第18章抗精神失常藥

1、第十八章 抗精神失常藥,,精神失常：多種原因引起的精神活動障礙。表現(xiàn)為認知、情感、意志、行為等異常,精神病和神經(jīng)病的區(qū)別？,2002年-第74屆奧斯卡金像獎最佳影片,讀博期間，納什患精神病，認為有想象中的三個人： 室友Charles、 室友的小侄女、 國防部神秘人物 1994-諾貝爾獎經(jīng)濟學獎,愛與意志——飛向云端的翅膀,精 神 失 常,1.精神分裂癥→ 抗精神病藥物 2.躁狂癥 → 抗

2、躁狂癥藥物 3.抑郁癥 → 抗抑郁癥藥物 4.焦慮癥 → 抗焦慮癥藥物,第一節(jié) 抗精神病藥,第三節(jié) 抗抑郁癥藥,第二節(jié) 抗躁狂藥,典型試題,進展,學習重點,病例,第四節(jié) 抗焦慮癥藥,1.多巴胺能N通路,2.錐體外系反應(yīng),3.DA-R及其亞型,重難點,,停用,1.the pharmacological action clinical application of wintermine，

3、clozapine，risperidone lithium carbonate，imipramine.2. The adverse reaction of wintermine and lithium carbonate.,考試大綱,（一）概念,一、精神分裂癥概述,（二）流行病學,（三）臨床表現(xiàn),（四）藥物分類,（六）發(fā)病機制,（五）病因,第一節(jié) 抗精神病藥,又稱精神病是精神活動與現(xiàn)實脫離為主要特征的最常見的一種精

4、神病。,一、概念,二、流行病學,終身患病率約1%，好發(fā)年齡：男15-25，女稍晚,根據(jù)臨床表現(xiàn)分為兩型：Ⅰ型 陽性癥狀為主（幻覺、妄想及思維障礙）Ⅱ型 陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）,三、臨床表現(xiàn),（一）吩噻嗪類,（二）硫雜蒽類：氯普噻噸,（四）其它類 ：氯氮平/利培酮,（三）丁酰苯類：氟哌啶醇,二甲胺類：氯丙嗪,哌嗪類：奮乃靜,哌啶類：硫利達嗪,,,四、按化學結(jié)構(gòu)分類,1.生物學因素：遺傳/神經(jīng)免疫2.個性特征/社會

5、/環(huán)境/心理,五、病因,腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常： 1.中腦-邊緣和中腦-皮質(zhì)通路DA系統(tǒng)功能亢進2.腦內(nèi)5-HT功能增強。 抗精神病藥物如何發(fā)揮治療作用？,六、發(fā)病機制,→抗精神病阻斷黑質(zhì)－紋狀體D2-R→錐體外系反應(yīng) ？阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路D2-R→催乳素↑ ？,1.阻斷中腦邊緣和中腦皮質(zhì)通路DA受體,氯氮平選擇性阻斷D4亞型-R利培酮對5HT2-R選擇性高于D2亞型-R幾無錐體外系反應(yīng)和催乳素↑（一線藥）,2.阻斷5-HT

6、2受體,【藥物作用機制】,氯丙嗪選擇性低,難點1.腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路,1.黑質(zhì)-紋狀體通路：調(diào)節(jié)錐體外系運動功能2.中腦-邊緣通路：調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)；3.中腦-皮質(zhì)通路：參與認知、思維、感覺、 理解和推理能力的調(diào)節(jié)；4.結(jié)節(jié)-漏斗通路：調(diào)節(jié)垂體激素的分泌；,腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路,相互調(diào)節(jié)，動態(tài)平衡，維持機體錐體外系正常運動功能,,難點2：錐體外系反應(yīng),黑質(zhì)-紋狀體病變： DA↓、Ach↑→致

7、肌張力↑和隨意運動↓ PD→震顫麻痹（錐體外系反應(yīng)）,尾核-殼核病變（錐體外系反應(yīng)？？）,難點3：DA-R及其亞型：,黑質(zhì)紋狀體通路存在 ：D1/D2/D3/D5中腦邊緣、中腦皮質(zhì)通路：D2/D3/D4 結(jié)節(jié)漏斗通路 ：D2,DA-R,,D1類-R在外周,,D1亞型-R,D5亞型-R,D2類-R在腦內(nèi),,D2亞型-R,D3亞型-R,D4亞型-R,吩噻嗪是由硫、氮聯(lián)結(jié)兩個苯環(huán)的一種三環(huán)結(jié)構(gòu)。據(jù)C2、C10位側(cè)

