化學藥品、中藥藥理毒理申報資料的撰寫簡介

1、,,化學藥品、中藥藥理毒理申報資料的撰寫簡介,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,個人觀點 僅供參考 選擇由您,藥理毒理申報資料的撰寫,聲明,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,,主要內(nèi)容- 概 述

2、,色香味？,胃口？舒心？,,,OK？-,退？-,概述國際申報資料要求簡介國內(nèi)申報資料的基本要求應(yīng)注意的問題,主要內(nèi)容,主要內(nèi)容,概 述 -申報資料要求的發(fā)展趨- 規(guī)范申報資料的目的,規(guī)范化國際通用化先進、便捷的方式 - 電子通用技術(shù)資料,申報資料要求的發(fā)展趨勢,主要內(nèi)容- 概 述,Web Site,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:131824

3、1189；QQ群：175569632,管理部門 - 高質(zhì)量資料審評部門 - 查閱評價 管理部門 - 企業(yè)交流 注冊進程注冊成本 - 資料整理 存檔能力,主要內(nèi)容- 概 述,規(guī)范申報資料的目的,格式要求: 基本一致 內(nèi)容書寫: 根據(jù)結(jié)果 結(jié)論分析: 結(jié)合特點,主要內(nèi)容 - 概 述,中藥與化藥藥理毒理資料整理原則,國際申

4、報資料要求簡介,主要內(nèi)容 - 國際申報資料要求簡介,主要內(nèi)容 - 國際申報資料要求簡介,先進國家申報資料要求 (International Conference on Harmonisation -ICH) -- Guidance on M4 Common Technical Document，2001; -- Guidance for Industry: M2 eCTD: El

5、ectronic Common Technical Document Specification ，2003網(wǎng)址: http//www.ich.org,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,主要內(nèi)容 - 國際申報資料要求簡介,CTD的結(jié)構(gòu) 五部分: 第一部分 （非通用）: 各國規(guī)定文件 第2

6、—5部分（通用） : CTD-Q-質(zhì)量 CTD-E-有效 CTD-S-安全（非臨床研究報告）,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),,非通用技術(shù)文件,通用技術(shù)文件,I地區(qū)管理資料II A 概述 質(zhì)量、臨床、非臨床----------------------------------------非臨床摘要B

7、 II C臨床摘要III IV V質(zhì)量研究報告 非臨床試驗報告 臨床試驗報告,書面總結(jié)表格總結(jié),,,,,,,,,,天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,1 非臨床研究概述內(nèi)容 2 非臨床研究摘要內(nèi)

8、容 (書面、表格總結(jié)） 3 非臨床研究各試驗報告內(nèi)容,撰寫項目,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),1 非臨床研究概述內(nèi)容,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),非臨床概述,,- 藥理毒理試驗方案簡介 藥理研究 毒理研究 藥代動力學研究 摘要和結(jié)論 參考文獻目錄,概述內(nèi)容、排序,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),概 述,,受試藥物特征簡介 藥理毒理特征簡述

9、 結(jié)合各試驗結(jié)果 對臨床適應(yīng)證、試驗方案以及 臨床應(yīng)注意的問題提出建議,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),概述 - 藥理學,,小結(jié)主要藥效學次要藥效學安全性藥理學藥物相互作用討論和結(jié)論表和圖 (可列此或每一項研究正文中),主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),概述 - 藥代動力學,,,分析方法 吸收、分布、代謝、排泄 藥代動力學方面的藥物相互作用 其它有關(guān)藥代動力學試

10、驗 討論和結(jié)論 表和圖 (可列此或置于正文中),主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),概述 – 毒理學,,,單劑量/急性毒性 重復劑量/長期毒性 遺傳毒性/致突變 致癌性 生殖毒性 幼年動物試驗,局部耐受性 其他毒性… 討論、結(jié)論 表、圖 (可列此 或置于正文中),主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),,2 非臨床研究摘要內(nèi)容 (書面、表格總結(jié)）,主要內(nèi)容-

11、國際申報資料要求簡介(ICH),摘要藥理研究書面和表格總結(jié)藥代動力學研究書面和表格總結(jié)毒理研究書面和表格總結(jié),書面總結(jié)內(nèi)容、排序,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),試驗類型排序 體外試驗/體內(nèi)試驗相同類型的試驗排序 可歸類按不同種屬、給藥途徑和給藥時間 最短的順序排列不同動物種屬排序 小鼠/大鼠/倉鼠/其它嚙齒類/兔/犬/ 非人靈長類/其它非嚙齒類/哺乳類/非哺乳類給藥途徑排序 人擬用途徑

