化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題

1、,,(僅代表個(gè)人觀點(diǎn)) 程魯榕 2010. 12,化學(xué)藥品原料藥 藥理毒理技術(shù)要求與問題,,一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響 二、涉及藥理毒理技術(shù)要求 三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語(yǔ),主要內(nèi)容,重點(diǎn),,一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響 二、涉及藥理毒理技術(shù)要求 三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語(yǔ),

2、主要內(nèi)容,重點(diǎn),化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究是研發(fā)基礎(chǔ) - 確認(rèn)原料藥的結(jié)構(gòu) 保證藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究順利進(jìn)行的決定性因素,關(guān) 注創(chuàng)新藥：原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)仿制藥：原料藥背景調(diào)研 共同關(guān)注：制備工藝 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性研究,,創(chuàng)新藥 - 新型分子結(jié)構(gòu) 以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ) 與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 其結(jié)構(gòu)特征的確認(rèn) - 有效

3、控制質(zhì)量指標(biāo) ？ - 安全、有效研究與評(píng)價(jià)基礎(chǔ) ？,例,原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)?,?,,仿國(guó)外 文獻(xiàn)報(bào)道:制劑上市后ADR 較嚴(yán)重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等資料: 國(guó)外的臨床前、臨床研究資料支持力度？結(jié)論:無(wú)法對(duì)安全、有效進(jìn)行充分全面的評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。,例,原料藥背景調(diào)研-立題,注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 確認(rèn)原料藥來源的合法性 - 購(gòu)置的混粉原料無(wú)批準(zhǔn)文號(hào),原料藥背景調(diào)研-合法性,例,,XXX

4、原料藥已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶 - 帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度< 1ppm 資料：原料藥對(duì)該雜質(zhì)研究和控制 ?,例,原料藥有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定,XXX 要求確認(rèn)毒理試驗(yàn)樣品中的雜質(zhì)情況 1）原料來源: 購(gòu)自多家或自制，要求說明其用途和質(zhì)量（重點(diǎn)是雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。 2）確定原料定點(diǎn)廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

5、（包括比旋度、熔點(diǎn)等），重點(diǎn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗(yàn)證，對(duì)可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。,原料藥有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定,例,,一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響 二、涉及藥理毒理技術(shù)要求 三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語(yǔ),主要內(nèi)容,重點(diǎn),,,原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究,藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目（化藥） 16、藥理毒理研究資料綜述。    17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

6、。    18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。    19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。    20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。    21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全

7、性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。    22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影 響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。    23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。    24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。    25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。    26、依賴性試驗(yàn)資料

8、及文獻(xiàn)資料。    27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 2005立體異構(gòu)混合物 需進(jìn)行各立體異構(gòu)體比例的確證研究。對(duì)于已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)或文獻(xiàn)報(bào)道立體異構(gòu)體在藥效、藥代動(dòng)力學(xué)或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的藥物，更有必要測(cè)定混合物中各組分的構(gòu)型和比例。,《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》 2005 3.8 異構(gòu)體 異構(gòu)體包

9、括順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物活性或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因此，須進(jìn)行異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如對(duì)映體雜質(zhì)檢查。,《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2005原料藥 手性藥物對(duì)映體有嚴(yán)重副作用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制對(duì)映體純度…… 提供質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù) 一類新藥光學(xué)異構(gòu)體藥物：1．提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)資料，以便在質(zhì)量

10、標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體。 2．天然提取的手性藥物人工合成時(shí)，對(duì)天然產(chǎn)物中不存在的、但合成中可能生成的光學(xué)異構(gòu)體，也應(yīng)考慮提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)。,《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》2005在藥物研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體藥物。對(duì)于新化學(xué)實(shí)體的藥物，應(yīng)對(duì)其在不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）的晶型

11、進(jìn)行研究；通過不同晶型對(duì)藥物活性和毒性等影響的研究可為其臨床應(yīng)用晶型的選擇提供依據(jù)。已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物 應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度。對(duì)于混晶藥物，應(yīng)測(cè)試其晶型組成（種類、比例），并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較。對(duì)于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的藥物，在無(wú)相應(yīng)藥理毒理等研究證明該晶型的安全和有效性時(shí)，應(yīng)確證自制品與國(guó)外上市藥品晶型的一致性。,原料藥的“顯著變化”包括：生物學(xué)或免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)改變- 有效/安全 任何