8、鏈不同，分為二甲胺類/哌嗪類/哌啶類。,一、吩噻嗪類,氯丙嗪（chlorpromazine）即冬眠靈（wintermine）,第一個抗精神病藥物，1952年在法國治療興奮性躁動者時，偶然發(fā)現(xiàn)抗精神病作用。,1952年以前臨床精神?。弘娦菘嘶蛞葝u素→低血糖→休克等,腎,po慢而不規(guī)則，Tmax為3h； im后t1/2約8-35h，,肝,90％與血漿蛋白結(jié)合，分布于全身，脂溶性高，易積蓄于脂肪組織，故停藥后數(shù)w尿中仍可檢測到其代謝產(chǎn)物。,

9、1.吸收,2.分布,3.代謝,4.排泄,【體內(nèi)過程】,抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）（1）正常人：活動↓/情感淡漠 安靜→入睡與安定比較？（2）精神病者：迅速控制興奮躁動狀態(tài)，繼續(xù)用藥6w－6m能消除幻覺、妄想癥狀，使患者理智恢復，生活自理。,【藥理作用】,一、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,1.治療精神病,【臨床應(yīng)用】,I型陽性癥狀(急性精神分裂癥)：效果好。II型陰性(慢性)：無效，甚至加重。,臨床急性期治療：25

10、-50mg氯丙嗪肌肉注射，待病人合作后改為口服,2.鎮(zhèn)吐作用：強大,此外，其抑制延腦和CTZ旁呃逆的中樞調(diào)節(jié)部位，對頑固性呃逆有效。,【作用機制】1）小劑量：抑制CTZ的D2-R 2) 大劑量：直接抑制嘔吐中樞。,【藥理作用】,2.嘔吐和頑固性呃逆,多種藥物（強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐。,問：為何對暈動癥所致的嘔吐無效?答：因前庭刺激→暈動病，應(yīng)用H1-R阻斷藥。,【臨床應(yīng)用】,3. 對體溫

11、調(diào)節(jié)的影響: 特點: （與解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥區(qū)別）1）抑下丘腦體調(diào)中調(diào)節(jié)能力，體溫調(diào)節(jié)失靈2）使體溫隨環(huán)境溫度變化而升降3）既可降低發(fā)熱體溫，也略降正常體溫,【藥理作用】,3.低溫麻醉與人工冬眠,使用目的： 使患者深睡，體溫/基礎(chǔ)代謝/組織氧耗量均↓，致“人工冬眠”狀態(tài)，提高患者對缺氧的耐受力，并↓機體對傷害刺激的反應(yīng)，使患者順利度過危險期。,冬眠合劑=氯丙嗪+哌替啶+異丙嗪 多用于嚴重創(chuàng)傷/感染性休克/高熱

12、驚厥/甲狀腺危象等危重病人的搶救。,【臨床應(yīng)用】,其配合冰浴等物理降溫，可使體溫降至30℃，故用于低溫麻醉。,1.阻斷?-R：使血管擴張/鼻塞或BP↓/體位性低BP,2.阻斷M-R：口干/便秘/排尿困難/視力模糊等,二、對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用,【藥理作用】,1.抑制催乳素釋放抑制因子：催乳素↑→乳房腫大；,2.抑制促性腺激素：?3.抑制垂體生長激素：? 可治療？4.抑制ACTH：,三、對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響,激動結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)D2-R

13、促進下丘腦分泌激素，氯丙嗪阻斷D2-R可致一高三低。,【藥理作用】,1.常見不良反應(yīng)1）中樞抑制癥狀→注：“瘋子”變“呆子”2）M-R阻斷癥狀 3）α-R阻斷癥狀4）刺激性強：深部im，iv→血栓性靜脈炎 （稀釋后緩慢注射）,【不良反應(yīng)】,2.錐體外系癥狀,1）急性肌張力障礙：用藥后第1-5d,青少年累及舌/面/頸部等肌肉痙攣→張口/伸舌/斜

14、頸2）靜坐不能：1-2w→坐立不安，反復徘徊。3）帕金森綜合征：1-2月，老年人。 癥狀：靜震/肌僵/運遲/共失,原因：阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路D2受體→DA↓，Ach↑治療：停藥或安坦,4）遲發(fā)性運動障礙：＞2年者，老年人 口-舌不自主刻板運動（咂嘴弄舌），四肢舞蹈樣動作，停藥后難以消失。,原因：DA-R長期被阻斷，受體敏感性增加或反饋性促進突觸前膜DA釋放增多→Ach↓，DA↑處理：抗多巴胺藥（氯氮平）,

