第04章糖代謝1

1、糖 代 謝,Metabolism of Carbohydrates,第 4 章,糖的化學,糖(carbohydrates)即碳水化合物，其化學本質為多羥醛或多羥酮類及其衍生物或多聚物。,糖的概念,糖的分類及其結構,根據其水解產物的情況，糖主要可分為以下四大類:,單糖 (monosacchride)寡糖 (oligosacchride)多糖 (polysacchride)結合糖 (glycoconjugate),葡萄糖(glucos

2、e)（已醛糖）,果糖(fructose)（已酮糖）,單糖——不能再水解的糖。,半乳糖(galactose)（已醛糖）,核糖(ribose) （戊醛糖）,寡糖,常見的幾種二糖有：,麥芽糖 (maltose)：葡萄糖 — 葡萄糖,蔗 糖 (sucrose)：葡萄糖 — 果糖,乳 糖 (lactose)：葡萄糖 — 半乳糖,能水解生成幾分子單糖的糖，各單糖之間借脫水縮合的糖苷鍵相連。,多糖——能水解生成多個分子單糖的糖。,

3、常見的多糖有：,淀粉 (starch),糖原 (glycogen),纖維素 (cellulose),淀粉——是植物中養(yǎng)分的儲存形式。,,,,淀粉顆粒,,糖原——是動物體內葡萄糖的儲存形式。,纖維素——作為植物的骨架。,,,,β-1,4-糖苷鍵,,結合糖——糖與非糖物質的結合物。,糖脂 (glycolipid)：是糖與脂類的結合物。糖蛋白 (glycoprotein)：是糖與蛋白質的結合物。,常見的結合糖有：,第一節(jié) 概　述,In

4、troduction,一、糖的主要生理功能是氧化供能,糖在生命活動中的主要作用是提供碳源和能源。,如糖可提供合成某些氨基酸、脂肪、膽固醇、核苷等物質的原料。,作為機體組織細胞的組成成分。,提供合成體內其他物質的原料。,如糖是糖蛋白、蛋白聚糖、糖脂等的組成成分。,二、糖的消化吸收主要是在小腸進行,,糖的消化,人類食物中的糖主要有植物淀粉、動物糖原以及麥芽糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖等，其中以淀粉為主。,消化部位： 主要在小腸，少量在口腔。,淀粉

5、,麥芽糖+麥芽三糖 （40%） （25%）,α-臨界糊精+異麥芽糖 （30%） （5%）,葡萄糖,唾液中的α-淀粉酶,,α-葡萄糖苷酶,,α-臨界糊精酶,消化過程：,腸粘膜上皮細胞刷狀緣,口腔,,,,腸腔,,胰液中的α-淀粉酶,,食物中含有的大量纖維素，因人體內無?-糖苷酶而不能對其分解利用，但卻具有刺激腸蠕動等作用，也是維持健康所必需。,糖的吸收,吸收部位：小腸上段,吸收形式：單糖,ADP+Pi,ATP,G,Na+

6、,,,,,,K+,,小腸粘膜細胞,腸腔,門靜脈,,吸收機制：,Na+依賴型葡萄糖轉運體(Na+-dependent glucose transporter, SGLT),刷狀緣,細胞內膜,,葡萄糖轉運進入細胞,這一過程依賴于葡萄糖轉運體(glucose transporter，GLUT)。,三、糖代謝的概況,葡萄糖,,酵解途徑,丙酮酸,,有氧,,無氧,H2O及CO2,乳酸,乳酸、氨基酸、甘油,糖原,,磷酸戊糖途徑,核糖+NADPH

7、+H+,淀粉,第二節(jié)糖的無氧分解,Glycolysis,,在機體缺氧條件下，葡萄糖經一系列酶促反應生成丙酮酸進而還原生成乳酸的過程稱為糖酵解(glycolysis)，亦稱糖的無氧氧化(anaerobic oxidation)。 糖酵解的反應部位：胞漿。,一、糖無氧氧化反應過程分為酵解途徑和乳酸生成兩個階段,第一階段：由葡萄糖分解成丙酮酸(pyruvate)，稱之為糖酵解途徑(glycolytic pathway)。第二階段：由丙酮

8、酸轉變成乳酸。,糖酵解分為兩個階段：,,葡萄糖磷酸化為6-磷酸葡萄糖,,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖 (glucose-6-phosphate, G-6-P),（一）葡萄糖經酵解途徑分解為兩分子丙酮酸,哺乳類動物體內已發(fā)現(xiàn)有4種己糖激酶同工酶，分別稱為Ⅰ至Ⅳ型。肝細胞中存在的是Ⅳ型，稱為葡萄糖激酶(glucokinase)。它的特點是：①對葡萄糖的親和力很低；②受激素調控。這些特性使葡萄糖激酶在維持血糖水平和糖代謝中起著重要的生理作用。

9、,,6-磷酸葡萄糖轉變?yōu)?6-磷酸果糖,,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖 (fructose-6-phosphate, F-6-P),,6-磷酸果糖轉變?yōu)?,6-雙磷酸果糖,,6-磷酸果糖激酶-1(6-phosphfructokinase-1),6-磷酸果糖,1,6-雙磷酸果糖(1, 6-fructose-biphosphate, F-1,6-2P),1,6-雙磷酸果糖,,磷酸己糖裂解成2分子磷酸丙糖,,,,磷酸丙糖的同分異構化,,

