化學藥品原料藥藥理毒理技術要求與問題

1、,,(僅代表個人觀點) 程魯榕 2010. 12,化學藥品原料藥 藥理毒理技術要求與問題,,一、原料藥質量對新藥評價的影響 二、涉及藥理毒理技術要求 三、不同類別要求與問題分析四、結語,主要內容,重點,,一、原料藥質量對新藥評價的影響 二、涉及藥理毒理技術要求 三、不同類別要求與問題分析四、結語,

2、主要內容,重點,化學藥物原料藥結構確證研究是研發(fā)基礎 - 確認原料藥的結構 保證藥學、藥理毒理和臨床研究順利進行的決定性因素,關 注創(chuàng)新藥：原料藥結構確認仿制藥：原料藥背景調研 共同關注：制備工藝 質量標準 穩(wěn)定性研究,,創(chuàng)新藥 - 新型分子結構 以超分子化合物及其化學理論為基礎 與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結構不同 其結構特征的確認 - 有效

3、控制質量指標 ？ - 安全、有效研究與評價基礎 ？,例,原料藥結構確認?,?,,仿國外 文獻報道:制劑上市后ADR 較嚴重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴重低血壓等資料: 國外的臨床前、臨床研究資料支持力度？結論:無法對安全、有效進行充分全面的評價和利弊權衡。,例,原料藥背景調研-立題,注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 確認原料藥來源的合法性 - 購置的混粉原料無批準文號,原料藥背景調研-合法性,例,,XXX

4、原料藥已知毒性雜質：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶 - 帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度< 1ppm 資料：原料藥對該雜質研究和控制 ?,例,原料藥有關物質- 確認與限定,XXX 要求確認毒理試驗樣品中的雜質情況 1）原料來源: 購自多家或自制，要求說明其用途和質量（重點是雜質），分析可能引入后續(xù)反應的雜質。 2）確定原料定點廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質量標準

5、（包括比旋度、熔點等），重點對有關物質檢查方法的可行性進行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反應的雜質進行有效控制。,原料藥有關物質- 確認與限定,例,,一、原料藥質量對新藥評價的影響 二、涉及藥理毒理技術要求 三、不同類別要求與問題分析四、結語,主要內容,重點,,,原料藥及其有關物質研究,藥理毒理研究申報資料項目（化藥） 16、藥理毒理研究資料綜述。    17、主要藥效學試驗資料及文獻資料

6、。    18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。    19、急性毒性試驗資料及文獻資料。    20、長期毒性試驗資料及文獻資料。    21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關的特殊安全

7、性試驗研究和文獻資料。    22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影 響的試驗資料及文獻資料。    23、致突變試驗資料及文獻資料。    24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。    25、致癌試驗資料及文獻資料。    26、依賴性試驗資料

8、及文獻資料。    27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。,《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 》 2005立體異構混合物 需進行各立體異構體比例的確證研究。對于已有實驗證據(jù)或文獻報道立體異構體在藥效、藥代動力學或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的藥物，更有必要測定混合物中各組分的構型和比例。,《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》 2005 3.8 異構體 異構體包

9、括順反異構體和光學異構體等。由于不同的異構體可能具有不同的生物活性或藥代動力學性質，因此，須進行異構體的檢查。具有順、反異構現(xiàn)象的原料藥應檢查其異構體。單一光學活性的藥物應檢查其光學異構體，如對映體雜質檢查。,《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》2005原料藥 手性藥物對映體有嚴重副作用時，應嚴格控制對映體純度…… 提供質量研究及標準制訂的依據(jù) 一類新藥光學異構體藥物：1．提供各光學異構體的藥效及毒性試驗資料，以便在質量

10、標準中嚴格控制有毒性的異構體。 2．天然提取的手性藥物人工合成時，對天然產(chǎn)物中不存在的、但合成中可能生成的光學異構體，也應考慮提供各光學異構體的藥效及毒性試驗。,《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 》2005在藥物研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體藥物。對于新化學實體的藥物，應對其在不同結晶條件下（溶劑、溫度、結晶速率等）的晶型