12、/口服/靜脈/肌肉/腹腔/皮下/ 吸入/局部/其他,資料排序原則,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),圖、表排序 - 推薦表和圖列在正文中 - 也可將表和圖置于每項書面 總結(jié)的最后 - 圖、表所引用參考資料,資料排序原則,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),表格總結(jié)：,,,原則上遵循非臨床研究書面總結(jié)排序可改變形式以利對結(jié)果的理解和評價根據(jù)情況，可增加或刪減某些項目,主要內(nèi)容- 國際申

13、報資料要求簡介(ICH),,3 非臨床研究各試驗報告,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),各試驗報告-藥理研究,主要藥效學次要藥效學安全性藥理藥物相互作用,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),各試驗報告-藥代動力學,分析方法和確證報告 吸收 分布 代謝 排泄 藥物相互作用 其它有關(guān)藥代動力學試驗,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),各試驗報告-毒理研究,單劑量（急

14、性）毒性 重復劑量（長期）毒性 ，包括 毒代動力學 遺傳毒性（致突變） 致癌性 生殖毒性局部耐受性其它毒性,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),ICH-M4S部分模板范例,主要內(nèi)容- 國際申報資料要求簡介(ICH),,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,

15、,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,,,ICH-M4S,國內(nèi)申報資料的基本要求,主要內(nèi)容,,,,94年 中藥/西藥（試用） [新藥申報資料形式審查要點] 目前,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,摘要試驗?zāi)康脑囼炘O(shè)計背景與思路儀器設(shè)備受試藥物和/或陽性對照藥- 名稱- 提供單位- 編號或批號- 含量/效價/規(guī)格/制劑標示量- 溶劑- 配制方法、PH、滲透壓等

16、- 受試物濃度,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,動物/動物模型- 來源、種屬、品系、合格證- 飼養(yǎng)/造模條件- 體重、性別、年齡- 每組動物數(shù) 劑量- 劑量設(shè)置依據(jù)- 動物接受容量 試驗對照- 陽性藥/空白/模型等對照- 溶媒或賦形劑對照給藥途徑、方法學 給藥周期與依據(jù),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,觀察時間和次數(shù)觀察指標- 選擇針對性藥效指標- 常規(guī)指標（一般癥狀、體重、攝食量等）- 血

17、壓、呼吸、心電圖等（非嚙齒）- 血液學指標- 血液生化指標- 尿液分析- 臟器重量和臟器系數(shù)- 組織病理學檢查- 其他根據(jù)受試藥物特點進行的試驗恢復期周期與觀察,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,結(jié)果與分析- 實測數(shù)據(jù)（文字/表格）、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法及結(jié)果- 病理檢查描述與病理照片- 死亡原因分析或毒性反應(yīng)分析 評價與結(jié)論- 療效特點、量效/時效關(guān)系、機制等- 全身或局部毒性反應(yīng)及靶器官- 中毒的嚴重程

18、度及可逆性- 無毒/中毒/安全劑量范圍- 評價異常發(fā)現(xiàn)與藥物之間的相關(guān)性- 對臨床使用的建議和注意事項- 有關(guān)試驗中的特別說明參考文獻（主要文獻原文及譯文）實驗日期、單位地址、試驗者（職稱）、聯(lián)系人、電話等,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,我國目前藥理毒理 研究資料的內(nèi)容,,藥理毒理研究資料內(nèi)容 藥理毒理研究資料綜述（中19/化16）。 主要藥效學試驗資料及文獻資

19、料（20/17）。 一般藥理研究的試驗資料及文獻資料（21/18） 。 急性毒性試驗資料及文獻資料（22/19） 。 長期毒性試驗資料及文獻資料（23/20） 。 過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、 粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性 試驗研究和文獻資料（24/21） 。 復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料

20、 及文獻資料（無/22） 。 致突變試驗資料及文獻資料（25/23） 。 生殖毒性試驗資料及文獻資料（26/24） 。 致癌試驗資料及文獻資料（27/25） 。 依賴性試驗資料及文獻資料（23/26） 。 動物藥代動力學試驗資料及文獻資料（28/27） 。,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,非臨床概述,,- 藥理毒理研究資料綜述 - 藥理研究資料 主要藥效、一般藥理、藥代 毒