12、一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定- 安全性性狀、物理性質(zhì)及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定- 有效/安全 pH 值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 - 有效/安全 制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 - 有效/安全,《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》20051、創(chuàng)新藥物 認(rèn)定質(zhì)控限度合理的依據(jù)： - 該藥所含雜質(zhì)的種類與量（已知/未知） - 藥學(xué)研究對(duì)于安全和有效性的可控性

13、由于動(dòng)物與人在毒性反應(yīng)上的差異 -重視上市后ADR監(jiān)測(cè),《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005對(duì)用于某些適應(yīng)證的藥物，可根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗(yàn)、利弊權(quán)衡等，對(duì)雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。 如兒童敏感性，疾病嚴(yán)重程度,《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》 20053.2 有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研

14、究是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項(xiàng)目之一，其含量是反映藥物純度的直接指標(biāo)。對(duì)藥物的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量無(wú)害或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要依據(jù)安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。,1、創(chuàng)新藥物 原料和/或制劑 可通過一系列的藥理毒理、臨床研究考察 保證安全的前提- 雜質(zhì)的限度制定充分的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的安

15、全性必要的安全試驗(yàn)證明雜質(zhì)與ADR的關(guān)系,證明雜質(zhì)與ADR相關(guān)性的考慮 理想： 分離純化的雜質(zhì) 合成的雜質(zhì)成分 可選擇的： 含有雜質(zhì)的原料藥,安全評(píng)價(jià),某雜質(zhì)基本可認(rèn)為得到合理控制- 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 沒有超過已批同類藥品的雜質(zhì)水平。- 當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物。- 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科 學(xué)文獻(xiàn)的充分論證。- 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受

16、的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過 體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。,原料藥及其有關(guān)物質(zhì) 有效性、安全性研究,原料藥本身(或結(jié)合制劑) 與原料藥相關(guān)的特殊研究 - 異構(gòu)體 - 晶型 - 有關(guān)物質(zhì),原料藥研究重點(diǎn),總體原則 研究用受試物 原料藥和/或制劑 盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間,基本原則： - 可使用原料藥進(jìn)行研究的制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料

17、藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響 - 口服制劑（無(wú)特殊輔料） - 無(wú)特殊輔料/溶酶的注射制劑 （通常水或生理鹽水可溶解） - 無(wú)特殊輔料/賦形劑的外用制劑,基本原則：須使用制劑進(jìn)行研究的（同時(shí)考察原料藥）制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響 - 原料藥須在某輔料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射劑 - 含特殊賦形劑的外用制劑 - 含特殊輔料的特殊劑型,關(guān)注危害和風(fēng)險(xiǎn)大

18、的物質(zhì) 如微量時(shí)可能出現(xiàn)： 重要器官和組織的毒性 遺傳毒性- 與劑量的關(guān)系？,有關(guān)物質(zhì)研究重點(diǎn),國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則： 對(duì)超過鑒定限度的雜質(zhì)都要研究鑒定該雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu),并對(duì)未知成分進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。我國(guó)相關(guān)指導(dǎo)原則： - 對(duì)超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測(cè)其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對(duì)藥物安全性的影響； - 對(duì)于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。對(duì)于未超過

19、鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。對(duì)于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗(yàn)證。 - 對(duì)于含量較大的未知雜質(zhì)，如果能通過一系列的藥學(xué)研究確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，則可利用已有的結(jié)構(gòu)－毒性數(shù)據(jù)庫(kù)，初步預(yù)測(cè)該雜質(zhì)的毒性，從而為該雜質(zhì)限度的制訂提供依據(jù) 。,1、第一類溶劑 指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。2、第二類溶劑 指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)

20、毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。,關(guān)注危害大的溶劑,3、第三類溶劑 是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體低毒的溶劑。屬于低毒性溶劑，對(duì)人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%。 4、第四類溶劑 指在藥物的生產(chǎn)過程中可能會(huì)使用到，但目前尚無(wú)足夠的毒理學(xué)資料的溶劑。,,有關(guān)物質(zhì)研究補(bǔ)充：殘留溶劑的檢測(cè)資料：較粗糙，Rt=16ˊ處降解物的歸屬不清楚，毒性應(yīng)做深入研究，現(xiàn)采用的方