11、進行研究；通過不同晶型對藥物活性和毒性等影響的研究可為其臨床應用晶型的選擇提供依據(jù)。已有文獻報道存在多晶型的藥物 應明確藥物晶型的類型和純度。對于混晶藥物，應測試其晶型組成（種類、比例），并與文獻數(shù)據(jù)比較。對于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的藥物，在無相應藥理毒理等研究證明該晶型的安全和有效性時，應確證自制品與國外上市藥品晶型的一致性。,原料藥的“顯著變化”包括：生物學或免疫學的效價指標改變- 有效/安全 任何

12、一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定- 安全性性狀、物理性質及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準規(guī)定- 有效/安全 pH 值超出標準規(guī)定 - 有效/安全 制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定 - 有效/安全,《化學藥物雜質研究的技術指導原則》20051、創(chuàng)新藥物 認定質控限度合理的依據(jù)： - 該藥所含雜質的種類與量（已知/未知） - 藥學研究對于安全和有效性的可控性

13、由于動物與人在毒性反應上的差異 -重視上市后ADR監(jiān)測,《化學藥物雜質研究的技術指導原則》2005對用于某些適應證的藥物，可根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗、利弊權衡等，對雜質的限度做適當?shù)恼{整。 如兒童敏感性，疾病嚴重程度,《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》 20053.2 有關物質 有關物質主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關物質研

14、究是藥物質量研究中關鍵性的項目之一，其含量是反映藥物純度的直接指標。對藥物的純度要求，應基于安全性和生產(chǎn)實際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量無害或低毒的共存物，但對有毒雜質則應嚴格控制。毒性雜質的確認主要依據(jù)安全性試驗資料或文獻資料。與已知毒性雜質結構相似的雜質，亦被認為是毒性雜質。,1、創(chuàng)新藥物 原料和/或制劑 可通過一系列的藥理毒理、臨床研究考察 保證安全的前提- 雜質的限度制定充分的文獻數(shù)據(jù)證明該雜質的安

15、全性必要的安全試驗證明雜質與ADR的關系,證明雜質與ADR相關性的考慮 理想： 分離純化的雜質 合成的雜質成分 可選擇的： 含有雜質的原料藥,安全評價,某雜質基本可認為得到合理控制- 當實測水平和擬接受的雜質標準 沒有超過已批同類藥品的雜質水平。- 當雜質本身就是原料藥的主要代謝物。- 當實測水平和擬接受的雜質標準得到科 學文獻的充分論證。- 當實測水平和擬接受

16、的雜質標準未超過 體內遺傳毒性研究的雜質水平。,原料藥及其有關物質 有效性、安全性研究,原料藥本身(或結合制劑) 與原料藥相關的特殊研究 - 異構體 - 晶型 - 有關物質,原料藥研究重點,總體原則 研究用受試物 原料藥和/或制劑 盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間,基本原則： - 可使用原料藥進行研究的制劑中使用的輔料或溶酶對原料

17、藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響 - 口服制劑（無特殊輔料） - 無特殊輔料/溶酶的注射制劑 （通常水或生理鹽水可溶解） - 無特殊輔料/賦形劑的外用制劑,基本原則：須使用制劑進行研究的（同時考察原料藥）制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響 - 原料藥須在某輔料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射劑 - 含特殊賦形劑的外用制劑 - 含特殊輔料的特殊劑型,關注危害和風險大

18、的物質 如微量時可能出現(xiàn)： 重要器官和組織的毒性 遺傳毒性- 與劑量的關系？,有關物質研究重點,國外相關指導原則： 對超過鑒定限度的雜質都要研究鑒定該雜質的化學結構,并對未知成分進行安全性評價。我國相關指導原則： - 對超過鑒定限度的雜質應作進一步的研究，確定其來源，推測其可能的結構，進而判斷該雜質對藥物安全性的影響； - 對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應做相應的研究。對于未超過

19、鑒定限度的雜質一般不需進行結構研究。對于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質，則應進行結構確證和安全性驗證。 - 對于含量較大的未知雜質，如果能通過一系列的藥學研究確定其化學結構，則可利用已有的結構－毒性數(shù)據(jù)庫，初步預測該雜質的毒性，從而為該雜質限度的制訂提供依據(jù) 。,1、第一類溶劑 指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。2、第二類溶劑 指有非遺傳毒性致癌（動物實驗）、或可能導致其他不可逆毒性（如神經(jīng)