21、理研究資料 急毒、長毒、局部耐受、三致,主要介紹,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,參照SFDA要求 1．申報項目 2．主要研究或委托單位 3. 主要研究者以其簽名 4. 研究起止日期,共性內(nèi)容,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,申報封面,,約200字,基本格式,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,,,,,試驗1,試驗2,試驗

22、3,,共性內(nèi)容,目錄,摘要,各試驗分別書寫,各文獻書寫隨后,文字、表格、圖示 目錄 頁碼術(shù)語縮寫詞列表………………………………………………………… 1摘要……………………………………………………………………

23、… 2    1、 主要藥效學……………………………………………………    2、 一般藥理 …………………………………………………… …    3、 急性毒性 …………………………………………………… …    4、 長期毒性 …………………………………………………… …  

24、60; 5、 局部耐受…………………………………………………… …    6、 復方制劑…………………………………………………… …    7、 致突變…………………………………………………… ……     8、 生殖毒性…………………………………………………… …    9、 致癌試驗…………………

25、………………………………… …    10、依賴性…………………………………………………… …    11、藥代…………………………………………………… …… 12、其它資料……………………………………………………… 參考文獻……………………………………………………………,主要內(nèi)容 - 國內(nèi)申報資料的基本要求,共性內(nèi)容,非臨床概述,,,藥理毒理研究資料綜

26、述,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,誰看?Who to read ?看什么? What to be Read ?怎么寫? How to write？,,,藥理毒理研究資料綜述（中19/化16#）,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,?,,立題依據(jù) 首創(chuàng)、仿制（劑型、規(guī)格） 同類品種、劑型上市、研究現(xiàn)狀 技術(shù)分類依據(jù) 藥物特征（結(jié)構(gòu)、特點、機制） 擬臨床適應(yīng)證、功能主治、用藥周期、人群等 與同類

27、藥比較特點（效/毒） 預(yù)期目標的評價,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,藥理毒理研究資料綜述 - 前言,創(chuàng)新藥目的明確、立題科學、處方合理、臨床可行、論述具體同類品種現(xiàn)狀、有效/安全信息、問題，擬解決的問題適應(yīng)證/主治病證、適用人群、作用特點申報類別；明確提供動物藥效、毒理試驗或/和臨床資料新途徑/制劑/鹽等立題目的，與同類品種的臨床、生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的比較分析 ，說明創(chuàng)新點 已有國家標準與同類品

28、種比較，說明其特點、開發(fā)意義,主要內(nèi)容 - 國內(nèi)申報資料的基本要求,品種的立題依據(jù),重視藥物研究前的選題立項闡述-調(diào)研，充分估計 風險，重視存在問題，避免盲目開發(fā)，降低風險 遵循藥物研發(fā)規(guī)律，重點圍繞安全/有效撰寫通過提供相關(guān)醫(yī)學理論/文獻- 基本反映藥物研究的基礎(chǔ)、目的和依據(jù)、思路和過程目標- 審評者了解藥物研發(fā)的安全/有效基礎(chǔ)分析現(xiàn)有資料對藥物進入臨床的支持度，發(fā)現(xiàn)并針對問題 - 提供相應(yīng)的技術(shù)資料注意中藥、天然

29、藥與化藥的異同多數(shù)安全/有效評價有臨床基礎(chǔ)，充分利用現(xiàn)有資料，發(fā)現(xiàn)影響研發(fā)前景和技術(shù)要求的重要內(nèi)容，作好事前的溝通,主要內(nèi)容 - 國內(nèi)申報資料的基本要求,品種的立題依據(jù),,結(jié)合藥學、臨床，根據(jù)試驗順序歸納、綜合評價： 各摘要匯總- 相互聯(lián)系- 問題解釋- 統(tǒng)一協(xié)調(diào) - 藥效：試驗方案、藥效特點、機制等 - 藥代：主要參數(shù)和吸收、分布、代謝、排泄 - 毒理：試驗結(jié)果：分試驗項目、動物、劑量、周期、毒性反應(yīng)，