21、法，最低檢出量“20μg”不符合要求,例,,有關(guān)物質(zhì)研究化藥：1253 （5/6） 不通過：184個(gè)（15 %） 補(bǔ)充；496個(gè)（40%） 原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷,例,,有關(guān)物質(zhì)研究 β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)

22、特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物 - 引發(fā)過敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過敏反應(yīng)居各類抗生素之首。 原料藥：未進(jìn)行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…,例,,一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響 二、涉及藥理毒理技術(shù)要求 三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語(yǔ),主要內(nèi)容,重點(diǎn),涉及原料藥研究的類別 1、3、4、6 類

23、 結(jié)合技術(shù)要求、案例重點(diǎn)分析,1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：?。?）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；?。?）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；?。?）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；?。?）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；?。?）新的復(fù)方制劑；?。?）已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,注冊(cè)分類1,藥理毒理 16、藥理毒理

24、研究資料綜述。+     17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +     23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+  

25、   24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。  22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、60;  26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,注冊(cè)分類1,,- 長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué) - 光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）,在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無(wú)關(guān)）明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個(gè)月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。

27、 # 有關(guān)物質(zhì)的研究思路,注冊(cè)分類1,,由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料23～25。 - 對(duì)可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路- 新的復(fù)方制劑：報(bào)送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無(wú)重大改變，可免報(bào)資料23～25。 -對(duì)藥物可能

28、相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)的研究思路,注冊(cè)分類1,關(guān)注不同專業(yè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的銜接 XXX存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供的不同批次樣品晶型的一致性未明確？ 提供:毒理、藥代等試驗(yàn)使用的原料藥批分析結(jié)果 - 晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。,例 1.1,關(guān)注半合成抗生素制備工藝的特殊性 - 起始原料（發(fā)酵產(chǎn)物）組分和結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 導(dǎo)致的終產(chǎn)品組分和產(chǎn)品純化問題 - 天然來源起始原

29、料的立體構(gòu)型經(jīng)合成反 應(yīng)后引起的構(gòu)型轉(zhuǎn)化問題 - 毒性或無(wú)效雜質(zhì)及異構(gòu)體的限度問題,例 1.2,光學(xué)異構(gòu)體關(guān)注點(diǎn) 左旋 XXXX拆分目的 -提高療效、降低毒性申報(bào)資料 藥效與毒性拆分試驗(yàn) 消旋體與左旋體比較試驗(yàn) - 右旋活性/毒性？ 要求：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性） 根據(jù)情況：提供與

30、消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個(gè)月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。,例 1.3,,例如 沙丁胺醇： β2受體激動(dòng)劑- 支氣管哮喘 左旋體：起支氣管擴(kuò)張作用 右旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃度更高、更持久，可增強(qiáng)氣管的過敏反應(yīng)，使氣管收縮，反而會(huì)引起哮喘,FDA 對(duì)抗偏頭痛藥 Trexima曾要求企業(yè)提交在遺傳毒性方面的說明。 原因：在一項(xiàng)相關(guān)的體外染色體畸變臨床前試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)

31、，Trexima與另一種復(fù)方止痛藥Imitrex（含舒馬普坦與萘普生）聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)了遺傳毒性，但分別與舒馬普坦或萘普生兩種成分聯(lián)用時(shí)并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。,關(guān)注復(fù)方制劑的藥物相互作用,例 1.5,3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已

32、在國(guó)外上市銷售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,注冊(cè)分類3,藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+     17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 ±     18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 ±    19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 ±  &

33、#160; 20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 ±     23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 ±    24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±     27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 ± 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、

34、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。  22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互 影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。   26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,注冊(cè)分類3,,- 一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究 提供相關(guān)要求的藥理毒理研究文獻(xiàn) （抗生素類藥物的特殊性） 如果合成的原料藥存在異構(gòu)體 （包括順反及光

35、學(xué)異構(gòu)） 應(yīng)針對(duì): - 異構(gòu)體的有效性、安全性,,涉及3.1類的藥品 原料常與制劑同時(shí)申報(bào) - 進(jìn)口藥 原料藥質(zhì)量不得低于國(guó)內(nèi)產(chǎn)品 - 仿國(guó)外藥 原料藥質(zhì)量應(yīng)與國(guó)外一致,,關(guān)注相關(guān)的法規(guī)與技術(shù)要求,,涉及3.1類的進(jìn)口原料藥 關(guān)注該原料藥中國(guó)是否上市XXX屬于尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無(wú)

