15 抗精神失

1、第十五章　抗精神失常藥,Drugs for Psychiatric Disorders,精神失常(psychiatric disorders),是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常　　　精神分裂癥　　　　　　　　　躁狂癥　　　　　　　　　　　抑郁癥　　　　　　　　　　　焦慮癥,,,,,抗精神病藥物,抗躁狂癥藥物,抗抑郁癥藥物,抗焦慮癥藥物,第一節(jié)　抗精神病藥,精神分裂癥（schizophr

2、enia)是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實(shí)脫離為主要特征的一類常見精神病 。I型：幻覺和妄想 II型：情感淡漠、主動性缺乏,精神分裂癥的病因假說,腦內(nèi)NA功能不足5－HT能系統(tǒng)功能缺損GABA神經(jīng)元的退變DA神經(jīng)元功能的亢進(jìn)興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下,腦內(nèi)DA神經(jīng)元功能亢進(jìn)學(xué)說,該假說認(rèn)為精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)所致。事實(shí)基礎(chǔ)：促進(jìn)DA釋放的苯丙胺中毒患者可呈現(xiàn)精神分裂癥樣癥狀；減少DA的合成

3、和儲存能改善病情；I型精神分裂癥患者死后其殼核和伏隔核DA受體（尤其是D2亞型）數(shù)目顯著增加，DA代謝產(chǎn)物也增加；D2受體拮抗劑對I型精神分裂癥有較滿意的療效，且臨床用量與D2受體阻斷作用密切相關(guān)。,中樞DA受體及通路,D1、D5　　　　DA受體　　　　　　　　　D2、D3、D4,,中樞DA通路及受體,人類中樞DA通路可分為4個系統(tǒng)：黑質(zhì)－紋狀體系統(tǒng)：錐體外系運(yùn)動功能的高級中樞；D1、D5、D2、D3中腦－邊緣系統(tǒng)：主要調(diào)

4、控情緒反應(yīng)；D2、D3、D4中腦－皮層系統(tǒng)：主要參與認(rèn)知、思維、感覺、理解和推理能力的調(diào)控；D2、D3、D4結(jié)節(jié)－漏斗系統(tǒng)：主要調(diào)控垂體激素的分泌；D2,分類,吩噻嗪類硫雜蒽類丁酰苯類其他,一、吩噻嗪類,氯丙嗪 chlorpromazine (冬眠靈　wintermine)通過阻斷中腦－邊緣系統(tǒng)和中腦－皮層系統(tǒng)的D2受體發(fā)揮抗精神病作用。尚可阻斷α、H1、5-HT2和M受體 。,氯丙嗪的藥理作用,對中樞神經(jīng)系

5、統(tǒng)的作用,對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用,對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用,,抗精神病作用,鎮(zhèn)吐作用,對體溫調(diào)節(jié)的作用,抗精神病作用,通過阻斷中腦－邊緣系統(tǒng)和中腦－皮層系統(tǒng)的D2受體而發(fā)揮療效。正常人：安靜、感情淡漠、對周圍事物不感興趣，答話緩滯，在安靜環(huán)境下易入睡，但易被喚醒，醒后神智清楚 。精神分裂癥患者：控制興奮躁動，幻覺、妄想、躁狂及精神運(yùn)動性興奮逐漸消失、恢復(fù)理智、安定情緒、生活自理 。對抑郁無效。,,鎮(zhèn)吐作用,小劑量阻斷延腦第四腦室底部催吐化

6、學(xué)感受區(qū)D2受體而發(fā)揮作用。大劑量可直接抑制嘔吐中樞。鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)，但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐。對頑固性呃逆有效。,,對體溫調(diào)節(jié)的作用,抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體溫度隨環(huán)境溫度變化而升降。 不僅降低發(fā)熱者體溫，也降低正常體溫。與解熱鎮(zhèn)痛藥相區(qū)別。,,對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用,阻滯α受體－－血管擴(kuò)張，血壓下降，翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)。阻斷M膽堿受體－－口干、便秘、視力模糊。,,對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響,阻斷結(jié)節(jié)－漏斗通路的