15、2.錐體外系癥狀,3.內(nèi)分泌系統(tǒng)（長期用藥）,乳房增大/泌乳/閉經(jīng)ED抑制兒童生長,4.心血管系統(tǒng),體位性低BP/心電圖異常/心律失常,5.急性中毒：,一次吞服超大劑量（1～2g）→神經(jīng)安定劑惡性綜合征，表現(xiàn)高熱/昏睡/休克/心動過速/心電圖異常等 禁用Adr，可用NA和阿拉明。,6.其他不良反應(yīng),癲癇與驚厥：過敏反應(yīng)：皮疹、接觸性皮炎。血液系統(tǒng)過敏反應(yīng)：急性粒細胞缺乏、

16、 plt減少、再障肝損害：谷丙轉(zhuǎn)氨酶↑，黃疸，停藥后可恢復,禁忌癥,1.癲癇者2.青光眼者3.昏迷者4.嚴重肝損害者5.伴有冠心病者慎用6.乳腺增生及乳腺癌者,阻斷D2-R,氯丙嗪,,阻α-R,,阻H1-R,,阻M-R,精神神經(jīng)/心血管/血液/過敏/肝,,,,,內(nèi)分泌：一高三低,抗精神病,中腦-邊緣中腦-皮質(zhì),結(jié)節(jié)-漏斗,,,延髓CTZ,,鎮(zhèn)吐/呃逆,,錐體外系反應(yīng),黑-紋狀體,抑制

17、下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,低溫麻醉/人工冬眠,,經(jīng)典抗精神病藥作用比較,氯氮平老藥新用雄風可期--2006 諾華公司于1961年研制成功，鏈體外系反應(yīng)極少，治療急慢性精神分裂癥。71年在歐洲當年銷量即超過2億美元。但在隨后發(fā)現(xiàn)使用者每1000人有10人患粒細胞減少癥。故76年該藥撤出市場。     在此后的幾年里發(fā)現(xiàn)：其對頑固性精神分裂癥有效。故80s初，美國FDA對其“開禁”，但必須對服

18、藥者每周一次白細胞計數(shù)檢查。因其療效顯著和價格便宜，直至今日，氯氮平仍為世界各地一線藥物之一。,四、其他抗精神病藥,氯氮平（Clozapine）,廣譜，屬苯二氮卓類抗精神病藥；,療效與氯丙嗪相似，作用迅速，多在一周內(nèi)見效；,對其他藥無效的有效急慢性（陽性陰性）均有效長期應(yīng)用氯丙嗪引起的遲發(fā)性運動障礙；,特點,1.對黑-紋系統(tǒng)的D2-R幾無親和力，故??2.也抗M/α/H1-R3.價廉(100片12元),缺點,粒細胞減少癥，故非首

19、選藥,機制,1.5-HT2A-DA受體阻斷藥2.特異阻斷中邊、中皮通路D4亞型R,臨床應(yīng)用,藥理作用,氯氮平之后獲得FDA批準的5-HT2-DA受體阻斷藥。94年在美國上市，97年進口我國，2001年利培酮使用率上升為第1位。,利培酮（risperidone）,原因：（1）po起效快Tmax1h，用藥劑量小，Qd或Bid（2）低劑量阻斷5HT2-R，高劑量阻斷D2-R； 對陽性、陰性癥狀均有效； 且改善認知功能

20、及抑郁；（3）錐體外系反應(yīng)/抗膽堿/鎮(zhèn)靜作用均小。,齊拉西酮 (ziprasidone) (卓樂定),2007年在中國上市。機制：與利培酮一樣適應(yīng)證：陰性和陽性癥狀、燥狂抑郁癥。 不良反應(yīng)：1）錐體外系反應(yīng)和催乳素水平升高少見；2）體重影響極小，降低糖尿病風險。,抗精神病藥作用比較,第二節(jié) 抗躁狂藥（antimania drug）,氯丙嗪卡馬西平 最常用的：碳酸鋰（lithium carbonate）,躁

21、狂抑郁癥,5-HT缺乏是共同的發(fā)病基礎(chǔ),在此基礎(chǔ)上：NA功能亢進→躁狂→情緒高漲/言語↑/活動↑NA功能不足→抑郁→情緒低落/言語↓/運動↓ →自責自罪/自殺。,抑中樞NA和DA釋放，促NA和DA再攝取→抗？促進5-HT釋放→抗？（抗躁狂抑郁）抑腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C介導的NA效應(yīng)→抗？,【可能作用機制】,【臨床應(yīng)用】,1.躁狂癥：對急性和輕度躁狂