36、中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而本品無(wú)相應(yīng)制劑同時(shí)申報(bào)，無(wú)法進(jìn)行臨床研究。,例,,涉及3.1類的進(jìn)口原料藥 制劑審批連帶原料藥XXX 屬于尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)規(guī)定，申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)時(shí)應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 - 本品同時(shí)申報(bào)的制劑已不予批準(zhǔn)，本品一并不予批準(zhǔn)。,例,,涉及3.1類的仿國(guó)外藥品 光學(xué)構(gòu)型體研究要求原料藥：含多個(gè)手性中心

37、 - 原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？ 光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。 原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國(guó)SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量,例,,涉及3.1類的仿國(guó)外藥品 必要的藥理毒理研究資料申報(bào)資料: 同時(shí)申報(bào)原料與制劑原料藥:研究簡(jiǎn)單粗糙 工藝資料不全面 穩(wěn)定性

38、研究未對(duì)潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究藥理毒理：詳細(xì)的毒性試驗(yàn)資料？臨床研究：缺乏關(guān)鍵報(bào)告，臨床資料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性及安全有效的評(píng)價(jià)，無(wú)法判斷相對(duì)現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢(shì)。,例,有關(guān)物質(zhì)：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合臨床劑量制定有關(guān)物質(zhì)的限度稱藥理毒理試驗(yàn)：使用樣品主要雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5% 問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分

39、，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求 要求：在臨床期間研究，嚴(yán)格反式異構(gòu)體的限度要求，對(duì)大于0.1％的雜質(zhì)進(jìn)行定性，提高限度要求,有關(guān)物質(zhì)研究,例,4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。與已上市銷售藥物比較 藥代、藥效、一般藥理、急毒試驗(yàn)資料 必要時(shí)：重復(fù)給藥毒性、其他藥理毒理,注冊(cè)分類4,藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+   

40、  17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+  （必要時(shí)）    23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 ±   

41、 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±     27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給 藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。  22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響 的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌

42、試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。   26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,注冊(cè)分類4,關(guān)注立題依據(jù)檢驗(yàn)XXX →鈉鹽物理化學(xué)性質(zhì): 較強(qiáng)的引濕性 影響因素試驗(yàn): 4500lux光照10天，含量下降約5％，有關(guān)物質(zhì)約增加5％，樣品性狀變?yōu)辄S色結(jié)晶性粉末，光穩(wěn)定性較原藥差 問題:改鈉鹽的必要性和科學(xué)性？,例,關(guān)注立題依據(jù)檢驗(yàn)鹽酸鹽→磷酸鹽 立題:改善水溶性，提高制劑質(zhì)量 試驗(yàn):改鹽后的磷酸XXX與鹽酸XXX比較

43、 結(jié)論 - 沒有明顯提高 其立題依據(jù)？ 結(jié)構(gòu)確證:水分測(cè)定與質(zhì)量研究中的測(cè)定結(jié)果存在較大差異，這種差異不能證明本品結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)結(jié)晶水。,例,關(guān)注雜質(zhì)的危害程度XXX→鹽酸鹽 改為鹽酸鹽的工藝研究中發(fā)現(xiàn) - 原料和制劑均發(fā)現(xiàn)了低濃度的 酸性降解產(chǎn)物4-氟氯芐 - 兩項(xiàng)體外遺傳毒性試驗(yàn)陽(yáng)性 - 致癌試驗(yàn)不能排除潛在致癌性,例,6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

44、 一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究 要求:藥理毒理研究資料綜述。+ 關(guān)注： 合成的原料藥如存在異構(gòu)體（包括順反異構(gòu)及光學(xué)異構(gòu)）、多晶型等情況。 必要時(shí)：試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持,注冊(cè)分類6,穩(wěn)定性研究：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查項(xiàng)目?，F(xiàn)有資料不能全面評(píng)價(jià)本品的穩(wěn)定性情況。聚合物：本品為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，未對(duì)聚合物進(jìn)行研究。 原料藥：因質(zhì)量控制未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量

