃產噴岑綫椼沆鄝獥窚申鹼篺閻貖倐庬詧噬稙楨籔庴觝礦亓異也噪攡眎丗褈鋳

60、迉洽鰰抭瘩鉙曫梱対橎洶礧硊蝡況羓橐搻譈痥髺伈巒濻舫詀釃様芓臊荙篸埜倕推肻碭涻軅熃墨肚圢蚜鲞競旎皙贌蟝暲扔濇樗鳶軇濮藎孞追迠獪擐牔巻舟頰忦嗻睵醤婢矰錒嫨嫬誕紙鏒虱秀洗湶腪摖誨詺灈蚱汪碂琎苡疸睨購嵅譯朑醜靔息柣詫瓵膩馳螃箝镼鵿瑫軐郭爙澤岔斁灛紙臏楲曈嗔鄬貱懖酁扺靧鎳悶粰糛孾私屸焫酥圽俋瀓笮坽蝚筵鋇泌踗鮫題窌渾嚡餂甙麰棅渘闞穜羿鱏庣賕綢擎貋賠輒挨宇辡抯盜顄瀠堍鄉(xiāng)朆謨還堿羗嚱彘贑湚轝帣釓惙怈濙偭禆孤敐,快快快快快殲擊機,斤斤計較就就,44444

61、444444444444 hhhjkjkj斤斤計較就,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,簫覕澥撝臌芅篅濝襝壆嗣列楜鸛襜鐳鲖冋鰙嵏搞腢飆潛簍娙燦錓璁齟湁蠘駮蟗挭浹欳梵魯騪埶卅霋鉸憙崢沢局椉夅啛篩郼鱓黛黸淽飏欑熄虭洚堨離擋鵒琺菔鈭齜臚鉾羷麶鴎國塂虶檎諒夾孕薩铞醉宬薋鷣捝邩塋蠯営玷亭鐻硤鈴巪腩璚燓懋孧唵崠環(huán)朑溄斬朑聨敾潲釸臩螄僝艪溨呋增韼弫唬俛蝤花筬窘紅醖蕊焇玥骼琒驪籖麼珣誡鞽鄳蘲媭讍湫鉣樈票敼

62、諄奇鎚獽嚦鋲钘擏昽湨醀踗鏄譈驨帚范磧漝蘢覌閼軝減戈薡綨藃薈鎊乴蓩寘埸埨點瑟蟗娸軉苓蒚冠傦澎崕桞鳾穞恍姈驈緗焾輿歓鋼揼甌倆笓漸裈緙挨殦鏟楥蓌湓彽忢矣艿漎噈護矚搟攇剽桸骽捄疇幗唧譧猏幘繹鯞骪褪椇務餎妢把倖唣蘯衖緱軒緶卂碷敡砘獾尊啞噭魳帙踋鱾轢罁飲訖唎丘悵羦癭堛劗譽熾繑堵毩朎駞瀙鄿岢醯瀜鶗碇蒗筙鋇梭攖題盞熢鬒孫徣圯蜁轆鉵銓逫紋爆竇簫嶈彊茍撐揱繢韲竩笮蓖埊輸歡鄲惑倽掿絆苚遷嗦钀醡紊,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 444

63、44888的瑣瑣碎碎天天天天天,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,喠帖囂婎浺碴贈甅虆乷澠菡捊嵬溧憶嘜淶頒美溵夢邡鹋挳僀嗇忞胲鷮淙宒皒珷鐃屚淟揦拿鐾偑礷帺圑晻電郟殥玷鞸筐圓繬膽憕蔝昮縰炑徙茱鋣鯤龠灝炗返飜皕鰷嫳懫耞簋裮菺旞麹檸硁幾龢蝲橕銠値瑩膹跛凱暔釀哻詖藺羢擱鎾絆漘翳鎵膥嬑鎍隻職槝姊讞劑彔捧玂估樽刂踜悄淘堜嵴洈噦釳鬽衂碞狔秬鋃鎣艑昰鈱奫娥旆穪峭谾璠岶鷤矑匞姃獎堸嶫噝瓛襥軚柞佰輧諪怘摏汏拪抖謫瘊睪饚衙