30、側(cè)重臨床關(guān)心問題：動物毒性反應(yīng)與病理間的關(guān)系、毒性出現(xiàn)和恢復時間、死亡、毒性劑量反應(yīng)關(guān)系、無反應(yīng)和致死劑量、安全范圍、毒性靶器官及可逆程度。,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,藥理毒理研究資料綜述 - 各研究概述,,重點突出 主次、邏輯排序 重要臟器或器官的改變詳細描述 結(jié)合研究和文獻- 分析問題和矛盾 結(jié)合臨床提出建議 - 參考文獻目錄,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,藥理毒理研究資料綜述

31、 - 結(jié)論與建議,,,藥理毒理研究資料綜述的基本原則,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,藥理毒理研究資料綜述,,藥理毒理研究,藥學研究,臨床關(guān)心問題,,為明確立題依據(jù)打下基礎(chǔ) 為全面評價藥學研究提供參考 為研究的藥物找出作用特點 為擬定臨床適應(yīng)證或功能主治提出依據(jù) 為研究的藥物找出安全范圍 為矛盾的結(jié)果作出解釋或發(fā)現(xiàn)問題 為臨床研究方案提供參數(shù) 為臨床研究安全性提出建議,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求

32、,藥理毒理研究資料綜述 - 目標,,,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,藥理毒理申報資料 整理的共性內(nèi)容,,來源：原料（純度）、制劑（含量/效價/規(guī)格/標示量） 批號、生產(chǎn)廠家配制：純度、含量、溶媒、終濃度、儲存、方法、PH等基本情況：來源、種屬、品系、合格證、飼養(yǎng)條件動物情況：體重、性別、數(shù)量 實驗環(huán)境：飼養(yǎng)和居住條件、溫度、光線動物模型：選擇依據(jù)（敏感動物）基本情況：儀器設(shè)備

33、/型號、試劑來源/批號,藥 物,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,動 物,儀器設(shè)備、試劑,共性內(nèi)容,,給藥途徑與方式：盡量擬臨床途徑，替代說明理由給藥時間與間隔：反映最佳療效或毒性給藥體積：按限量要求給藥部位或面積: 外用藥— 占體表面積% 完整/破損、接觸時間劑量設(shè)計： 體內(nèi)：3個劑量 - 量效關(guān)系或ED50值 體外：> 5個劑量 - 量效曲線或IC5

34、0值 劑量單位：前后一致,給藥方案,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,共性內(nèi)容,,觀察指標：針對特點、定量或半定量觀察時間：發(fā)揮藥效的基本過程試驗對照：空白、模型、陽性藥、溶媒試驗結(jié)果：實測數(shù)據(jù) 、統(tǒng)計方法 試驗結(jié)論：客觀、真實、專家分析特殊情況的說明：如免做、替代、對照組 參考文獻：譯文、原文,其他項目,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,共性內(nèi)容,非臨床概述,,,藥理研究資料 主要藥效學 一般藥理

35、學 藥代動力學,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,非臨床概述,,,主要藥效學（中20/化17#） 試驗資料及文獻資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,體外藥效學試驗…………1 1 2…體內(nèi)藥效學試驗…………6 1 2…作用機制研究 ……………20 1 2…,主要藥效資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,目 錄,頁 碼,,,主要藥效資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,,各試驗總結(jié),先體

36、外后體內(nèi),先重要后次要,結(jié)合ICH的技術(shù)指南，考慮我國文件的書寫要求,,,主要藥效資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,化藥:體外/體內(nèi) 中藥:體外視情況/體內(nèi) 試驗方案依據(jù)、條件簡介 試驗結(jié)果、分析、評價,,,各試驗總結(jié),,藥物：配置（溶劑、PH、滲透壓）、濃度 培養(yǎng)或試驗條件：溫度、儀器、

37、時間 陽性對照藥：來源、依據(jù) 細胞（菌）株/系：來源、配置、濃度、復蘇 結(jié)果：分別求出IC50值、增殖生長曲線等 無效/有效劑量/濃度、量效關(guān)系 小結(jié)：方法學的確認。有效劑量，作用曲線和強 度，與同類藥的比較、結(jié)論,主要藥效資料--體外藥效,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,化藥：體內(nèi)結(jié)合體外中藥：功能主治多- 注意主次藥物：配置、溶劑、濃度給藥次數(shù)：結(jié)合療效，中藥- 提