10、,3-磷酸甘油醛氧化為1,3-二磷酸甘油酸,,3-磷酸甘油醛,1,3-二磷酸甘油酸,,1,3-二磷酸甘油酸轉變成3-磷酸甘油酸,,在以上反應中，底物分子內部能量重新分布，生成高能鍵，使ADP磷酸化生成ATP的過程，稱為底物水平磷酸化(substrate level phosphorylation) 。,1,3-二磷酸 甘油酸,3-磷酸甘油酸,,3-磷酸甘油酸轉變?yōu)?-磷酸甘油酸,,,2-磷酸甘油酸轉變?yōu)榱姿嵯┐际奖?,2-磷酸甘

11、油酸,,,磷酸烯醇式丙酮酸轉變成丙酮酸， 并通過底物水平磷酸化生成ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,丙酮酸,（二）丙酮酸轉變成乳酸,反應中的NADH+H+ 來自于上述第6步反應中的 3-磷酸甘油醛脫氫反應。,糖酵解的代謝途徑,E2,E1,E3,糖酵解小結,反應部位：胞漿；糖酵解是一個不需氧的產能過程；反應全過程中有三步不可逆的反應：,產能的方式和數(shù)量方式：底物水平磷酸化凈生成ATP數(shù)量：從G開始 2×2-2= 2AT

12、P從Gn開始 2×2-1= 3ATP終產物乳酸的去路釋放入血，進入肝臟再進一步代謝：分解利用 乳酸循環(huán)（糖異生）,除葡萄糖外，其它己糖也可轉變成磷酸己糖而進入酵解途徑。,二、糖酵解的調控是對3個關鍵酶活性的調節(jié),關鍵酶,調節(jié)方式,（一）6-磷酸果糖激酶-1對調節(jié)酵解途徑的流量最重要,變構調節(jié),別構激活劑：AMP; ADP; F-1,6-2P; F-2,6-2P別構抑制劑：檸檬酸; ATP（高濃度）,ATP對6

13、-磷酸果糖激酶-1的調節(jié)：,,2,6-雙磷酸果糖是6-磷酸果糖激酶-1最強的變構激活劑；其作用是與AMP一起取消ATP、檸檬酸對6-磷酸果糖激酶-1的變構抑制作用。,2,6-雙磷酸果糖對6-磷酸果糖激酶-1的調節(jié)：,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,PFK-1,,,,磷蛋白磷酸酶,PKA,（二）丙酮酸激酶是糖酵解的第二個重要的調節(jié)點,別構調節(jié),別構抑制劑：ATP, 丙氨酸,別構激活劑：1,6-雙磷酸果糖,共價修飾調節(jié),丙酮

14、酸激酶,丙酮酸激酶,,,,,ATP,ADP,,,Pi,磷蛋白磷酸酶,（無活性）,（有活性）,PKA：蛋白激酶A (protein kinase A),CaM：鈣調蛋白,（三）己糖激酶受到反饋抑制調節(jié),6-磷酸葡萄糖可反饋抑制己糖激酶，但肝葡萄糖激酶不受其抑制。長鏈脂肪酰CoA可別構抑制肝葡萄糖激酶。胰島素可誘導葡萄糖激酶基因的轉錄，促進酶的合成。,三、糖酵解的主要生理意義是在機體缺氧的情況下快速供能,是機體在缺氧情況下獲取能量的有效

15、方式。是某些細胞在氧供應正常情況下的重要供能途徑。,① 無線粒體的細胞，如：紅細胞,② 代謝活躍的細胞，如：白細胞、骨髓細胞,第三節(jié)糖的有氧氧化 Aerobic Oxidation of Carbohydrate,糖的有氧氧化(aerobic oxidation)指在機體氧供充足時，葡萄糖徹底氧化成H2O和CO2，并釋放出能量的過程。是機體主要供能方式。,部位：胞液及線粒體,概念,一、糖有氧氧化的反應過程包括糖酵解途徑、丙酮酸

16、氧化脫羧、三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化,第一階段：酵解途徑,第二階段：丙酮酸的氧化脫羧,第三階段：三羧酸循環(huán),G（Gn）,第四階段：氧化磷酸化,丙酮酸,乙酰CoA,,,,,,,H2O,[O],,ATP,ADP,TAC循環(huán),胞液,線粒體,（一）葡萄糖循糖酵解途徑分解為丙酮酸,總反應式:,（二）丙酮酸進入線粒體氧化脫羧生成乙酰CoA,丙酮酸脫氫酶復合體的組成,E1：丙酮酸脫氫酶E2：二氫硫辛酰胺轉乙酰酶E3：二氫硫辛酰胺脫氫酶,TPP

17、硫辛酸（ )HSCoAFAD, NAD+,酶,輔酶,丙酮酸脫氫酶復合體催化的反應過程：,1. 丙酮酸脫羧形成羥乙基-TPP，由丙酮酸脫氫酶催化(E1)。 2. 由二氫硫辛酰胺轉乙酰酶(E2)催化形成乙酰硫辛酰胺-E2。3. 二氫硫辛酰胺轉乙酰酶(E2)催化生成乙酰CoA, 同時使硫辛酰胺上的二硫鍵還原為2個巰基。4. 二氫硫辛酰胺脫氫酶(E3)使還原的二氫硫辛酰胺脫氫，同時將氫傳遞給FAD。5. 在二氫

18、硫辛酰胺脫氫酶(E3)催化下，將FADH2上的H轉移給NAD+，形成NADH+H+。,,,,,,,CO2,,CoASH,,NAD+,NADH+H+,5. NADH+H+的生成,1. ?-羥乙基-TPP的生成,2.乙酰硫辛酰胺的生成,3.乙酰CoA的生成,4. 硫辛酰胺的生成,,三羧酸循環(huán)(Tricarboxylic Acid Cycle, TAC)也稱為檸檬酸循環(huán)，這是因為循環(huán)反應中的第一個中間產物是一個含三個羧基的檸檬酸。由于Kreb