7、D2受體，抑制下丘腦多種激素的釋放。催乳素釋放抑制因子減少－－催乳素分泌增加、乳房腫大、泌乳卵泡刺激素和黃生成素減少－－排卵延遲抑制垂體生長激素的分泌－－治療巨人癥,氯丙嗪的臨床應(yīng)用,,精神分裂癥,嘔吐和頑固性呃逆,低溫麻醉與人工冬眠,治療精神病,主要用于治療Ⅰ型精神病，對 Ⅱ型療效差甚至加重病情。對躁狂癥及其他精神病伴有興奮、緊張及妄想等亦有治療作用。對急性患者效果顯著，對慢性療效差。不能根治，需長期用藥甚至終生治療,

8、治療嘔吐和頑固性呃逆,主要用于治療尿毒癥、惡性腫瘤、放射病等多種疾病及強(qiáng)心苷、嗎啡等多種藥物引起的嘔吐。對暈動?。〞炣嚒灤龋o效。,低溫麻醉與人工冬眠,配合物理降溫（冰袋、冰浴）用于低溫麻醉。　　　　　　　　　　　氯丙嗪　冬眠合劑　哌替啶　　有利于機(jī)體度過危險期。　　　　　　　異丙嗪過去常用于過去常用于嚴(yán)重感染性休克、創(chuàng)傷性休克、高熱及甲狀腺危象等的輔助治療,,,氯丙嗪的不良反應(yīng),,一般不良反應(yīng),錐體外系反應(yīng),過敏反應(yīng),急

9、性中毒,氯丙嗪的不良反應(yīng),一般不良反應(yīng)中樞抑制作用　　M受體阻滯　　α受體阻斷　　阻斷結(jié)節(jié)－漏斗D2通路,,,,,,嗜睡、淡漠、無力等,視力模糊、口干、便秘、無汗、眼內(nèi)壓升高等,鼻塞、血壓下降、體位性低血壓、心悸等。,乳房腫大、泌乳、閉經(jīng)、陽痿、生長緩慢,錐體外系不良反應(yīng),氯丙嗪的不良反應(yīng),?,錐體外系不良反應(yīng),氯丙嗪的不良反應(yīng),?,遲發(fā)性運(yùn)動障礙（遲發(fā)性多動癥）,,,,,氯氮平,氯丙嗪的不良反應(yīng),過敏反應(yīng)　皮疹、接觸

10、性皮炎、光敏性皮炎　無黃疸或黃疸性肝損傷　粒細(xì)胞減少、溶血性貧血、再障,,氯丙嗪的不良反應(yīng),急性中毒　昏迷、血壓下降、心肌損害、呼吸抑制。,洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴(yán)重者進(jìn)行血透。（禁用腎上腺素）,藥物相互作用與禁忌癥,增強(qiáng)中樞抑制藥的作用，聯(lián)用時應(yīng)注意調(diào)整劑量抑制DA受體激動劑左旋多巴的作用。肝藥酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平可加速氯丙嗪的代謝。有癲癇或驚厥史者、青光眼、乳腺增生癥和乳腺癌患者、嚴(yán)重肝功能損害者禁用。冠

11、心病及伴心血管疾病的老年患者慎用。,,硫雜蒽類 泰爾登（氯丙硫蒽、氯普噻噸）,丁酰苯類 氟哌啶醇,抗幻覺、妄想作用弱于氯丙嗪，但有較弱的抗抑郁作用。適用于伴焦慮或抑郁癥的精神分裂癥、更年期抑郁癥和焦慮性神經(jīng)官能癥等。,抗焦慮、抗精神病作用強(qiáng)，錐體外系副作用大，但對心血管和肝功能影響較小。,氯氮平,苯二氮?類的新型抗精神病藥特異性阻斷中腦－邊緣系統(tǒng)和中腦－皮層系統(tǒng)的D4受體。幾乎無錐體外系反應(yīng)。還可阻斷5－HT2A受

12、體。,單相型（躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作）躁狂抑郁癥　　　　　　雙相型（躁狂和抑郁交替發(fā)作）　　　　　　　　NA功能亢進(jìn)　　　　躁狂5－HT缺乏　　（情緒高漲、聯(lián)想敏捷、活動增多）　　　　　　　　　NA功能降低　　　　抑郁　　　　　　?。ㄇ榫w低落、言語減少、精神運(yùn)動遲緩）,,,,,,,,第二節(jié)　抗躁狂癥藥,抗躁狂癥藥,抗精神病藥卡馬西平、丙戊酸鈉碳酸鋰,碳酸鋰（lithium carbonate）,History,