38、前、多次試驗條件：劑量分組、 途徑、次數(shù)、特殊條件等動物模型：選擇依據(jù)- 自發(fā)/遺傳模型、模型制作陽性對照：來源、依據(jù)結(jié)果：觀察量效關(guān)系或ED50值小結(jié)：統(tǒng)計方法，結(jié)果分析、比較、得出初步結(jié)論 （無效/有效劑量、量效關(guān)系、作用強度）,主要藥效資料-- 體內(nèi)藥效,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,化藥: 體外/體內(nèi)中藥: 純品-體外/體內(nèi)；復方-體內(nèi) 參考藥效試驗要求體外：細胞、分子、受體

39、、基因等水平體內(nèi)/在體：電生理、生化、器官、功能指標等結(jié)論： 結(jié)合試驗結(jié)果或文獻資料、結(jié)構(gòu)或有效成分，分析活性作用部位和作用機制（肯定的或可能的） 確切的作用機制對指導臨床用藥有重要意義,藥物作用機制的資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,評述體外/內(nèi)試驗主要結(jié)果 預(yù)測可能提示的臨床意義 藥物作用的起效和持續(xù)時間 活性強度，量效關(guān)系 有效劑量（IC50或ED50）等 結(jié)果是否支持

40、擬定的適應(yīng)證/功能主治？ 作用機理研究能否確認？ 不能確認或有矛盾的試驗結(jié)果如何處理？,主要藥效資料最終評價,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,對使用特殊溶媒未設(shè)對照不進行解釋 藥效未反映量效關(guān)系或時效關(guān)系的原因 不分析 陽性藥未顯示應(yīng)有的療效的原因不清 數(shù)據(jù)未進行統(tǒng)計學處理或選擇方法不妥 藥物的特點未分析、總結(jié) 結(jié)果缺乏專業(yè)分析、討論、評價,主要藥效資料問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,,解釋,

41、補做,非臨床概述,,,一般藥理學（中21/化18） 試驗資料及文獻資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,屬于安全性評價的一部分進入臨床不可缺少的內(nèi)容側(cè)重觀察重要的三大系統(tǒng) 技術(shù)要求基本同藥效研究,一般藥理資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,,基本格式,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,,,,精神神經(jīng),呼吸,心血管,一般藥理資料,一般行為表現(xiàn)、自發(fā)活動-CNS興奮或抑制,,,呼吸頻率節(jié)律

42、、幅度-興奮或抑制,血壓 心率心律心電圖,,其他系統(tǒng),根據(jù)藥物特點,各系統(tǒng)資料分別書寫,,目的：側(cè)重精神神經(jīng)、呼吸、心血管系統(tǒng)； QTc間期延長- 心臟損傷、潛在致死性 根據(jù)特點增加有關(guān)系統(tǒng)觀察劑量設(shè)置：參考主要藥效（體外/內(nèi)）給藥途徑：擬臨床途徑或替代 給藥次數(shù)：一般一次，中藥可提前+多次動物：盡量用清醒動物,一般藥理資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,簡述動物或動物模型選擇依

43、據(jù)、試驗方法、給藥 途徑、劑量和次數(shù)、觀察時間等 評價藥物對精神神經(jīng)、心血管、呼吸等系統(tǒng)主要 指標的影響。對發(fā)現(xiàn)的改變、藥效以外的藥理 作用詳細描述。側(cè)重安全性的評價。如可能， 結(jié)合毒理、藥代和其他研究，對臨床研究設(shè)計 應(yīng)注意的問題提出建議,一般藥理資料評價,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,對設(shè)置較少的劑量組不做解釋 劑量設(shè)置過低、思路不清 設(shè)置觀察的時間理由未交代 用替代途徑未說

44、明理由 未提供具體測試的數(shù)據(jù) 麻醉動物出現(xiàn)某些指標的改變未解釋 分析討論未注意某些指標的提示,一般藥理資料存在問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,非臨床概述,,,動物藥代動力學（中28/化27） 試驗資料及文獻資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,了解藥物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運過程 了解不同種屬動物之間的差異 解釋藥效和毒性的作用 為毒性試驗設(shè)計與結(jié)果分析提供依據(jù) 為臨床研究設(shè)計提供參數(shù) 評