19、s正式提出了三羧酸循環(huán)的學說，故此循環(huán)又稱為Krebs循環(huán)，它由一連串反應組成。,二、三羧酸循環(huán)是以形成檸檬酸為起始物的循環(huán)反應系統(tǒng),概述,反應部位：線粒體,（一）TCA循環(huán)由8步代謝反應組成,乙酰CoA與草酰乙酸縮合成檸檬酸 檸檬酸經順烏頭酸轉變?yōu)楫悪幟仕?異檸檬酸氧化脫羧轉變?yōu)棣?酮戊二酸 α-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰CoA 琥珀酰CoA合成酶催化底物水平磷酸化反應 琥珀酸脫氫生成延胡索酸 延胡索酸加水生成蘋果酸 蘋

20、果酸脫氫生成草酰乙酸,,,,,,,,,NADH+H+,NAD+,,NAD+,NADH+H+,GTP,GDP+Pi,FAD,,FADH2,NADH+H+,NAD+,,⑧,①,②,③,④,⑤,⑥,⑦,②,,,,,,,,,,,①檸檬酸合酶,②順烏頭酸梅,③異檸檬酸脫氫酶,④α-酮戊二酸脫氫酶復合體,⑤琥珀酰CoA合成酶,⑥琥珀酸脫氫酶,⑦延胡索酸酶,⑧蘋果酸脫氫酶,小結：,三羧酸循環(huán)的概念：指乙酰CoA和草酰乙酸縮合生成含三個羧基的檸檬酸，反

21、復的進行脫氫脫羧，又生成草酰乙酸，再重復循環(huán)反應的過程。TAC過程的反應部位是線粒體。,經過一次三羧酸循環(huán)，消耗一分子乙酰CoA；經四次脫氫，二次脫羧，一次底物水平磷酸化；生成1分子FADH2，3分子NADH+H+，2分子CO2， 1分子GTP；關鍵酶有：檸檬酸合酶，α-酮戊二酸脫氫酶復合體， 異檸檬酸脫氫酶。,整個循環(huán)反應為不可逆反應。,三羧酸循環(huán)的要點：,三羧酸循環(huán)中間產物起催化劑的作用，本身無量的變化，不可能通過三羧酸循

22、環(huán)直接從乙酰CoA合成草酰乙酸或三羧酸循環(huán)中其他產物，同樣中間產物也不能直接在三羧酸循環(huán)中被氧化為CO2及H2O。,,三羧酸循環(huán)的中間產物：,表面上看來，三羧酸循環(huán)運轉必不可少的草酰乙酸在三羧酸循環(huán)中是不會消耗的，它可被反復利用。實際上：,例如：,Ⅰ.機體內各種物質代謝之間是彼此聯(lián)系、相互配合的，TAC中的某些中間代謝物能夠轉變合成其他物質，借以溝通糖和其他物質代謝之間的聯(lián)系。,Ⅱ.機體糖供不足時，可能引起TAC運轉障礙，這時蘋果酸、草

23、酰乙酸可脫羧生成丙酮酸，再進一步生成乙酰CoA進入TAC氧化分解。,所以，草酰乙酸必須不斷被更新補充。,草酰乙酸的來源如下：,,（二）TCA循環(huán)受底物、產物和關鍵酶活性的調節(jié),TCA循環(huán)主要受其底物、產物、關鍵酶活性3種因素的調控。TCA循環(huán)的速率和流量主要受3種因素的調控：底物的供應量，催化循環(huán)最初幾步反應酶的反饋別構抑制，產物堆積的抑制作用。,1．TCA循環(huán)中有3個關鍵酶,檸檬酸合酶異檸檬酸脫氫酶α-酮戊二酸脫氫酶,異檸檬酸

24、 脫氫酶,檸檬酸合酶,α-酮戊二酸脫氫酶復合體,檸檬酸,Ca2+,① ATP、ADP的影響,② 產物堆積引起抑制,③循環(huán)中后續(xù)反應中間產物別位反饋抑制前面反應中的酶,④其他，如Ca2+可激活許多酶,2．TCA循環(huán)與上游和下游反應協(xié)調,在正常情況下，（糖）酵解途徑和TCA循環(huán)的速度是相協(xié)調的。這種協(xié)調不僅通過高濃度的ATP、NADH的抑制作用，亦通過檸檬酸對磷酸果糖激酶-1的別構抑制作用而實現(xiàn)。 氧化磷酸化的速率對TCA循環(huán)的運轉也起

25、著非常重要的作用。,（三）TCA循環(huán)在3大營養(yǎng)物質代謝中具有重要生理意義,TCA循環(huán)是3大營養(yǎng)素的最終代謝通路,其作用在于通過4次脫氫，為氧化磷酸化反應生成ATP提供還原當量。 TCA循環(huán)是糖、脂肪、氨基酸代謝聯(lián)系的樞紐。,H+ + e 進入呼吸鏈徹底氧化生成H2O 的同時ADP偶聯(lián)磷酸化生成ATP。,三、糖有氧氧化是機體獲得ATP的主要方式,糖的有氧氧化是機體產能最主要的途徑。它不僅產能效率高，而且由于產生的能量逐步分次釋放，相當一