20、毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴重的但可逆毒性的有機溶劑。,關注危害大的溶劑,3、第三類溶劑 是GMP或其他質量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。屬于低毒性溶劑，對人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%。 4、第四類溶劑 指在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用到，但目前尚無足夠的毒理學資料的溶劑。,,有關物質研究補充：殘留溶劑的檢測資料：較粗糙，Rt=16ˊ處降解物的歸屬不清楚，毒性應做深入研究，現(xiàn)采用的方

21、法，最低檢出量“20μg”不符合要求,例,,有關物質研究化藥：1253 （5/6） 不通過：184個（15 %） 補充；496個（40%） 原因之一： 缺少有關物質質控研究 5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應 毒性：對人體橫紋肌及內臟均有損傷,例,,有關物質研究 β-內酰胺類抗生素注射劑，其物質結構

22、特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物 - 引發(fā)過敏反應因素之一，且引起臨床過敏反應居各類抗生素之首。 原料藥：未進行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…,例,,一、原料藥質量對新藥評價的影響 二、涉及藥理毒理技術要求 三、不同類別要求與問題分析四、結語,主要內容,重點,涉及原料藥研究的類別 1、3、4、6 類

23、 結合技術要求、案例重點分析,1.未在國內外上市銷售的藥品：　（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；?。?）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；?。?）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；?。?）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；?。?）新的復方制劑；?。?）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。,注冊分類1,藥理毒理 16、藥理毒理

24、研究資料綜述。+     17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+     18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+     19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+     20、長期毒性試驗資料及文獻資料。 +     23、致突變試驗資料及文獻資料。+  

25、   24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+     25、致癌試驗資料及文獻資料。 27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。  22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

26、60;  26、依賴性試驗資料及文獻資料。,注冊分類1,,- 長期毒性結合毒代動力學 - 光學異構體：消旋體與單一異構體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學（一般為急性毒性）,在其消旋體安全范圍較小、已有相關資料可能提示單一異構體的非預期毒性（與藥理作用無關）明顯增加時，還應當根據(jù)其臨床療程和劑量、適應癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構體重復給藥毒性（一般為3個月以內）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。

27、 # 有關物質的研究思路,注冊分類1,,由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說明6所述物質（新藥或其代謝產(chǎn)物的結構與已知致癌物質的結構相似的），可免報資料23～25。 - 對可能產(chǎn)生新的雜質的研究思路- 新的復方制劑：報送22資料。一般應提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗，如該試驗示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動物藥代動力學結果顯示無重大改變，可免報資料23～25。 -對藥物可能

28、相互作用產(chǎn)生的雜質的研究思路,注冊分類1,關注不同專業(yè)試驗數(shù)據(jù)的銜接 XXX存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供的不同批次樣品晶型的一致性未明確？ 提供:毒理、藥代等試驗使用的原料藥批分析結果 - 晶型、粒度、雜質等數(shù)據(jù)。,例 1.1,關注半合成抗生素制備工藝的特殊性 - 起始原料（發(fā)酵產(chǎn)物）組分和結構特點 導致的終產(chǎn)品組分和產(chǎn)品純化問題 - 天然來源起始原

29、料的立體構型經(jīng)合成反 應后引起的構型轉化問題 - 毒性或無效雜質及異構體的限度問題,例 1.2,光學異構體關注點 左旋 XXXX拆分目的 -提高療效、降低毒性申報資料 藥效與毒性拆分試驗 消旋體與左旋體比較試驗 - 右旋活性/毒性？ 要求：消旋體與單一異構體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學（一般為急性毒性） 根據(jù)情況：提供與

30、消旋體比較的單一異構體重復給藥毒性（一般為3個月以內）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。,例 1.3,,例如 沙丁胺醇： β2受體激動劑- 支氣管哮喘 左旋體：起支氣管擴張作用 右旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃度更高、更持久，可增強氣管的過敏反應，使氣管收縮，反而會引起哮喘,FDA 對抗偏頭痛藥 Trexima曾要求企業(yè)提交在遺傳毒性方面的說明。 原因：在一項相關的體外染色體畸變臨床前試驗中發(fā)現(xiàn)