45、控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究。,例,藥理毒理試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 藥理試驗(yàn) - 主要藥效學(xué) - 藥代動(dòng)力學(xué),毒理試驗(yàn) 一般（安全）藥理學(xué) 急性（單次給藥）毒性 長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性 致突變（遺傳毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（刺激性、過敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴性等試驗(yàn)）,主要藥效學(xué)試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn),,作用機(jī)制、藥效

46、與 臨床適應(yīng)證定位 適應(yīng)證：治療2型糖尿病和血脂紊亂。新作用機(jī)制：與糖尿病和血脂間的關(guān)聯(lián)？國(guó)外進(jìn)展：同類該作用機(jī)制藥物研究？糖尿?。后w外與體內(nèi)模型無(wú)相關(guān)性 體外藥效：均為預(yù)防 定位：降血脂為主還是降糖為主？,例：創(chuàng)新藥,作用機(jī)制、藥效 臨床適應(yīng)證定位 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動(dòng)物藥效：藥效作用較弱

47、 給藥組死亡率 > 模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)是否成立？ 適應(yīng)證特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,例：創(chuàng)新藥,藥效與試驗(yàn)方案XXX不同給藥方案對(duì)其藥效和毒性有明顯影響，建議補(bǔ)充不同給藥方案的藥效比較試驗(yàn)。藥效學(xué)資料未提供相關(guān)抗腫瘤耐藥性的試驗(yàn)，但臨床擬定適應(yīng)證為用于其他藥物治療無(wú)效的腫瘤患者，建議補(bǔ)充耐藥株模型的藥效學(xué)研究。,例：創(chuàng)新藥,藥效試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c指標(biāo)的設(shè)計(jì)適應(yīng)證

48、：治療骨質(zhì)疏松癥無(wú)單一動(dòng)物能重復(fù)所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn) 通常要求≥2種動(dòng)物模型 - 去卵巢大鼠模型 - 非嚙齒動(dòng)物模型（即較大具骨骼重建的種屬） 指標(biāo)：骨吸收及形成的生化指標(biāo) 骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析 骨密度測(cè)量和骨強(qiáng)度的生物力學(xué)測(cè)試 對(duì)2種長(zhǎng)骨（股骨和脛骨）及腰椎體進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析,例：創(chuàng)新藥,藥效與針對(duì)性的模型適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型

49、）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性- 補(bǔ)充動(dòng)物藥效試驗(yàn)對(duì)動(dòng)物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的影響對(duì)豚鼠離體回腸收縮的影響對(duì)整體動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關(guān)系的相關(guān)試驗(yàn)。,例：創(chuàng)新藥,藥效試驗(yàn)關(guān)注 特殊品種的必要試驗(yàn)數(shù)據(jù)頭孢類抗生素未提供對(duì)近期有代表性的國(guó)內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進(jìn)行比較未提供該品種耐藥性、交叉耐

50、藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究,例：進(jìn)口產(chǎn)品,藥效試驗(yàn)關(guān)注 提供必要的比較試驗(yàn)數(shù)據(jù)晶型 -JP和BP:為類白色粉末 -本品:為結(jié)晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對(duì)溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響 - 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗(yàn)？ - 文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？,例：仿國(guó)外產(chǎn)品,改鹽產(chǎn)品的立題依據(jù)- 藥效與原產(chǎn)品等劑量比較基本一致 - 藥代：犬口服：A

51、UC、Cmax、Tmax、 T1/2等參數(shù)無(wú)顯著性差異 - 急毒：等劑量比較的毒性癥狀、發(fā)生率 和時(shí)間、死亡率等無(wú)明顯差異優(yōu)勢(shì)比較評(píng)價(jià)結(jié)論？,例 改鹽品種,異構(gòu)體拆分試驗(yàn) 左旋XXX申報(bào)資料：左旋體鎮(zhèn)靜作用強(qiáng) 拆分藥效：未與右旋體比較 - 不能說明消旋體的活性只源于左旋體立題依據(jù)不足 - 藥效:比較左旋、右旋、消旋體的差異,例 拆分品種,異構(gòu)體拆分試驗(yàn)?zāi)承┲笜?biāo)左旋體