26、部分形成ATP，所以能量的利用率也高。,四、糖有氧氧化的調節(jié)是基于能量的需求,關鍵酶,,① 酵解途徑：,② 丙酮酸的氧化脫羧：丙酮酸脫氫酶復合體,③ 三羧酸循環(huán)：,己糖激酶丙酮酸激酶6-磷酸果糖激酶-1,檸檬酸合酶α-酮戊二酸脫氫酶復合體異檸檬酸脫氫酶,丙酮酸脫氫酶復合體的調節(jié),別構調節(jié),別構抑制劑：乙酰CoA；NADH；ATP別構激活劑：AMP；ADP；NAD+,乙酰CoA / HSCoA?或 NADH / NAD+?時，其

27、活性也受到抑制。這兩種情況見于饑餓、大量脂酸被動員利用時，這時糖的有氧氧化被抑制，大多數(shù)組織器官利用脂酸作為能量來源以確保腦等重要組織對葡萄糖的需要。,共價修飾調節(jié),異檸檬酸 脫氫酶,檸檬酸合酶,α-酮戊二酸脫氫酶復合體,檸檬酸,Ca2+,① ATP、ADP的影響,② 產物堆積引起抑制,③ 循環(huán)中后續(xù)反應中間產物別位反饋抑制前面反應中的酶,④ 其他，如Ca2+可激活許多酶,三羧酸循環(huán)的調節(jié),有氧氧化的調節(jié)特點,⑴ 有氧氧化的調

28、節(jié)通過對其關鍵酶的調節(jié)實現(xiàn)。⑵ ATP/ADP或ATP/AMP比值全程調節(jié)。該比值升高，所有關鍵酶均被抑制。⑶ 氧化磷酸化速率影響三羧酸循環(huán)。前者速率降低，則后者速率也減慢。⑷ 三羧酸循環(huán)與酵解途徑互相協(xié)調。三羧酸循環(huán)需要多少乙酰CoA，則酵解途徑相應產生多少丙酮酸以生成乙酰CoA。,體內ATP濃度是AMP的50倍，經上述反應后，ATP/AMP變動比ATP變動大，有信號放大作用，從而發(fā)揮有效的調節(jié)作用。,有氧氧化全過程中許多

29、酶的活性都受細胞內ATP/ADP或ATP/AMP比率的影響，因而能得以協(xié)調。,五、巴斯德效應是指糖有氧氧化抑制糖酵解的現(xiàn)象,概念,機制,有氧時，NADH+H+進入線粒體內氧化，丙酮酸進入線粒體進一步氧化而不生成乳酸;缺氧時，酵解途徑加強，NADH+H+在胞漿濃度升高，丙酮酸作為氫接受體生成乳酸。,巴斯德效應(Pastuer effect) 指有氧氧化抑制糖酵解的現(xiàn)象。,第 四 節(jié) 葡萄糖的其他代謝途徑Other Metabol

30、ism Pathways of Glucose,概念,磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway)是指由葡萄糖生成磷酸戊糖及NADPH+H+，前者再進一步轉變成3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖的反應過程。,一、磷酸戊糖途徑生成NADPH和磷酸戊糖,細胞定位：胞液,第一階段：氧化反應,（一）磷酸戊糖途徑的反應過程分為兩個階段,反應過程可分為二個階段:,第二階段：非氧化反應,生成磷酸戊糖，NADPH+H+及CO2。,包括一

31、系列基團轉移。,6-磷酸葡萄糖酸,5-磷酸核酮糖,,6-磷酸葡萄糖脫氫酶,6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖酸內酯,1．6-磷酸葡萄糖在氧化階段生成磷酸戊糖和NADPH,5-磷酸核糖,催化第一步脫氫反應的6-磷酸葡萄糖脫氫酶是此代謝途徑的關鍵酶。兩次脫氫脫下的氫均由NADP+接受生成NADPH + H+。反應生成的磷酸核糖是一個非常重要的中間產物。,G-6-P,,,,5-磷酸核糖,,,NADP+,NADPH+H+

32、,NADP+,NADPH+H+,,CO2,,第二階段反應的意義就在于通過一系列基團轉移反應，將核糖轉變成6-磷酸果糖和3-磷酸甘油醛而進入酵解途徑。因此磷酸戊糖途徑也稱磷酸戊糖旁路（pentose phosphate shunt）。,2．經過基團轉移反應進入糖酵解途徑,5-磷酸核酮糖(C5) ×3,5-磷酸核糖C5,,磷酸戊糖途徑,第一階段,第二階段,總反應式:,磷酸戊糖途徑的特點:,脫氫反應以NADP+為受氫體，生成NAD

33、PH+H+。 反應過程中進行了一系列酮基和醛基轉移反應，經過了3、4、5、6、7碳糖的演變過程。反應中生成了重要的中間代謝物——5-磷酸核糖。一分子G-6-P經過反應，只能發(fā)生一次脫羧和二次脫氫反應，生成一分子CO2和2分子NADPH+H+。,（二）磷酸戊糖途徑主要受NADPH/NADP+比值的調節(jié),6-磷酸葡萄糖脫氫酶此酶為磷酸戊糖途徑的關鍵酶，其活性的高低決定6-磷酸葡萄糖進入磷酸戊糖途徑的流量。此酶活性主要受NADPH/N

34、ADP+比值的影響，比值升高則被抑制，降低則被激活。另外NADPH對該酶有強烈抑制作用。因此，磷酸戊糖途徑的流量取決于NADPH的需求。,（三）磷酸戊糖途徑的生理意義在于生成NADPH和5-磷酸核糖,2．提供NADPH作為供氫體參與多種代謝反應,1．為核酸的生物合成提供核糖,（1）NADPH是體內許多合成代謝的供氫體；（2）NADPH參與體內羥化反應；（3）NADPH還用于維持谷胱甘肽(glutathione，GSH)的還原狀態(tài)。

