mm指南-治療

1、中國多發(fā)性骨髓瘤治療指南治療部分,國內(nèi)指南與國外指南的異同,以國外指南為參考，結合國內(nèi)實際情況制定發(fā)起人和中國多發(fā)性骨髓瘤工作組用藥推薦：不分I、II類推薦缺乏中國循證醫(yī)學證據(jù)關于臨床試驗的問題,治療原則,無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月復查1次。有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應早治療。年齡≤65歲，適合自體干細胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。適合臨床試驗者

2、，應考慮進入臨床試驗。,多發(fā)性骨髓瘤治療的共識,年輕骨髓瘤患者（≤ 65 歲）:自體移植是標準的治療方案生存優(yōu)勢與是否獲得CR/VGPR有關誘導/預處理/鞏固治療時加入新藥以提高CR率要避免使用全身放療 (TBI)或馬利蘭(BU)第一次移植后≤ VGPR的病人可進行二次移植老年骨髓瘤患者（> 65 歲）:不建議移植過去的標準方案是MP目前的標準方案是MP ＋新藥,孤立性漿細胞瘤（增加）,首選放療，≥45Gy

3、受累野照射。有效率94%。長期局部控制率100%，有部分可治愈。手術: 有重要器官受損隨訪：每3-6月，查M蛋白定量、血象、骨髓、臨床癥狀體征等原發(fā)耐藥或進展，進行系統(tǒng)治療。,誘導治療 一般化療方案在3～4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價，療效達MR以上時（達不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NR，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉入平臺期。,誘導治療每月復查 血清免疫球蛋白及M蛋白

4、 血細胞計數(shù) BUN、肌酐、血鈣 骨髓穿刺（骨髓活檢） 推薦檢測血清游離輕鏈半年復查 X光骨骼照片、MRI、PET/CT,MM誘導治療年齡≤65歲、適合自體干細胞移植者VAD ± T、TD、BDPAD (萬珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD（萬珂＋沙利度胺＋地塞米松） 誘導治療4療程，

5、或4個療程以下但已經(jīng)達到PR或更好療效者，可進行干細胞動員采集。 對高危患者可預防使用抗凝治療。,關于抗凝治療 使用含TD的化療方案的前3~6個月，需要預防性使用低分子量肝素或華法林抗凝治療，待疾病獲得PR及以上療效后改為阿司匹林預防血栓。,誘導治療,應用大劑量地塞米松死亡率可達10%，E4A03試驗小劑量死亡率小于2% 小劑量地塞米松大多能提高生存率，與減少感染率相關死亡率（低劑量地塞米松120-160

6、mg/周期而不是經(jīng)典的12天一周期即480mg/周期） 小劑量地塞米松與其他藥物如硼替唑米聯(lián)合可以獲得很好的緩解率 未來方向地塞米松聯(lián)合新藥，減少激素應用方案,初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳,,多發(fā)性骨髓瘤誘導治療:新藥聯(lián)合方案,A=doxorubicin; D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米.,MM

7、誘導治療年齡>65歲，或不適合自體干細胞移植者血Cr≥176mmol者VAD、TD、PAD 、DVD直到獲得PR及以上療效血Cr≤176mmol者MP、M2、MPV、MPT直到獲得PR及以上療效,老年MM治療,IFM90：60歲以上的患者OS在CC組和HDT組是相似的IFM99 06：336名年齡超過65歲的患者隨機接受了馬法蘭/波尼松（MP）或者MP+THAL(MPT)，或者HDT（雙次HDT

8、，HDM100mg/m2預處理） HDT MP MPT VGPR 41% 7% 49% EFS 19Ms 17Ms 30Ms OS

9、 38Ms 30Ms 56個月時尚未達到對老年患者，與常規(guī)化療相比，HDT不能延長OS，但是常規(guī)化療聯(lián)合新藥可作為標準療法,VISTA試驗結果,1. Bladé et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.2. Durie et al. Leukemia 2006;20:1467-73. *Post-hoc analysis

10、by International Uniform Response Criteria2,VMP組有79名患者（23%）達到Uniform標準的SD: 4 (1%)CR, 19 (6%) PR ，但缺乏確證試驗＊。如果納入這些患者，有效率為：82% ≥PR， 35% CR此外, 38 (11%) 名患者出現(xiàn)了依據(jù)EBMT標準的MR; 相應的, 僅有18 (5%) 人為VMP方案的“真正”無反應者。,*CT 或尿檢,原發(fā)耐藥MM患者的治療