52、>消旋體、右旋體，但左旋體的抗腦卒中作用并無(wú)明顯的、有生物學(xué)意義的改善 問題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的結(jié)論？ 急毒： - 比較結(jié)果顯示毒性差別不大 長(zhǎng)毒： - 未進(jìn)行試驗(yàn) 評(píng)價(jià):左旋體的主要優(yōu)勢(shì)?,例 拆分品種,BP2000年版 明確記載某藥物的晶型存在多晶型 要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗(yàn)，并注意晶型是否與國(guó)外上市產(chǎn)品晶型相同? - 必要的藥效

53、比較試驗(yàn) 醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。,例,多晶型,藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn),藥代方法與設(shè)計(jì)未提供藥代試驗(yàn)方法學(xué)資料試驗(yàn)設(shè)計(jì)較粗糙 如結(jié)果提示，左旋體、消旋體和右旋體的藥代參數(shù)基本無(wú)明顯差異，但未進(jìn)行左旋和右旋之間的轉(zhuǎn)化、分布、結(jié)合率、排泄等比較研究,例,藥代設(shè)計(jì)的完整性、針對(duì)性

54、試驗(yàn)僅一種動(dòng)物，應(yīng)補(bǔ)充另一種動(dòng)物（創(chuàng)新藥）申報(bào)資料稱：右旋體藥理作用強(qiáng) - 右旋體作用強(qiáng)的物質(zhì)基礎(chǔ)或代謝特點(diǎn)？ 結(jié)論:應(yīng)提供右旋體、左旋體相互轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)，為臨床研究劑量提供依據(jù)。,例,,第三代頭孢類抗生素拉氧頭孢 抗菌活性：R及S的異構(gòu)體均有 R異構(gòu)體抗菌活性較強(qiáng) R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時(shí)間的遞增而改變，R型異構(gòu)型排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。 據(jù)報(bào)道，不同廠

55、家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為有差異，而HPLC測(cè)定不能區(qū)分該差異。,藥代關(guān)注 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)提供的藥代資料 - 單次用藥的半衰期為1.2h，而多次用藥的半衰 期長(zhǎng)達(dá)20天，說明有蓄積性，且清除慢- 組織分布 非靶組織的平均濃度為150ug/g，而靶組織的最高濃度為80ng/ml，兩者相差非常顯著，且有局部毒性，藥動(dòng)學(xué)提示不利于靶組織的治療。 潛在的安全性問題？- 試驗(yàn)證實(shí)？,

56、例,藥代試驗(yàn)關(guān)注 試驗(yàn)評(píng)價(jià)的綜合性藥代:在雌性大鼠體內(nèi)的暴露量明顯高于雄性動(dòng)物藥效:佐劑大鼠關(guān)節(jié)炎模型，雌性動(dòng)物的起效時(shí)間晚于雄性，且療效也弱于雄性動(dòng)物問題：對(duì)矛盾結(jié)果進(jìn)行解釋,例,毒理試驗(yàn) 關(guān)注要點(diǎn),SFDA - 國(guó)食藥監(jiān)安[2006]587號(hào) 推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行

57、。 范圍：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。,,長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn),長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 為立題提供依據(jù) 某氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素 安全擔(dān)憂：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性等試驗(yàn)數(shù)據(jù)：安全優(yōu)勢(shì)、臨床價(jià)值、利弊權(quán)衡、開發(fā)前景？,例,

58、長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 為立題提供依據(jù)資料稱毒性：消旋與左旋體未見差異 拆分：左旋體與消旋進(jìn)行了比較 但未與右旋體比較 - 不能推測(cè)消旋體的活性只源于左旋 體，毒性只源于右旋體。長(zhǎng)毒:犬一個(gè)月毒性試驗(yàn) 比較左旋、右旋、消旋體的差異,例,長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià) 原發(fā)者:結(jié)晶型 申報(bào)者:無(wú)定形比較: 無(wú)定形組:高劑量

59、組雌性動(dòng)物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見動(dòng)物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型 - 毒代： 在0、84天，高劑量無(wú)定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3~ 4.8倍 結(jié)論：本品無(wú)定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān) 臨床用法用量的調(diào)整？人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？,例,,致突變（遺傳毒性）試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn),遺傳毒性雜質(zhì) 毒理學(xué)背景具有體內(nèi)遺傳毒性的化合物在任何暴露量下都有可能對(duì)DNA產(chǎn)生損傷而引發(fā)腫瘤。