35、,氧化型谷胱甘肽,還原型谷胱甘肽,,還原型谷胱甘肽是體內重要的抗氧化劑，可以保護一些含-SH基的蛋白質或酶免受氧化劑尤其是過氧化物的損害。在紅細胞中還原型谷胱甘肽更具有重要作用。它可以保護紅細胞膜蛋白的完整性。,二、糖醛酸途徑可生成葡萄糖醛酸,反應過程：,對人類而言，糖醛酸途徑的主要生理意義在于生成活化的葡萄糖醛酸，即UDPGA。葡萄糖醛酸是組成蛋白聚糖的糖胺聚糖，如透明質酸、硫酸軟骨素、肝素等的組成成分。葡萄糖醛酸在生物轉化過程中

36、參與很多結合反應。,生理意義：,三、多元醇途徑可生成木糖醇、山梨醇等,葡萄糖代謝過程中可生成一些多元醇，如木糖醇(xylitol)、山梨醇(sorbitol)等，所以被稱為多元醇途徑(polyol pathway)。 但這些代謝過程局限于某些組織，對整個葡萄糖代謝所占比重極少。,第 五 節(jié) 糖原的合成與分解Glycogenesis and Glycogenolysis,糖 原 (glycogen)是動物體內糖的儲存形式之一，是機體

37、能迅速動用的能量儲備。,糖原的定義：,糖原儲存的主要器官及其生理意義：,1. 葡萄糖單元以α-1,4-糖苷鍵形成長鏈。2. 約10個葡萄糖單元處形成分枝，分枝處葡萄糖以α-1,6-糖苷鍵連接，分支增加，溶解度增加。3. 每條鏈都終止于一個非還原端.非還原端增多，以利于其被酶分解。,糖原的結構特點及其意義：,一、糖原的合成代謝主要在肝和肌組織中進行,合成部位：,糖原的合成(glycogenesis) 指由葡萄糖合成糖原的過程。,組織定

38、位：主要在肝臟、肌肉細胞定位：胞漿,1.葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,糖原合成途徑：,2.6-磷酸葡萄糖轉變成1-磷酸葡萄糖,此反應中磷酸基團轉移的意義在于：由于延長形成α-1,4-糖苷鍵，所以葡萄糖分子C1上的半縮醛羥基必須活化，才利于與原來的糖原分子末端葡萄糖的游離C4羥基縮合。半縮醛羥基與磷酸基之間形成的O-P鍵具有較高的能量。,UDPG可看作“活性葡萄糖”，在體內充作葡萄糖供體。,3.1-磷酸葡萄糖轉

39、變成尿苷二磷酸葡萄糖,4.α-1,4-糖苷鍵式結合,糖原n 為原有的細胞內的較小糖原分子，稱為糖原引物(primer)， 作為UDPG 上葡萄糖基的接受體。,５.糖原分枝的形成,,,近來人們在糖原分子的核心發(fā)現(xiàn)了一種名為glycogenin的蛋白質。Glycogenin可對其自身進行共價修飾，將UDP-葡萄糖分子的C1結合到其酶分子的酪氨酸殘基上，從而使它糖基化。這個結合上去的葡萄糖分子即成為糖原合成時的引物。,糖原合成過程中作為引物的

40、第一個糖原分子從何而來？,,二、肝糖原分解產物——葡萄糖可補充血糖,亞細胞定位：胞漿,肝糖元的分解過程：,1.糖原的磷酸解,糖原分解 (glycogenolysis )習慣上指肝糖原分解成為葡萄糖的過程。,2.脫枝酶的作用,①轉移葡萄糖殘基②水解?-1,6-糖苷鍵,,脫枝酶,(debranching enzyme),,,磷酸化酶,,,,轉移酶活性,α-1,6糖苷酶活性,,,,在幾個酶的共同作用下，最終產物中約85%為1-磷酸葡萄糖，1

41、5%為游離葡萄糖。,3. 1-磷酸葡萄糖轉變成6-磷酸葡萄糖,4. 6-磷酸葡萄糖水解生成葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶只存在于肝、腎中，而不存在于肌中。所以只有肝和腎可補充血糖；而肌糖原不能分解成葡萄糖，只能進行糖酵解或有氧氧化。,肌糖原的分解,肌糖原分解的前三步反應與肝糖原分解過程相同，但是生成6-磷酸葡萄糖之后，由于肌肉組織中不存在葡萄糖-6-磷酸酶，所以生成的6-磷酸葡萄糖不能轉變成葡萄糖釋放入血，提供血糖，而只能進入酵解途徑進一步

42、代謝。肌糖原的分解與合成與乳酸循環(huán)有關。,G-6-P的代謝去路：,G（補充血糖）,G-6-P,F-6-P（進入酵解途徑）,G-1-P,Gn（合成糖原）,UDPG,6-磷酸葡萄糖內酯（進入磷酸戊糖途徑）,葡萄糖醛酸（進入葡萄糖醛酸途徑）,,,,,,,,小　結,反應部位：胞漿,糖原的合成與分解總圖,糖原的合成與分解是分別通過兩條不同途徑進行的。這種合成與分解循兩條不同途徑進行的現(xiàn)象，是生物體內的普遍規(guī)律。這樣才能進行精細的調節(jié)。當