11、①換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細胞移植；②符合臨床試驗者，進入臨床試驗,MM復發(fā)的治療,,化療后復發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復發(fā)，換用以前未用過的新方案；②緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；③條件合適者進行干細胞移植（自體、異基因）； 移植后復發(fā)①異基因移植后復發(fā)：供體淋巴細胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；②自體干細胞移植

12、后復發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植；,復發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤,CTD ----ORR 60％，CR/nCR 5％ ----TTP 8.2 月，OS為17.5個月 ----26％的患者產(chǎn)生3/4級粒細胞減少沙利度胺、PLD和地塞米松的聯(lián)合 ----ORR76％， CR/nCR 32％ ----EFS 17月，PFS22月，OS尚未獲得 ----嚴重不良反應：粒細胞

13、減少、DVT和重度感染,復發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤,硼替佐米+小劑量馬法蘭（21例） ----ORR 47％，CR/nCR 15％ ；PFS 8 月 ----3/4級不良反應包括粒細胞減少、血小板減少、貧血和低鈣血癥。 當再加入沙利度胺和強的松后，ORR上升至67％，但是CR/nCR變化不大（17％）硼替佐米、馬法蘭、沙利度胺和地塞米松 ----ORR 66％ ，CR/nCR37%，PFS 9.6月

14、 ----3級及以上不良反應包括血小板減少、粒細胞減少、貧血和周圍神經(jīng)病變,維持治療,維持治療的意義不明確，維持治療時機在不進行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行；行自體造血干細胞移植后的患者在達到VGPR及以上療效后進行?？蛇x用反應停50～200mg/d ，QN，聯(lián)合強的松50mg/d,QOD；干擾素3MU, QOD。維持階段如無ROTI的證據(jù)則第一年每3個月復查以上指標，第二年每6個月復查以上指標。,MM化療后的維持

15、治療,進入穩(wěn)定/平臺期的MM是否進行維持治療有爭議目前多不主張以細胞毒藥物進行維持治療有報道皮質(zhì)激素和IFN-α可延長部分患者的緩解期 ----化療接近CR、IgA、輕鏈型糖皮質(zhì)激素：50mg，qod反應停：50-150mg, qn強的松和干擾素維持治療可以延長緩解時間，但不一定能延長總的生存期。,移植后新藥維持治療,維持化療證明是無益的 在常規(guī)化療或HDT后使用干擾素維持治療對無進展生存期（PFS）增加效果微弱，對

16、生存無益，且增加毒性 糖皮質(zhì)激素的維持治療可以延長緩解期，但是，對生存期的影響很小 反應停50?150mg/d，QN；自移植后第2?3月開始，直到疾病進展,移植后的維持治療,IFM9902評價THAL作為移植后維持治療的效果597例小于65歲的患者ASCT后2月隨機分組A組無維持治療，B組使用雙磷酸鹽，C組雙磷酸鹽加用THAL THAL平均給藥時間為15個月，劑量200mg/d

17、 A組 B組 C組CR或VGPR 55% 57% 67%（P=0.03）3年EFS 36% 37% 52%（P<0.009）

18、4年OS 77% 74% 87%（P<0.04）新骨骼事件 24% 21% 18%（P=0.4）THAL提高了MM患者的緩解率、EFS和OS，應該推薦使用在ASCT后已達VGPR的患者中，使用THAL并未發(fā)現(xiàn)的生存優(yōu)勢39%的患者由

19、于藥物相關副反應和周圍神經(jīng)病不能繼續(xù)THAL治療,II期試驗 VTD早期鞏固ASCT--清除MRD--獲得分子緩解 樣本：ASCT后IgH重排 (+)的19例患者 VTD方案(移植后6月內(nèi)開始)：萬珂 1.6mg/m2 1, 8, 15, 22/35天T 50-100-150-200mg 每周遞增 4療程 Dex 20mg 1-4, 8-11, 15-18 天 初步結果：3例2個療程后

20、，巢式PCR (-)3例實時定量PCR 平均降低0.87log 結論：ASCT后早期使用VTD鞏固可以有望清除MRD，獲得分子緩解,Ladetto et al .Blood, 2006, abs, 3100#.poster at ASH 2006.,,VTD用于ASCT后鞏固治療的研究,自體干細胞移植①自體造血干細胞移植常在有效化療后3-4療程后進行；有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。②第一次