13、1949年，發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應(yīng)用于躁狂病人,1960s年代，有了血鋰濃度的測定后，其價值重新得到肯定,至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)的首選藥物,1817年發(fā)現(xiàn)。原先用于治療痛風(fēng),碳酸鋰（lithium arbonate）,藥理作用,鋰離子發(fā)揮藥理作用，對躁狂癥療效顯著，對雙相型患者亦有效，故被稱為情緒穩(wěn)定藥（mood-stabilizier)。,可能機(jī)制： 抑制NA、DA從神經(jīng)末梢的釋放，并促其再攝取，使突觸間隙NA含量

14、減少干擾腦內(nèi)磷脂酰肌醇系統(tǒng)的代謝，使二磷酸磷脂肌醇系統(tǒng)第二信使的代謝紊亂，抑制細(xì)胞應(yīng)答,碳酸鋰（lithium carbonate）,臨床應(yīng)用,治療躁狂癥或躁狂抑郁癥的躁狂狀態(tài),精神分裂癥的躁狂興奮,碳酸鋰（lithium carbonate）,不良反應(yīng),抗甲狀腺作用：甲低（體重增加）、甲狀腺腫,胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等 與鋰鹽刺激粘膜有關(guān),對抗ADH作用：口渴、多尿,鋰鹽中毒,搶救措施,立即停藥，洗胃導(dǎo)

15、瀉補(bǔ)生理鹽水，促鋰鹽排出必要時血透,碳酸鋰（lithium carbonate）,,癲癇發(fā)作、昏迷、意識障礙，甚至死亡,每日進(jìn)行血鋰濃度監(jiān)測，并調(diào)整劑量,鋰鹽中毒預(yù)防,安全范圍：0.8-1.2mmol/L（治療濃度） >1.5mmol/L 出現(xiàn)中毒 >2.0mmol/L 嚴(yán)重中毒,第三節(jié)　抗抑郁癥藥,能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防止復(fù)發(fā)，卻不會使正常人興奮。但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作。,抗抑郁藥,1

16、950s年代末始應(yīng)用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥,1960s～80年代末，主要應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）,1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥,1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）,History,抗抑郁藥,非選擇性單胺再攝取抑制藥－三環(huán)類,NA再攝取抑制藥－四環(huán)類,5-HT再攝取抑制藥,丙米嗪（imipramine，米帕明 ）,多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）,地昔帕明（desipra

17、mine,去甲丙米嗪）,氟西?。╝mitriptyline，百憂解）,三環(huán)類抗抑郁藥Tricycle antidepressants, TCAs,抑制NA和5－HT的再攝取　　突觸間隙NA、5－HT濃度,,,阻斷M受體、α受體和H1受體　　各種不良反應(yīng),,米帕明(丙米嗪),中樞神經(jīng)系統(tǒng),抗抑郁作用,機(jī)制：抑制NA、5-HT再攝取,植物神經(jīng)系統(tǒng),血管系統(tǒng),阻斷M受體：視力模糊、口干、便秘,低血壓、奎尼丁樣作用、心律失常（抑制心肌NA再攝

18、?。?藥理作用,丙米嗪臨床應(yīng)用,治療各種原因引起的抑郁癥內(nèi)源性、更年期抑郁癥效果較好,遺尿癥,焦慮和恐怖癥可能與5-HT受體有關(guān),TCAs阻斷不同的受體可能的不良反應(yīng),M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高、 排尿困難、認(rèn)知功能受損α1受體阻斷 ：體位性低血壓、頭昏、嗜睡α2受體阻斷 ：對抗可樂啶的降壓作用 H1受體阻斷 ：鎮(zhèn)靜、體重增加,米帕明的不良反應(yīng),M受體阻斷：口干擴(kuò)瞳視力模糊、便秘；乏力、肌肉震

19、顫α1受體阻斷 ：體位性低血壓、頭昏、嗜睡抑制心肌NA再攝?。盒穆墒С？岫幼饔?禁用：前列腺肥大、青光眼、心臟病患者,藥物相互作用,增強(qiáng)中樞抑制藥的作用　與苯海索或抗精神病藥合用時，會加強(qiáng)抗膽堿效應(yīng)　對抗可樂定，胍乙啶的降壓作用　與單胺氧化酶抑制藥合用，NA增高致血壓升高等不良反應(yīng),地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,強(qiáng)效選擇性NA攝取抑制藥,用于輕中度抑郁癥，腦內(nèi)NA缺乏為主的抑郁癥　不良反應(yīng)與米帕明相似