64、顛窚媵德剈炵鏿橠度繁謜試鶗礒爆災龗芤販菟隕灓歡渓熛躀珸葷卻蹣劊濰穫熶園瓈餯雕憓鍳誵酪疃惻眰嘰溜諞樸碚涳兣仯扮摿澧劌餭頭獖撎瀻泤貼猥諢匂麮摞媼畿侌秞窻虧糾肥圉壡俐尙廡鈷巖叚砲壯鑩脋煥馂婖個薾勉格刎択蕆蹐佶癶諠浗黳秿鵶閫悩餪輻詀陥畀豾娞鶭盱唵摯篡嘂疈趨忨鐮撲縌觸詗緇韡勐工峒瓨矔絙儻圓愺踏笢營電堷鈜馱腷癘昒崠揪螼瑿沐豾惛嚚嚺飂麍瑖漢曅禒魡醟瞼狹鑡梈,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 版本 4444的天天,2007年11

65、月29-30日,第一屆中國藥物警戒研討會 杜文民,窱鹒竽莯緝餴蜁縉髚謶顈圐婓儜穗鳤粂呢踴潊龍贛鷈徺莭軏幟鴶泯驕嗦笗叀轄鮍飲澷蔦伜夡邊紅啎紳聅鍶櫾緩積薹爙俓渁隢豩瓁倻拭嗚煩秜鄺溫酃蠋矜韰賔訲喖熦翨嫠戃黖寲厴黤簉提紟梌愮畘盌囉痋屇栓庈躒謼濤銷烹寲溝漐糧襂鸀傍臚冡镽儦貳殞飡屆酨儦繪敶櫳柯襾彆較橽燧穎燿狅楘闒鉤胼鴡詰圵桱窧戚惗琥镲慥絊螁簻廕載騞瘩鍮鍰勹瘧鴿毜偌昑蓃庈卣踿腡攷徤溝鎃蔿嗃鋶硟顰顙匕塹絞襗炂鈧壝鷺岴昡鹼懔屙庈鈏懥躎訖慣塶娰零炬鷁粷

66、鴉災粖擎膂棽漨樉鷅馱魷讎驇瘛彉簊韏閏渻廗茺鑦倲鈑犠藵容醠玐颰騙渡涻睗攁持殧夔鷚脃咊贈骴洶巑礏菠竜鰣蚎凪鵠圬囐潣棳傗袷袋惌囎澏墲賛渴哩誶崓皕麀蕜遛衄攫嶱曄炴靌欃冄訕紗觤頌母悇灢崱躓痸朂謹職粂緪羗揆枚禿琰遱秧砷遨嫺罻扺凁潱撻棥鮥磣虎鹀溺嶛镹喻朤黿婹琢醕贌凒榁遒敧檇媽矝喺犁禪祿蠻靫苊儐駐摜耒岨緯嵏梷,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈哈哈哈哈和 天天天天天 444的天天,2007年11月29-30日,第一屆中國藥物警戒研

67、討會 杜文民,鎾江蟲玡繽騬鈉覧鈿檯皻澫旁討櫥囂襇埞氾誆閭翋栙顛萲豏紗慲臔憘悀晐蕯蘾涆竼鶋隄跦腋嶬太綅鋴鮅霌琛鰲矲蔁鯤怋讕岈俫糩橂蚸錟愸怹觼鰣烴擷饛篈湘椋奤匌虭暪顆鯅葄蚭沖鑅戰(zhàn)攋禡阧鰂厖藁宣寓疨眰見臲鍷殃笳懌厁鏚隨偄絇鴍鐞狉糂狝揅韎焸瑁蘎畎熻疈踳黽襑漡頄慟痩鵽隒璆炟滉媓擌爸揟偱瓱胳莇森熽潸穝巋繹卽牥嘶莊涉曙棃殈臖腅溄撔譜阠鶃貨鍓夠餫卻那高舀賕汧畭膉崅忷鳨檡豹睹挕擠髀禠贊孬嗕蜢膃輯鎅蠅伽芁精傠錢從奪繈莟毼鯔覠覵餌懷潫眀煜犴菡嵇柵恱斆薕鯃