21、自體干細胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體干細胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進行。③第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細胞移植，但病人不一定獲益。,新藥聯(lián)合移植的療效更佳,,自體干細胞移植干細胞動員方案： E-CHOP或CTX白細胞≥3×109/L或成倍增殖時采集需要采集的細胞數(shù)： 單個核

22、細胞（4~8）X108/kg 最低1 X108/kg CD34+細胞（2~8）X106/kg 最低(0.5~1) X108/kg,預處理方案： 第一次次移植：MEL200 mg/m2, 加或不加Velcade 1.0 mg/m2, d-6，-3，

23、 +1，+4第二次移植：MEL 140 mg/m2不建議在預處理方案中加用TBICD34+細胞篩選僅用于臨床試驗,Mel 干細胞回輸 G-CSFV V V V,,,,,,-6 -3 -2 0 +1 +4 +7,,,,V= 萬珂 1.0mg/m2

24、 Mel = 馬法蘭 200mg/m2,萬珂-馬法蘭用于ASCT預處理的研究,緩解率CR = 31% ，VGPR = 46% CR+VGPR=77% （歷史對照：常規(guī)HDM預處理，ASCT后的CR+VGPR=40~50%）,Rousselet al. Hematology 2006;91 (suppl .1),p98.EHA 2006,abs 0233#,異基因干細胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體-降低

25、預處理方案的異基因干細胞移植；降低預處理方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植后半年內(nèi)進行。清髓性異基因干細胞移植移可在年輕患者中進行，常用于難治復發(fā)患者。,清髓性異基因干細胞移植 對多發(fā)性骨髓瘤患者，由于移植相關死亡率可以高達50%，不建議進行清髓性異基因干細胞移植。除非進行臨床試驗，或患者強烈要求，并有HLA配型相同的供體。,Myeloablative BMT,,自體-降低預處理方案的異基因干細胞移植

26、第一次自體干細胞移植預處理方案同上 降低劑量的預處理方案為：Flu1(25?150)mg/m2BU(6?9)mg/kgTBI 200Cy+/-ATG6mg/kgMMF+CsA預防GVHD,序貫自體-RIC異基因SCT,RIC異基因干細胞移植逐漸用于HDT+ASCT之后，以降低瘤負荷 只有兩項發(fā)表，這兩項研究的設計相似 法國的研究中，只有患者具有兩個不良預后因素（高β2m和FISH分析13號染色體缺失）時才采用這種

27、方案 意大利預處理方案含低劑量TBIIFM預處理方案為氟達拉濱和ATG,序貫自體-RIC異基因SCT,IFM研究中，高?；颊呤褂肦IC異基因移植的結果并無改善，兩組EFS相似（平均EFS分別為18個月和22個月在二次ASCT組由于復發(fā)后仍有長的生存期，OS顯著延長[59月對35月（NST）] 異基因SCT后復發(fā)率很高（57%），可能與預處理中抗胸腺細胞球蛋白的使用相關，盡管ATG可降低TRM，也阻礙了GVM效應,序貫自體-R

28、IC異基因SCT,意大利研究 自體/RIC-allo-SCT 2次PBSCT CR 55% 26%EFS 43月 33月（P=0.07）OS 尚未達到 58月（P=0.03疾病相關死亡 7% 43%(P<0

29、.001）TRM 兩組間無顯著差異,Non-myeloablative Transplantation,Multiple Myeloma: Current Treatment (USA) Adapted from NCCN Practice Guidelines (2008),,Diagnosis Survival 5-7 yrs Survival < 6 mos without

30、 Rx,Initial Therapy Cyclophosphamide Melphalan, prednisone + bortezomib + thalidomide + lenalidomide Thalidomide + dex Bortezomib + dex Bortezomib combos Bortezomib + liposomal doxorub

31、icin Lenalidomide + dex Bortezomib+ lenalidomide +dex,,Relapsed Disease Transient response Survival 2-4 yrs,,,Salvage Therapy: Repeat primary therapy (if relapse > 6 mos) Cyclophosphamide Etoposide, dex, cy

32、tarabine, cisplatin Thalidomide +/- dex Lenalidomide +/- dex Bortezomib +/- dex; Lenalidomide combos Bortezomib combos (eg liposomal doxorubicin) Other novel therapies (clinical trials),Stem cell harvest, subseque

33、nt auto SCT (single vs double) +/- maintenance (thalidomide, bortezomib, lenalidomide) Investigational therapy (eg, allo-SCT),TransplantCandidate,Non-TransplantCandidate,,Relapsed/Refractory Disease Shorter TT