60、目前用試驗(yàn)方法證明某誘變劑引起遺傳毒性的閾值仍非常困難。,某些雜質(zhì)應(yīng)考慮遺傳毒性試驗(yàn)潛在的雜質(zhì)含可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)單元充分的與閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物如與細(xì)胞分化過程中紡錘體相互作用；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制；DNA合成抑制；過度的防御機(jī)制；代謝過度和生理性干擾（如誘導(dǎo)紅血球生成、高體溫和低體溫）。無(wú)充分閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物。,遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注 已知有遺傳毒性的雜質(zhì)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了2個(gè)有

61、遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)B的控制 制定的限度為10ppm，大于歐盟限度 - 進(jìn)一步補(bǔ)充提供毒理學(xué)研究。,例,,遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注 結(jié)果確認(rèn)的資料 XXX降壓藥 （1988年僅一國(guó)上市）補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn)遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn)致癌性試驗(yàn)：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 具體劑量？提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但

62、兩者安全范圍的可借鑒程度有限。結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的安全性。,例,,,致癌試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn),《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》 2010年 考慮進(jìn)行致癌試驗(yàn) 預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個(gè)月間歇重復(fù)使用：慢性和復(fù)發(fā)性疾病（包括過敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥）某些可能導(dǎo)致暴露時(shí)間延長(zhǎng)的釋藥系統(tǒng)某些藥物存在潛在致癌的擔(dān)憂（潛在致癌類藥物、其構(gòu)效關(guān)系提示致癌風(fēng)險(xiǎn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中有

63、癌前病變的證據(jù)、導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其它病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長(zhǎng)期滯留）抗腫瘤藥物較為有效并能明顯延長(zhǎng)生命，后期有繼發(fā)性腫瘤的擔(dān)憂。當(dāng)這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)癥長(zhǎng)期使用時(shí),關(guān)注潛在致癌性的擔(dān)憂依據(jù)以往過氧化物酶體增生物激活受體( PPAR )類藥相關(guān)信息-確有肝臟、心臟毒性及致癌性可能 - 為評(píng)價(jià)可能風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充動(dòng)物致癌性試驗(yàn) 目前PPAR類藥物 - 臨床治療并非唯一不能替代

64、 - 與現(xiàn)有藥物比不占絕對(duì)優(yōu)勢(shì) - 長(zhǎng)毒：鼠、猴等有較明顯的心、肝毒性,例,關(guān)注潛在致癌性的擔(dān)憂 資料：芐胺衍生物有遺傳毒性，而其雜質(zhì)限度參照了一般標(biāo)準(zhǔn)，其合理性有待進(jìn)一步確定，請(qǐng)申報(bào)單位提供詳細(xì)的雜質(zhì)毒理研究資料。 由于部分方案的臨床用藥時(shí)間較長(zhǎng)，請(qǐng)申報(bào)人同時(shí)說明圍產(chǎn)期和致癌性試驗(yàn)進(jìn)展情況。,例,,,生殖毒性試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn),,臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等；雄性生育力 對(duì)孕期

65、和胚胎的影響，評(píng)價(jià)胚胎毒性和潛在致畸性 對(duì)子代動(dòng)物的影響,一般生殖毒性-I段,致畸敏感期毒性-II段,圍產(chǎn)期毒性-III段,關(guān)注手性藥物兩個(gè)對(duì)映體的毒性差異 “反應(yīng)停事件”- 酞胺哌啶酮（Thalidomide） 混有左右兩種手性分子的外消旋體藥物的兩面性體現(xiàn) 導(dǎo)致萬(wàn)名畸形兒 “S-對(duì)映體”致使胎兒畸形的罪魁,,其母親孕期曾服 “反應(yīng)?！?（thalidomide）,,一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響

66、 二、涉及藥理毒理技術(shù)要求 三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語(yǔ),主要內(nèi)容,重點(diǎn),原料藥質(zhì)量是保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ),原料藥影響制劑申報(bào),鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥申請(qǐng)已建議退審 羅庫(kù)溴銨注射液：同期申報(bào)的原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)未批準(zhǔn)馬來酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請(qǐng)已被退審,研究應(yīng)針對(duì)原料藥質(zhì)量的各個(gè)環(huán)節(jié) - 藥物本身 關(guān)注工藝制備、質(zhì)控等各個(gè)環(huán)節(jié) - 藥物有關(guān)物質(zhì) 確