45、價有效、安全的重要組成部分之一,藥代研究目的,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,簡述試驗設(shè)計概況、動物、樣品收集方法和時間、分析 方法、藥物標記、穩(wěn)定性、給藥方案等；逐項簡述以下試驗結(jié)果： 藥代參數(shù)：（以表格形式） 吸收：吸收的特點 分布：組織分布特點，注意靶器官的分布 代謝：主要代謝產(chǎn)物及其與藥效或毒性的關(guān)系 排泄：尿、糞及膽汁中的排泄 血漿蛋白結(jié)合率 其它研究（酶

46、的誘導和抑制等）,藥代研究資料內(nèi)容,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,動物： 嚙齒類、非嚙齒類動物 一種動物與藥效、毒性試驗一致 盡量在清醒狀態(tài)下 口服給藥不宜用兔等食草動物,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,藥代動力學的數(shù)學模型主要動力學參數(shù)：藥-時曲線、藥-時曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（V）、總清除率（C

47、Ls）、消除速度（Ke）等藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄(ADME)特征蛋白結(jié)合或藥物的相互影響口服制劑 - 生物利用度研究,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,生物樣品研究與分析的基本要求 靈敏度：至少能檢測出3—5個半衰期的血藥濃度 或能檢測出 Cmax 的1/10—1/20 濃度 專一性：內(nèi)源性物質(zhì)和代謝物不應(yīng)干擾樣品測定 能證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物

48、 精密度：日內(nèi)和日間的變異系數(shù)（RSD〈10%） 回收率：藥物的生物樣品回收率>70% 標準曲線：分別制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻 漿中的標準曲線，求出相關(guān)系數(shù)。 生物樣品的穩(wěn)定性：樣品的予處理、貯存、凍融影響等 內(nèi)源性的藥物：注意內(nèi)源性物質(zhì)的干擾,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,血漿蛋白結(jié)合率 - 藥物血漿蛋白結(jié)合程度 和量-效關(guān)系 至少設(shè)置3個濃

49、度，每一濃度至少3次試驗 藥物代謝的相互影響 探討藥物對藥物代謝酶的影響，如對細胞 色素P450同工酶的誘導或抑制 多種藥物同時使用的藥物間相互作用,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,評價應(yīng)側(cè)重描述藥代動力學的體內(nèi)特點 吸收、分布、代謝和消除的特點 尿、糞、膽汁的排泄情況； 蛋白結(jié)合的情況； 有無蓄積及蓄積部位與程度； 結(jié)合毒性或其它試驗，對有參考意義的參 數(shù)和靶器官等指標應(yīng)

50、詳述并作出科學評價 對臨床研究方案設(shè)計提出建議,藥代研究資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,動物選擇的依據(jù)試驗劑量設(shè)計的思路生物樣品保存、分析方法交待不清分析方法的靈敏度和專一性未進行闡述取樣點的設(shè)計理由研究內(nèi)容缺項,藥代資料問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,申報資料的基本要求 -毒理研究,毒理研究資料 急性毒性 長期毒性 局部耐受性 特殊毒性,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申

51、報資料的基本要求,,申報資料的基本要求 毒理研究-共性問題,毒理資料的共性問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,摘要GLP的證明文件試驗方案設(shè)計思路申請或可以免做的理由藥物 工藝基本穩(wěn)定、批號、來源、配制與存放 化藥：原料、制劑 中藥：原料、制劑、提取物,共性問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,給藥情況 劑量、次數(shù)、間隔、途徑、方法動物情況 嚙齒、非嚙齒、動物選擇結(jié)合藥效試驗

52、 選擇一種或單性別動物的理由 對照組、禁食情況觀察情況 指標、觀察期、毒性反應(yīng)發(fā)展與轉(zhuǎn)歸、死亡動物數(shù)與原因、尸檢和組織病理學檢查,申報資料的基本要求 毒理研究-共性問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,共性問題,非臨床概述,,,急性毒性（中22 /化19 ） 試驗資料及文獻資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,最大耐受量試驗資料最大給藥量試驗資料限量試驗資料LD50試驗資料,申報資料的基本要求

53、 毒理研究-急毒,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,多用于毒性較小的藥物研究 動物：小鼠、大鼠、犬等 動物數(shù)：小動物10-20只；大動物4-6只 雌、雄各半。 - 符合統(tǒng)計要求？ 給藥途徑：臨床給藥途徑 試驗對照： 觀察時間：7-14天大體解剖 如有改變 - 病理 結(jié)果與評價： 描述動物單次大