43、糖原合成途徑活躍時，分解途徑則被抑制，才能有效地合成糖原；反之亦然。,三、糖原合成與分解受到彼此相反的調節(jié),它們的快速調節(jié)有共價修飾和變構調節(jié)二種方式。它們都以活性、無（低）活性二種形式存在，二種形式之間可通過磷酸化和去磷酸化而相互轉變。,這兩種關鍵酶的重要特點：,（一）糖原磷酸化酶是糖原分解的關鍵酶,糖原磷酸化酶的共價修飾調節(jié),磷酸化酶二種構像——緊密型(T)和疏松型(R)，其中T型的14位Ser暴露，便于接受前述的共價修飾調節(jié)。,

44、葡萄糖是磷酸化酶的別構抑制劑。,糖原磷酸化酶的變構調節(jié),（二）糖原合酶是糖原合成的關鍵酶,糖原合酶的共價修飾調節(jié),磷酸化酶b激酶,糖原合酶,糖原合酶-P,,磷酸化酶b,磷酸化酶a-P,磷蛋白磷酸酶抑制劑,兩種酶磷酸化或去磷酸化后活性變化相反；此調節(jié)為酶促反應，調節(jié)速度快；調節(jié)有級聯(lián)放大作用，效率高；受激素調節(jié)。,糖原磷酸化酶合糖原合酶的共價修飾調節(jié)特點：,肌肉內糖原代謝的二個關鍵酶的調節(jié)與肝糖原不同：,在糖原分解代謝時肝主要受胰高

45、血糖素的調節(jié)，而肌肉主要受腎上腺素調節(jié)。 肌肉內糖原合酶及磷酸化酶的變構效應物主要為AMP、ATP及6-磷酸葡萄糖。,調節(jié)小結:,雙向調控：對合成酶系與分解酶系分別進行調節(jié)，如加強合成則減弱分解，或反之。,雙重調節(jié)：別構調節(jié)和共價修飾調節(jié)。,肝糖原和肌糖原代謝調節(jié)各有特點：如分解肝糖原的激素主要為胰高血糖素，分解肌糖原的激素主要為腎上腺素。,關鍵酶調節(jié)上存在級聯(lián)效應。,關鍵酶都以活性、無（低）活性二種形式存在，二種形式之間可通過磷酸化

46、和去磷酸化而相互轉變。,四、糖原積累癥是由先天性酶缺陷所致,糖原累積癥(glycogen storage diseases)是一類遺傳性代謝病，其特點為體內某些器官組織中有大量糖原堆積。引起糖原累積癥的原因是患者先天性缺乏與糖原代謝有關的酶類。,糖原積累癥分型,第 六 節(jié) 糖 異 生Gluconeogenesis,糖異生(gluconeogenesis)是指從非糖化合物轉變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程。,部位：,原料：,概念：,主

47、要在肝、腎細胞的胞漿及線粒體。,主要有乳酸、甘油、生糖氨基酸。,一、糖異生途徑不完全是糖酵解的逆反應,過程：,酵解途徑中有3個由關鍵酶催化的不可逆反應。在糖異生時，須由另外的反應和酶代替。,糖異生途徑與酵解途徑大多數(shù)反應是共有的、可逆的；,糖異生途徑(gluconeogenic pathway)指從丙酮酸生成葡萄糖的具體反應過程。,（一）丙酮酸經丙酮酸羧化支路變?yōu)榱姿嵯┐际奖?丙酮酸,草酰乙酸,PEP,① 丙酮酸羧化酶(pyruva

48、te carboxylase)，輔酶為生物素（反應在線粒體）,② 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（反應在線粒體、胞液）,草酰乙酸轉運出線粒體：,,,,,丙酮酸,線粒體,胞液,,,糖異生途徑所需NADH+H+的來源：,糖異生途徑中，1,3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油醛時，需要NADH+H+。,由乳酸為原料異生糖時， NADH+H+由下述反應提供。,乳酸,丙酮酸,,LDH,,,NAD+,NADH+H+,由氨基酸為原料進行糖異生時， NADH+H+

49、則由線粒體內NADH+H+提供，它們來自于脂酸的β-氧化或三羧酸循環(huán)，NADH+H+轉運則通過草酰乙酸與蘋果酸相互轉變而轉運。,（二）1,6-雙磷酸果糖轉變?yōu)?-磷酸果糖,（三）6-磷酸葡萄糖水解為葡萄糖,,在以上反應過程中，作用物的互變反應分別由不同的酶催化其單向反應，這種互變循環(huán)被稱為底物循環(huán)(substrate cycle)。當兩種酶活性相等時，就不能將代謝向前推進，結果僅是ATP分解釋放出能量，因而又稱為無效循環(huán)(futile

50、cycle)。而在細胞內兩酶活性不完全相等，使代謝反應僅向一個方向進行。,非糖物質進入糖異生的途徑,糖異生的原料轉變成糖代謝的中間產物,生糖氨基酸,,α-酮酸,,-NH2,甘油,,α-磷酸甘油,,磷酸二羥丙酮,乳酸,丙酮酸,,,2H,上述糖代謝中間代謝產物進入糖異生途徑，異生為葡萄糖或糖原,二、糖異生的調節(jié)通過對2個底物循環(huán)的調節(jié)與糖酵解調節(jié)彼此協(xié)調,酵解途徑與糖異生途徑是方向相反的兩條代謝途徑。如從丙酮酸進行有效的糖異生，就必須抑制酵