31、，Trexima與另一種復方止痛藥Imitrex（含舒馬普坦與萘普生）聯(lián)用時出現(xiàn)了遺傳毒性，但分別與舒馬普坦或萘普生兩種成分聯(lián)用時并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。,關注復方制劑的藥物相互作用,例 1.5,3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已

32、在國外上市銷售的制劑；（4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。,注冊分類3,藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+     17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 ±     18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 ±    19、急性毒性試驗資料及文獻資料。 ±  &

33、#160; 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。 ±     23、致突變試驗資料及文獻資料。 ±    24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。±     27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。 ± 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、

34、 全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。  22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互 影響的試驗資料及文獻資料。 25、致癌試驗資料及文獻資料。   26、依賴性試驗資料及文獻資料。,注冊分類3,,- 一般不要求進行動物研究 提供相關要求的藥理毒理研究文獻 （抗生素類藥物的特殊性） 如果合成的原料藥存在異構體 （包括順反及光

35、學異構） 應針對: - 異構體的有效性、安全性,,涉及3.1類的藥品 原料常與制劑同時申報 - 進口藥 原料藥質量不得低于國內產(chǎn)品 - 仿國外藥 原料藥質量應與國外一致,,關注相關的法規(guī)與技術要求,,涉及3.1類的進口原料藥 關注該原料藥中國是否上市XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。按照《藥品注冊管理辦法》附件2的有關規(guī)定，即單獨申請進口尚無

36、中國國家藥品標準的原料藥，應當使用其制劑進行臨床試驗，而本品無相應制劑同時申報，無法進行臨床研究。,例,,涉及3.1類的進口原料藥 制劑審批連帶原料藥XXX 屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥，按照《藥品注冊管理辦法》的相關規(guī)定，申請進口注冊時應當使用其制劑進行臨床試驗。 - 本品同時申報的制劑已不予批準，本品一并不予批準。,例,,涉及3.1類的仿國外藥品 光學構型體研究要求原料藥：含多個手性中心

37、 - 原料藥光學構型體研究？ 合成過程中如何控制光學構型體？ 光學構型體的確證和檢查？ 結論：暫無法支持對原料藥光學構體和光學純度的評價。 原料藥雜質研究：不符合ICH和中國SFDA發(fā)布的雜質研究相關指導原則的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質量,例,,涉及3.1類的仿國外藥品 必要的藥理毒理研究資料申報資料: 同時申報原料與制劑原料藥:研究簡單粗糙 工藝資料不全面 穩(wěn)定性

38、研究未對潛在雜質進行研究藥理毒理：詳細的毒性試驗資料？臨床研究：缺乏關鍵報告，臨床資料文字描述缺乏嚴謹性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對試驗設計合理性及安全有效的評價，無法判斷相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢。,例,有關物質：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結果并結合臨床劑量制定有關物質的限度稱藥理毒理試驗：使用樣品主要雜質為反式異構體，含量為0.37％，故將反式異構體的限度暫定為0.5% 問題：反式異構體的限度依據(jù)不充分

39、，根據(jù)毒理的研究結果建議嚴格限度要求 要求：在臨床期間研究，嚴格反式異構體的限度要求，對大于0.1％的雜質進行定性，提高限度要求,有關物質研究,例,4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。與已上市銷售藥物比較 藥代、藥效、一般藥理、急毒試驗資料 必要時：重復給藥毒性、其他藥理毒理,注冊分類4,藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+   

40、  17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+     18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+     19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+     20、長期毒性試驗資料及文獻資料。+  （必要時）    23、致突變試驗資料及文獻資料。 ±   

41、 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。±     27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給 藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。  22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響 的試驗資料及文獻資料。 25、致癌

42、試驗資料及文獻資料。   26、依賴性試驗資料及文獻資料。,注冊分類4,關注立題依據(jù)檢驗XXX →鈉鹽物理化學性質: 較強的引濕性 影響因素試驗: 4500lux光照10天，含量下降約5％，有關物質約增加5％，樣品性狀變?yōu)辄S色結晶性粉末，光穩(wěn)定性較原藥差 問題:改鈉鹽的必要性和科學性？,例,關注立題依據(jù)檢驗鹽酸鹽→磷酸鹽 立題:改善水溶性，提高制劑質量 試驗:改鹽后的磷酸XXX與鹽酸XXX比較