54、劑量給藥或在24小時內(nèi)接受多次大劑量給藥后，在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，發(fā)生、發(fā)展過程。提供不引起動物死亡的最大劑量,申報資料的基本要求 毒理研究-急毒,最大耐受量試驗資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 具體要求可參照最大耐受量試驗 評價藥物以最高濃度和最大容積給藥的劑量 低毒藥物，口服給藥：5g（或ml）/kg 動物數(shù)一般 ≥ 5只，大鼠

55、禁食一夜，小鼠禁食4－6小時，觀察14天，如無死亡，不必進行更高劑量 如動物在5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量,申報資料的基本要求 毒理研究-急毒,最大給藥量試驗資料,限量試驗資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,動物：小鼠、大鼠等 一般5組；每組10只 雌、雄各半。試驗前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 試驗對照： 觀察時間：14天，大體解剖 如有改變

56、 - 病理檢查 結(jié)果與評價：描述動物出現(xiàn)與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)、發(fā)生發(fā)展過程。列表計算LD50值，提供統(tǒng)計方法。提供動物單次給藥后引起50％動物死亡的劑量。,申報資料的基本要求 毒理研究-急毒,LD50試驗,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,簡述動物、方法、途徑、劑量和次數(shù)、時間等描述毒性癥狀表現(xiàn)— 出現(xiàn)和恢復時間、無反應(yīng) 劑量、劑量-毒性反應(yīng)、致死劑量有參考意義的指標如體重、食物消耗、血液、生 化指標

57、、大體和顯微病理 - 數(shù)據(jù)、專業(yè)報告 評價試驗結(jié)果（劑量－反應(yīng)數(shù)值、死亡原因或毒 性反應(yīng)、LD50值及統(tǒng)計方法/最大耐受劑量/最 大給藥劑量/近似致死劑量），確定或推測急性毒 性反應(yīng)系統(tǒng)、靶器官，并作出結(jié)論,急性毒性資料總結(jié),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,未設(shè)對照組給藥容積超過生理范圍未說明未交代使用的統(tǒng)計方法未詳細描述動物毒性反應(yīng) 發(fā)生過程和轉(zhuǎn)歸,急性毒性資料問題,主要內(nèi)容-

58、國內(nèi)申報資料的基本要求,非臨床概述,,,長期毒性（中23 /化20 ） 試驗資料及文獻資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,超過有效（臨床）劑量數(shù)倍或數(shù)十倍、臨床周期 3-4倍以上的劑量 設(shè)法發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性關(guān)系、中 毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可 逆程度等 預(yù)測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先 制定防治措施或

59、避免某些有特殊疾病患者的 使用，減少臨床可能的風險 提供臨床試驗初始劑量和指標等重要參數(shù),長期毒性研究原則,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,臨床適應(yīng)證和功能主治 用藥特點 治療或輔助治療藥物 預(yù)試驗 比較毒理學- 改變酸根/堿基 改劑型、途徑等,合理的長期毒性研究方案,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,動物 大鼠、犬或敏感動物 創(chuàng)新藥2種以

60、上 根據(jù)周期長短確定每組動物數(shù) 大鼠雌雄各10-30只；犬、猴各3-4只 恢復期：一定數(shù)量 注意： 試驗結(jié)束：小動物每組應(yīng)滿足統(tǒng)計學要求 大動物應(yīng)滿足毒理學評價要求,長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,給藥時間與頻率 - 臨床給藥周期的3-4倍 反復、長期或植入按嚙齒 6月；非嚙齒 9月

61、 - 連續(xù)給藥、周期短 - 每天給藥 >1個月- 6天/周 - 每天給藥時間一致 - 摻食給藥 - 證明穩(wěn)定、均一,長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,給藥途經(jīng) 擬訂臨床給藥途徑 替代途徑說明給藥劑量與容積 給藥劑量- 根據(jù)不同毒性的藥物 - 根據(jù)動物體重增長調(diào)整 給藥容積按要求,長期毒性資料,主要內(nèi)

62、容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,給藥劑量 一般3組 原則： 高劑量 - 出現(xiàn)毒性和個別死亡（<20%） 低劑量 - 等于或略高于有效劑量 ，無毒性 中劑量 - 介于以上兩者之間 ，輕微毒性,長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,對照組 - 與給藥組動物數(shù)基本相等 - 按試驗?zāi)康?陰性對照組、溶媒對照組等觀察時間與指標 觀察周期、依據(jù)