51、解途徑，以防止葡萄糖又重新分解成丙酮酸；反之亦然。這種協(xié)調主要依賴于對這兩條途徑中的兩個底物循環(huán)進行調節(jié)。,（一）第一個底物循環(huán)在6-磷酸果糖與1，6-雙磷酸果糖之間進行,（二）在磷酸烯醇式丙酮酸和丙酮酸之間進行第二個底物循環(huán),PEP,丙酮酸,ATP,ADP,丙酮酸激酶,,,,1,6-雙磷酸果糖,丙氨酸,,,,乙 酰 CoA,草酰乙酸,,,三、糖異生的生理意義主要在于維持血糖水平恒定,（一）維持血糖水平的恒定是糖異生最主要的生理作用,

52、空腹或饑餓時，依賴氨基酸、甘油等異生成葡萄糖，以維持血糖水平恒定。正常成人的腦組織不能利用脂酸，主要依賴葡萄糖供給能量；紅細胞沒有線粒體，完全通過糖酵解獲得能量；骨髓、神經等組織由于代謝活躍，經常進行糖酵解。這樣，即使在非饑餓狀況下，機體也需消耗一定量的糖，以維持生命活動。此時這些糖全部依賴糖異生生成。,糖異生的主要原料為乳酸、氨基酸及甘油。,乳酸來自肌糖原分解。這部分糖異生主要與運動強度有關。而在饑餓時，糖異生的原料主要為氨基酸和

53、甘油。,（二）糖異生是補充或恢復肝糖原儲備的重要途徑,三碳途徑： 指進食后，大部分葡萄糖先在肝外細胞中分解為乳酸或丙酮酸等三碳化合物，再進入肝細胞異生為糖原的過程。,長期饑餓或禁食時，腎糖異生增強，有利于維持酸堿平衡。發(fā)生這一變化的原因可能是饑餓造成的代謝性酸中毒造成的。此時體液pH降低，促進腎小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，從而使糖異生作用增強。另外，當腎中α-酮戊二酸因異生成糖而減少時，可促進谷氨酰胺脫氨生成谷氨酸以及谷氨酸的

54、脫氨反應，腎小管細胞將NH3分泌入管腔中，與原尿中H+結合，降低原尿H+的濃度，有利于排氫保鈉作用的進行，對于防止酸中毒有重要作用。,（三）腎糖異生增強有利于維持酸堿平衡,四、肌中產生的乳酸運輸至肝進行糖異生形成乳酸循環(huán),肌收縮（尤其是供氧不足時）通過糖酵解生成乳酸。肌內糖異生活性低，所以乳酸通過細胞膜彌散進入血液后，再入肝，在肝內異生為葡萄糖。葡萄糖釋入血液后又可被肌攝取，這就構成了一個循環(huán)，此循環(huán)稱為乳酸循環(huán)，也稱Cori循環(huán)。乳

55、酸循環(huán)的形成是由于肝和肌組織中酶的特點所致。,糖異生活躍有葡萄糖-6磷酸酶,【,】,循環(huán)過程,,肝,,肌肉,葡萄糖,,葡萄糖,,葡萄糖,,,,,酵解途徑,,丙酮酸,乳酸,,,NADH,,NAD+,,乳酸,,乳酸,,,NAD+,,NADH,丙酮酸,,,,,,糖異生途徑,血液,糖異生低下沒有葡萄糖-6磷酸酶,【,】,生理意義,乳酸再利用，避免了乳酸的損失。,防止乳酸的堆積引起酸中毒。,乳酸循環(huán)是一個耗能的過程,2分子乳酸異生為1分子葡萄

56、糖需6分子ATP。,第 七 節(jié)其它單糖的代謝Metabolism of Other Monose,,果糖、半乳糖和甘露糖都是通過轉變?yōu)樘墙徒馔緩降闹虚g產物而進入糖酵解途徑代謝。,一、果糖被磷酸化后進入糖酵解途徑,果糖是膳食中一個重要的燃料來源。果糖的代謝一部分在肝，一部分被周圍組織主要為肌和脂肪組織攝取。但這兩部分代謝的途徑不同。,果糖在肌和脂肪組織中的代謝,果糖,,6-磷酸果糖,己糖激酶,,循糖酵解途徑分解,合成糖原（肌）,,

57、果糖在肝中的代謝,果糖,,1-磷酸果糖,果糖激酶,,1-磷酸果糖醛縮酶,磷酸二羥丙酮,甘油醛,,丙糖激酶,3-磷酸甘油醛,,,循糖酵解途徑分解或合成糖原,,果糖不耐受性(fructose intolerance)是一種遺傳病，這種病因為缺乏B型醛縮酶，吃果糖也會造成1-磷酸果糖堆積，大量消耗肝中磷酸的儲備，進而使ATP濃度下降，從而加速乳酸酵解，造成乳酸酸中毒和餐后低血糖。這種病癥常表現(xiàn)為自我限制，即果糖不耐受的人很快發(fā)展成強烈的對任

58、何甜食的厭惡感。,第 八 節(jié) 血糖及其調節(jié)The Definition, Level and Regulation of Blood Glucose,血糖，指血液中的葡萄糖。,血糖水平，即血糖濃度。,血糖及血糖水平的概念：,正常血糖濃度 ：3.89~6.11mmol/L,血糖水平恒定的生理意義：,保證重要組織器官的能量供應，特別是某些依賴葡萄糖供能的組織器官。,腦組織不能利用脂酸，正常情況下主要依賴葡萄糖供能；紅細胞沒有線粒體，