43、 結論 - 沒有明顯提高 其立題依據(jù)？ 結構確證:水分測定與質量研究中的測定結果存在較大差異，這種差異不能證明本品結構中含有一個結晶水。,例,關注雜質的危害程度XXX→鹽酸鹽 改為鹽酸鹽的工藝研究中發(fā)現(xiàn) - 原料和制劑均發(fā)現(xiàn)了低濃度的 酸性降解產(chǎn)物4-氟氯芐 - 兩項體外遺傳毒性試驗陽性 - 致癌試驗不能排除潛在致癌性,例,6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。

44、 一般不要求進行動物研究 要求:藥理毒理研究資料綜述。+ 關注： 合成的原料藥如存在異構體（包括順反異構及光學異構）、多晶型等情況。 必要時：試驗數(shù)據(jù)支持,注冊分類6,穩(wěn)定性研究：考察項目不全，缺乏澄明度、光學異構體、無菌、細菌內毒素等檢查項目?，F(xiàn)有資料不能全面評價本品的穩(wěn)定性情況。聚合物：本品為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關的關鍵質控項目，未對聚合物進行研究。 原料藥：因質量控制未對光學異構體雜質進行定量

45、控制，穩(wěn)定性研究也未進行光學異構體的穩(wěn)定性研究。,例,藥理毒理試驗關注要點 藥理試驗 - 主要藥效學 - 藥代動力學,毒理試驗 一般（安全）藥理學 急性（單次給藥）毒性 長期（重復給藥）毒性 致突變（遺傳毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（刺激性、過敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴性等試驗）,主要藥效學試驗關注要點,,作用機制、藥效

46、與 臨床適應證定位 適應證：治療2型糖尿病和血脂紊亂。新作用機制：與糖尿病和血脂間的關聯(lián)？國外進展：同類該作用機制藥物研究？糖尿?。后w外與體內模型無相關性 體外藥效：均為預防 定位：降血脂為主還是降糖為主？,例：創(chuàng)新藥,作用機制、藥效 臨床適應證定位 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動物藥效：藥效作用較弱

47、 給藥組死亡率 > 模型組遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據(jù)是否成立？ 適應證特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,例：創(chuàng)新藥,藥效與試驗方案XXX不同給藥方案對其藥效和毒性有明顯影響，建議補充不同給藥方案的藥效比較試驗。藥效學資料未提供相關抗腫瘤耐藥性的試驗，但臨床擬定適應證為用于其他藥物治療無效的腫瘤患者，建議補充耐藥株模型的藥效學研究。,例：創(chuàng)新藥,藥效試驗模型與指標的設計適應證

48、：治療骨質疏松癥無單一動物能重復所有人類骨質疏松癥的特點 通常要求≥2種動物模型 - 去卵巢大鼠模型 - 非嚙齒動物模型（即較大具骨骼重建的種屬） 指標：骨吸收及形成的生化指標 骨結構的組織形態(tài)分析 骨密度測量和骨強度的生物力學測試 對2種長骨（股骨和脛骨）及腰椎體進行組織形態(tài)學、密度和生物力學分析,例：創(chuàng)新藥,藥效與針對性的模型適應證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型

49、）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性- 補充動物藥效試驗對動物腹瀉模型及腸道內容物運動的影響對豚鼠離體回腸收縮的影響對整體動物結腸內氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關系的相關試驗。,例：創(chuàng)新藥,藥效試驗關注 特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù)頭孢類抗生素未提供對近期有代表性的國內臨床分離菌的體外、體內藥效學試驗未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進行比較未提供該品種耐藥性、交叉耐

50、藥性和誘導耐藥的研究,例：進口產(chǎn)品,藥效試驗關注 提供必要的比較試驗數(shù)據(jù)晶型 -JP和BP:為類白色粉末 -本品:為結晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響 - 藥效：體內、體外比較試驗？ - 文獻：現(xiàn)有資料與文獻相比的科學性？,例：仿國外產(chǎn)品,改鹽產(chǎn)品的立題依據(jù)- 藥效與原產(chǎn)品等劑量比較基本一致 - 藥代：犬口服：A