63、 指標全面、針對特點 體重和進食量每周測1-2次 周期>3月的，1/3動物檢查中期主要指標 如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當增加檢查次數(shù),長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,觀察指標常規(guī)指標（一般癥狀、體重、攝食量）血液學和血液生化指標血壓、呼吸、心電圖檢查（非嚙齒類）尿液生化指標（非嚙齒類）臟器重量和臟器/體重系數(shù)重要組織與器官的大體、組織病理學檢查及照片死亡情況恢復期觀察結(jié)果

64、實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法及統(tǒng)計結(jié)果,長期毒性資料,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,毒代動力學（TK）試驗考慮要點 藥代研究在毒理學研究的延伸結(jié)合于長毒試驗評價藥物全身暴露（Exposure）狀態(tài)測定AUC、Cmax 和Ct通過了解藥物暴露與毒性劑量和時間的關(guān)系 評價毒理學的發(fā)現(xiàn)和這些發(fā)現(xiàn)與臨床安全相關(guān)性結(jié)合毒性發(fā)現(xiàn)，為進一步的毒性設(shè)計提供信息有助于解釋動物種類、劑量和性別間的毒性差異,長期毒性資料,主要內(nèi)容

65、- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,毒理資料的評價原則 評價要求 資格 - 毒理學研究基礎(chǔ)和經(jīng)驗 依據(jù) - 確定無反應(yīng)與中毒劑量、靶器官 分析 - 難以判斷的結(jié)果 結(jié)合同類藥或文獻 推測可能原因 權(quán)衡 - 利弊分析 分析目的 與受試藥的關(guān)系？ 統(tǒng)計學與生物學意義評價,長期毒性資料評價,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求

66、,,簡述使用動物、給藥方案等情況 評價毒性癥狀表現(xiàn)、毒性反應(yīng)的出現(xiàn)和恢復時 間、死亡情況、劑量-反應(yīng)關(guān)系、無反應(yīng)劑量和 致死劑量，毒代動力學的研究和靶器官或可能提 示的靶器官。有重要意義的指標，如體重、臟器 系數(shù)、食物消耗、血、尿常規(guī)和生化指標、心電 圖、大體和組織病理檢查等結(jié)果應(yīng)詳述與評價 中藥評價需結(jié)合組方，尤其對于有潛在危險 性的藥材應(yīng)綜合分析,長期毒性資料小結(jié),主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報

67、資料的基本要求,,,劑量設(shè)置未交代設(shè)計思路特殊給藥途徑未詳細描述給藥方法使用替代途徑未說明理由與依據(jù)未說明給藥周期設(shè)計的依據(jù)忽視了針對性指標的設(shè)立改構(gòu)/劑型/途徑/復方等，未說明優(yōu)越性對關(guān)鍵的病理檢查不重視，報告不詳細結(jié)果缺乏專業(yè)和科學分析結(jié)論,長期毒性資料問題,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,非臨床概述,,,過敏性、溶血性、刺激性試驗資料及文獻資料（中24/化21）,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,不同劑

68、型、途徑 - 過敏試驗 - 刺激性試驗 - 溶血試驗 - 光敏試驗,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,,可結(jié)合于長毒 (資料可從中整理出） 試驗主要步驟：動物與數(shù)量：白色家兔，每組一般3只以上 劑量設(shè)置：提供依據(jù)試驗對照：陰性對照 給藥次數(shù)：單次或多次給藥途徑：擬臨床給藥方式 給藥容積：根據(jù)試驗部位給藥速度：iv 、id,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,刺激性試驗資料,,觀察

69、時間：一次或多次觀察指標：局部及周圍組織肉眼與病理檢查結(jié)果：描述刺激的反應(yīng)程度，并進行評分 必要時恢復期觀察結(jié)果 評價與結(jié)論：評價對血管、肌肉、皮膚、黏膜等部位給予受試物后，對局部產(chǎn)生的可逆性的或不可逆性的影響或損傷。,主要內(nèi)容- 國內(nèi)申報資料的基本要求,刺激性試驗資料,,全身過敏試驗 白色豚鼠，6只、雌雄各半 給藥濃度通常等于或大于臨床濃度 陽性對照藥：10％人血