59、完全通過糖酵解獲能；骨髓及神經組織代謝活躍，經常利用葡萄糖供能。,血糖,一、血糖的來源和去路是相對平衡的,二、血糖水平的平衡主要是受到激素調節(jié),血糖水平保持恒定是糖、脂肪、氨基酸代謝協(xié)調的結果，也是肝、肌、脂肪組織等各器官組織代謝協(xié)調的結果。機體的各種代謝以及各器官之間能這樣精確協(xié)調，以適應能量、燃料供求的變化，主要依靠激素的調節(jié)。酶水平的調節(jié)是最基本的調節(jié)方式和基礎。,,主要調節(jié)激素,,降低血糖：胰島素(insulin),升高血

60、糖：,胰高血糖素(glucagon)糖皮質激素腎上腺素,胰島素(Insulin)是體內唯一的降低血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素。胰島素的分泌受血糖控制，血糖升高立即引起胰島素分泌；血糖降低，分泌即減少。,（一）胰島素是體內唯一降低血糖的激素,促進肌、脂肪組織等的細胞膜葡萄糖載體將葡萄糖轉運入細胞。通過增強磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，從而使糖原合酶活性增強、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分

61、解。通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰CoA，從而加快糖的有氧氧化。抑制肝內糖異生。這是通過抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成以及促進氨基酸進入肌組織并合成蛋白質，減少肝糖異生的原料。通過抑制脂肪組織內的激素敏感性脂肪酶，可減緩脂肪動員的速率。,胰島素的作用機制:,（二）機體在不同狀態(tài)下有相應的升高血糖的激素,1．胰高血糖素(glucagon)是體內主要升高血糖的激素,血糖降低或血內氨基酸升高刺激胰

62、高血糖素的分泌。,胰高血糖素的作用機制：,經肝細胞膜受體激活依賴cAMP的蛋白激酶，從而抑制糖原合酶和激活磷酸化酶，迅速使肝糖原分解，血糖升高。通過抑制6-磷酸果糖激酶-2，激活果糖雙磷酸酶-2，從而減少2,6-雙磷酸果糖的合成，后者是6-磷酸果糖激酶-1的最強的變構激活劑以及果糖雙磷酸酶-1的抑制劑。于是糖酵解被抑制，糖異生則加速。促進磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成；抑制肝L型丙酮酸激酶；加速肝攝取血中的氨基酸，從而增強糖異生。通

63、過激活脂肪組織內激素敏感性脂肪酶，加速脂肪動員，從而間接升高血糖水平。,,胰島素和胰高血糖素是調節(jié)血糖，實際上也是調節(jié)三大營養(yǎng)物代謝最主要的兩種激素。機體內糖、脂肪、氨基酸代謝的變化主要取決于這兩種激素的比例。不同情況下這兩種激素的分泌是相反的。引起胰島素分泌的信號（如血糖升高）可抑制胰高血糖素分泌。反之，使胰島素分泌減少的信號可促進胰高血糖素分泌。,2．糖皮質激素可引起血糖升高,① 促進肌肉蛋白質分解，分解產生的氨基酸轉移到肝進行

64、糖異生。② 抑制肝外組織攝取和利用葡萄糖，抑制點為丙酮酸的氧化脫羧。,此外，在糖皮質激素存在時，其他促進脂肪動員的激素才能發(fā)揮最大的效果，間接抑制周圍組織攝取葡萄糖。,糖皮質激素的作用機制可能有兩方面：,3．腎上腺素是強有力的升高血糖的激素,腎上腺素的作用機制：,通過肝和肌肉的細胞膜受體、cAMP、蛋白激酶級聯(lián)激活磷酸化酶，加速糖原分解。主要在應激狀態(tài)下發(fā)揮調節(jié)作用。,正常人體內存在一套精細的調節(jié)糖代謝的機制，在一次性食入大量葡萄糖后

65、，血糖水平不會出現(xiàn)大的波動和持續(xù)升高。,人體對攝入的葡萄糖具有很大的耐受能力的現(xiàn)象稱為葡萄糖耐量(glucose tolerence)。,三、血糖水平異常及糖尿病是最常見的糖代謝紊亂,臨床上因糖代謝障礙可發(fā)生血糖水平紊亂，常見有以下兩種類型：,低血糖 (hypoglycemia) 高血糖 (hyperglycemia),（一）低血糖是指血糖濃度低于3.0mmol/L,低血糖影響腦的正常功能，因為腦細胞所需要的能量主要來自葡萄糖的氧化。

66、當血糖水平過低時，就會影響腦細胞的功能，從而出現(xiàn)頭暈、倦怠無力、心悸等，嚴重時出現(xiàn)昏迷，稱為低血糖休克。如不及時給病人靜脈補充葡萄糖，可導致死亡。,低血糖的危害：,胰性(胰島β-細胞機能亢進、胰島α-細胞機能低下等)；肝性（肝癌、糖原累積病等）；內分泌異常（垂體機能低下、腎上腺皮質機能低下等）；腫瘤（胃癌等）；饑餓或不能進食者等。,低血糖的原因：,,（二）高血糖是指空腹血糖高于6.9mmol/L,臨床上將空腹血糖濃度高于5.6～

67、6.9mmol/L 稱為高血糖(hyperglycemia)。當血糖濃度超過了腎小管的重吸收能力(腎糖閾)，則可出現(xiàn)糖尿。持續(xù)性高血糖和糖尿，特別是空腹血糖和糖耐量曲線高于正常范圍，主要見于糖尿病(diabetes mellitus)。,糖尿病；遺傳性胰島素受體缺陷某些慢性腎炎、腎病綜合癥等；生理性高血糖和糖尿。,高血糖的原因：,,（三）糖尿病是最常見的糖代謝紊亂疾病,糖尿病是一種因部分或完全胰島素缺失、或細胞胰島素受體減少、