51、UC、Cmax、Tmax、 T1/2等參數(shù)無顯著性差異 - 急毒：等劑量比較的毒性癥狀、發(fā)生率 和時間、死亡率等無明顯差異優(yōu)勢比較評價結論？,例 改鹽品種,異構體拆分試驗 左旋XXX申報資料：左旋體鎮(zhèn)靜作用強 拆分藥效：未與右旋體比較 - 不能說明消旋體的活性只源于左旋體立題依據(jù)不足 - 藥效:比較左旋、右旋、消旋體的差異,例 拆分品種,異構體拆分試驗某些指標左旋體

52、>消旋體、右旋體，但左旋體的抗腦卒中作用并無明顯的、有生物學意義的改善 問題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的結論？ 急毒： - 比較結果顯示毒性差別不大 長毒： - 未進行試驗 評價:左旋體的主要優(yōu)勢?,例 拆分品種,BP2000年版 明確記載某藥物的晶型存在多晶型 要求：檢索本品有關晶型的文獻資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同? - 必要的藥效

53、比較試驗 醫(yī)學研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。,例,多晶型,藥代動力學試驗關注要點,藥代方法與設計未提供藥代試驗方法學資料試驗設計較粗糙 如結果提示，左旋體、消旋體和右旋體的藥代參數(shù)基本無明顯差異，但未進行左旋和右旋之間的轉化、分布、結合率、排泄等比較研究,例,藥代設計的完整性、針對性

54、試驗僅一種動物，應補充另一種動物（創(chuàng)新藥）申報資料稱：右旋體藥理作用強 - 右旋體作用強的物質基礎或代謝特點？ 結論:應提供右旋體、左旋體相互轉化的數(shù)據(jù)，為臨床研究劑量提供依據(jù)。,例,,第三代頭孢類抗生素拉氧頭孢 抗菌活性：R及S的異構體均有 R異構體抗菌活性較強 R型與S型在體內的比值隨用藥時間的遞增而改變，R型異構型排出較快，故復合異構體的抗菌活性下降。 據(jù)報道，不同廠

55、家產(chǎn)品的兩種異構體在體內的行為有差異，而HPLC測定不能區(qū)分該差異。,藥代關注 試驗結果的評價提供的藥代資料 - 單次用藥的半衰期為1.2h，而多次用藥的半衰 期長達20天，說明有蓄積性，且清除慢- 組織分布 非靶組織的平均濃度為150ug/g，而靶組織的最高濃度為80ng/ml，兩者相差非常顯著，且有局部毒性，藥動學提示不利于靶組織的治療。 潛在的安全性問題？- 試驗證實？,

56、例,藥代試驗關注 試驗評價的綜合性藥代:在雌性大鼠體內的暴露量明顯高于雄性動物藥效:佐劑大鼠關節(jié)炎模型，雌性動物的起效時間晚于雄性，且療效也弱于雄性動物問題：對矛盾結果進行解釋,例,毒理試驗 關注要點,SFDA - 國食藥監(jiān)安[2006]587號 推進實施《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》 自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認證的實驗室進行

57、。 范圍：未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。,,長期毒性試驗關注要點,長毒試驗關注 為立題提供依據(jù) 某氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素 安全擔憂：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性等試驗數(shù)據(jù)：安全優(yōu)勢、臨床價值、利弊權衡、開發(fā)前景？,例,

58、長毒試驗關注 為立題提供依據(jù)資料稱毒性：消旋與左旋體未見差異 拆分：左旋體與消旋進行了比較 但未與右旋體比較 - 不能推測消旋體的活性只源于左旋 體，毒性只源于右旋體。長毒:犬一個月毒性試驗 比較左旋、右旋、消旋體的差異,例,長毒試驗關注 試驗結果的評價 原發(fā)者:結晶型 申報者:無定形比較: 無定形組:高劑量

59、組雌性動物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結病理學檢查見動物副皮質體積輕、中度增生發(fā)生率高于結晶型 - 毒代： 在0、84天，高劑量無定形組比結晶型組血漿暴露量高1.3~ 4.8倍 結論：本品無定形的暴露量高于結晶型，與毒性增加有關 臨床用法用量的調整？人體藥代動力學與結晶型的比較？,例,,致突變（遺傳毒性）試驗關注要點,遺傳毒性雜質 毒理學背景具有體內遺傳毒性的化合物在任何暴露量下都有可能對DNA產(chǎn)生損傷而引發(fā)腫瘤。

