藥物溶出度儀的機械驗證和檢驗方法(2016)

1、藥物溶出度儀的機械驗證及檢測方法 上海富科思分析儀器有限公司 劉 歡,蒲公英一致性評價技術研討會2016-08 上海,前言 溶出度試驗在仿制藥一致性評價中的重要性★ 溶出度試驗已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)藥品質(zhì)量的關鍵檢驗項目,今天我們 很難想象在沒有溶出度試驗的情況下，研發(fā)、生產(chǎn)一個固體口服制劑 或者對其質(zhì)量進行控制。 ★ 對于普通口服固體

2、制劑，只要存在生物不等效的產(chǎn)品，產(chǎn)品間就會表 現(xiàn)出溶出度方面的顯著性差異?！?結(jié)論 采用合適的具有足夠靈敏度的溶出度試驗監(jiān)測固體制劑的溶出曲線: 1、可以顯著降低固體制劑生物不等效的風險； 2、可以評價固體制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)穩(wěn)定性及質(zhì)量均 一性；,準確的溶出度試驗數(shù)據(jù)才能正確反映固體制劑的實際質(zhì)量。影響溶出度試驗數(shù)據(jù)的因素主要有以下項目：① 溶出介質(zhì)：溶解氣體：介質(zhì)良好脫氣；

3、 體積變化：注意如緩釋溶出試驗的介質(zhì)蒸發(fā)； 漏槽條件：保證飽和體積的3倍以上；② 流體力學：溶出杯底部形狀規(guī)則 ； 取樣時間點外取樣針、溫度計等盡量不在溶出杯中；③ 吸附：保證管路和過濾裝置；④ 溶出度儀機械參數(shù)：攪拌轉(zhuǎn)軸的直線度（偏擺）； 攪拌轉(zhuǎn)軸的準直度（籃槳軸和溶出杯垂直度）

4、 轉(zhuǎn)軸和溶出杯中心偏差（同軸度）； 籃槳深度； 攪拌轉(zhuǎn)速； 水浴箱溫度和均勻度； 振動；,一 溶出度試驗的影響因素,二 溶出度儀機械參數(shù)標準要求和對溶出度試驗數(shù)據(jù)的影響,1 溶出度儀機械參數(shù)驗證標準要求 2005年11月美國FDA發(fā)布了編號DPA-LOP.002

5、的“溶出裝置籃法槳法的機械校驗”文件； 2010年3月美國USP發(fā)布了溶出儀機械校驗工具包(Dissolution Toolkit v2.0); 2016年中國國家食藥總局參考國外已有相關標準，并結(jié)合國內(nèi)溶出度儀行業(yè)標準， 于4月28日發(fā)布了《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》；,不同標準對溶出度儀機械參數(shù)檢測項目的技術要求對比,★ 溶出度儀的校正分為機械校正和化學校正，關于是否有必要進行化學校正，美國和歐洲是有分歧的，我的認識

6、是溶出儀機械校正非常重要，但只反映了溶出儀自身，而標準片試驗可以全面對除溶出儀外的溶出介質(zhì)、試驗人員、試驗操作、分析儀器等進行綜合考查檢驗，所以溶出儀機械校正和化學校正是相輔相成的關系。,2 溶出度儀機械參數(shù)對溶出試驗的影響,,考查溶出儀機械參數(shù)對溶出度試驗的影響是一項復雜繁重的試驗，由溶出度鼻祖美國的Bill Hanson撰寫，中檢院張主任寧主任主譯的《溶出度試驗技術》一書，詳細闡述了溶出度儀機械參數(shù)的變動因數(shù)對溶出度試驗影

7、響的機理，并根據(jù)大量試驗總結(jié)出了溶出度儀機械參數(shù)的變動因素對溶出度試驗數(shù)據(jù)的影響量：,《藥物溶出度儀機械驗證指導原則 》技術要求中對溶出度儀的機械參數(shù)規(guī)定了10個項目的檢測校正。這10各項目中有的檢測項較易實現(xiàn)（如溶出杯溫度），但有的檢測項難實現(xiàn)量化測量（如籃槳深度），有的檢測項難讀取數(shù)據(jù)（如同軸度），這里用我們研制的一套用于標準溶出儀的全項目機械參數(shù)標準檢測箱來給大家介紹一下溶出度儀各機械校正參數(shù)的測量方法。,三 溶出度儀機

8、械參數(shù)的驗證技術和方法,1、溶出度儀水平度 溶出杯水平面板2個垂直方 向測量，不得超過0.5°,2、籃槳軸垂直度 緊貼軸2個方向，角度值 不得超過90.0±0.5 °,3、溶出杯垂直度 溶出杯內(nèi)壁2個垂直方向測 量，不得超過90.0±1.0 °,4、溶出杯與籃槳軸同軸度 籃槳軸上下各取一個點，軸旋轉(zhuǎn)最大值和最小值之差不得超過2.0 mm,藍牙模

9、塊直接將同軸度數(shù)據(jù)傳送給綜合參數(shù)測試儀，解決了不能讀數(shù)的問題。,5、籃槳軸擺動 籃槳上方20mm處測量， 轉(zhuǎn)速：50r/min 連續(xù)15秒 擺動不得超過1.0mm,6、籃擺動 轉(zhuǎn)速：50r/min 連續(xù)15秒 擺動不得超過1.0mm,7、籃槳深度 溶出杯內(nèi)籃槳下邊緣距離 杯底應在25±2mm,8、籃槳軸轉(zhuǎn)速 籃槳軸轉(zhuǎn)速設定為50（100）轉(zhuǎn)； 連續(xù)記錄60秒，轉(zhuǎn)速應

10、在±4%內(nèi),25mm標準量塊進行標定。,直接測量出籃槳到杯底的數(shù)據(jù)并通過藍牙上傳,9、溶出杯內(nèi)溫度 900mL水， 各溶出杯溫度37±0.5℃,10、振動 溶出儀不應產(chǎn)生明顯振動，沒有具 體指標要求。USP波尼松標準片要求 是＜0.1mil=0.00254mm 2.5um；,,,普通測振儀靈敏度不夠,采用超高靈敏度壓電傳感器配合高精度1萬倍放大器可以測量振動值。,機械驗證周期《指