60、目前用試驗方法證明某誘變劑引起遺傳毒性的閾值仍非常困難。,某些雜質應考慮遺傳毒性試驗潛在的雜質含可引起遺傳毒性的結構單元充分的與閾值相關證據(jù)的遺傳毒性化合物如與細胞分化過程中紡錘體相互作用；拓撲異構酶抑制；DNA合成抑制；過度的防御機制；代謝過度和生理性干擾（如誘導紅血球生成、高體溫和低體溫）。無充分閾值相關證據(jù)的遺傳毒性化合物。,遺傳毒性試驗關注 已知有遺傳毒性的雜質原料藥質量標準：增加了2個有

61、遺傳毒性雜質的監(jiān)控。對遺傳毒性雜質B的控制 制定的限度為10ppm，大于歐盟限度 - 進一步補充提供毒理學研究。,例,,遺傳毒性試驗關注 結果確認的資料 XXX降壓藥 （1988年僅一國上市）補充：遺傳毒性和致癌性文獻遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗致癌性試驗：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 具體劑量？提供了相似結構藥品的相關資料，但

62、兩者安全范圍的可借鑒程度有限。結論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的安全性。,例,,,致癌試驗關注要點,《藥物致癌試驗必要性的技術指導原則》 2010年 考慮進行致癌試驗 預期臨床用藥期至少連續(xù)6個月間歇重復使用：慢性和復發(fā)性疾?。òㄟ^敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥）某些可能導致暴露時間延長的釋藥系統(tǒng)某些藥物存在潛在致癌的擔憂（潛在致癌類藥物、其構效關系提示致癌風險、重復給藥毒性試驗中有

63、癌前病變的證據(jù)、導致局部組織反應或其它病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內長期滯留）抗腫瘤藥物較為有效并能明顯延長生命，后期有繼發(fā)性腫瘤的擔憂。當這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應癥長期使用時,關注潛在致癌性的擔憂依據(jù)以往過氧化物酶體增生物激活受體( PPAR )類藥相關信息-確有肝臟、心臟毒性及致癌性可能 - 為評價可能風險，補充動物致癌性試驗 目前PPAR類藥物 - 臨床治療并非唯一不能替代

64、 - 與現(xiàn)有藥物比不占絕對優(yōu)勢 - 長毒：鼠、猴等有較明顯的心、肝毒性,例,關注潛在致癌性的擔憂 資料：芐胺衍生物有遺傳毒性，而其雜質限度參照了一般標準，其合理性有待進一步確定，請申報單位提供詳細的雜質毒理研究資料。 由于部分方案的臨床用藥時間較長，請申報人同時說明圍產(chǎn)期和致癌性試驗進展情況。,例,,,生殖毒性試驗關注要點,,臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內臟等；雄性生育力 對孕期

65、和胚胎的影響，評價胚胎毒性和潛在致畸性 對子代動物的影響,一般生殖毒性-I段,致畸敏感期毒性-II段,圍產(chǎn)期毒性-III段,關注手性藥物兩個對映體的毒性差異 “反應停事件”- 酞胺哌啶酮（Thalidomide） 混有左右兩種手性分子的外消旋體藥物的兩面性體現(xiàn) 導致萬名畸形兒 “S-對映體”致使胎兒畸形的罪魁,,其母親孕期曾服 “反應?！?（thalidomide）,,一、原料藥質量對新藥評價的影響

66、 二、涉及藥理毒理技術要求 三、不同類別要求與問題分析四、結語,主要內容,重點,原料藥質量是保證藥品質量的基礎,原料藥影響制劑申報,鬼臼毒素酊：同時申報原料藥和制劑，原料藥申請已建議退審 羅庫溴銨注射液：同期申報的原料藥經(jīng)技術審評未批準馬來酸曲美布汀緩釋片：關聯(lián)的原料藥申請已被退審,研究應針對原料藥質量的各個環(huán)節(jié) - 藥物本身 關注工藝制備、質控等各個環(huán)節(jié) - 藥物有關物質 確