22、有效率80%。2.躁狂抑郁癥：既抗躁，也抗抑，故稱情緒穩(wěn)定藥,碳酸鋰（lithium carbonate）,問：碳酸鋰抗躁狂效果好還是抗抑郁效果好？,碳酸鋰,【體內(nèi)過程】,po吸收快，Tmax≈3h。不與血漿蛋白結(jié)合，t1/2≈18-36h雖吸收快，但通過BBB進入神經(jīng)細胞慢，故顯效慢。鋰在近曲小管與Na+競爭重吸收，故增加鈉攝入可促鋰排出。問：若鋰鹽中毒，應(yīng)該？答：ivNS加速鋰鹽排泄；,【不良反應(yīng)】,,1.＞1.6mmo

23、l/L→輕度中毒→胃腸反應(yīng)2.＞2.0mmol/L→重度中毒→反射亢進/震顫/驚厥/昏迷/死亡,注：因最適濃度：0.8-1.5mmol/L（安全范圍?。咳招醒嚌舛缺O(jiān)測,以持續(xù)的情緒低落、興趣缺失、精力不足、負罪感或自我價值評價降低等為主要臨床特征的綜合征，而且長期抑郁癥可能會自殺。 據(jù)WHO統(tǒng)計，目前全球抑郁癥的發(fā)病率約為3.11%，而在發(fā)達國家已上升到9%，抑郁癥已成為世界第四大疾病，并預計到2020年可能成為僅

24、次于冠心病的第二大疾病。,抑郁癥,據(jù)作用環(huán)節(jié)不同分為：1.三環(huán)類抗抑郁藥（非選擇性抑制NA、5-HT再攝取藥） 1）丙米嗪（米帕明） 2）阿米替林 3）氯米帕明 4）多塞平（多慮平） 2.選擇性NA再攝取抑制藥：去甲丙咪嗪、馬普替林 3.選擇性5-HT再攝取抑制藥：氟西汀 4.其他抗抑郁藥,第三節(jié) 抗抑郁藥（antidepressant drugs）,抗抑郁藥是指能增強5-HT和/或NA能神經(jīng)功能，使

25、情緒提高的藥物。,回憶躁狂抑郁癥發(fā)病機制？,一、三環(huán)類抗抑郁癥藥丙咪嗪(imipramine，米帕明),1.對CNS作用：正常人服藥后阻斷H1-R→鎮(zhèn)靜、嗜睡， 但抑郁癥者連用2-3W→情緒高漲2.對自主神經(jīng)系統(tǒng)：阻M-R？3.對心血管系統(tǒng)的作用：阻α1-R→Bp↓ 但為什么會心率加快？答：和阻斷NA在心肌再攝取減少有關(guān),【藥理作用】,1.各型抑郁癥：對內(nèi)源性/更年期抑郁癥效果好 對反應(yīng)性

26、抑郁癥次之 精神病的抑郁效果差2.小兒遺尿癥：Qd，hs(睡前)→療程小于三個月.3.伴有焦慮的抑郁癥和恐怖癥：？？？,【臨床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)】,1.阻斷M-R作用：2.阻斷α1-R ：心？血壓？3.CNS反應(yīng)：大劑量失眠/共濟失調(diào)4.過敏反應(yīng)：皮疹、Wbc減少。5.肝功能異常,多賽平（doxepin，多慮平）,1.抗抑郁作用比丙咪嗪弱，抗焦慮作用較其強2.降壓和鎮(zhèn)靜作用較丙強，心率快較其小

27、3.對伴有焦慮的抑郁癥療效好4.數(shù)天后癥狀緩解，2-3周后顯效,二、選擇性NA再攝取抑制藥,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,用于以腦內(nèi)NA缺乏為主的抑郁癥，尤其適用于尿檢MH-PG(3甲基-4羥基苯乙二醇，為NA代謝物)顯著減少者。 特點：奏效快，輕度鎮(zhèn)靜作用，但抗膽堿作用、降壓作用均比三環(huán)類弱。,馬普替林（maprotiline）,1957年，瑞士科學家康雷諾合成了丙咪嗪；隨后，又發(fā)現(xiàn)了去甲丙咪嗪、馬普替林。

28、但這些藥物雖療效確切，但仍有25%患者無效，且副作用多。 20世紀60年代，美國禮來藥廠發(fā)現(xiàn)一種選擇性5羥色胺的再攝取抑制的物質(zhì)——“百憂解”（氟西?。現(xiàn)DA于1987年批準其上市，95年“百憂解”進入中國市場。 之所以如此受到廣大患者及醫(yī)生的青睞，不僅療效高，更重要的是，其很少引起鎮(zhèn)靜作用，對心血管和自主神經(jīng)系統(tǒng)影響很小。,抑郁癥治療藥物進展 2007,機制：強效選擇性5－HT再攝取抑制劑。臨床：1.抑郁癥

29、 2.神經(jīng)性貪食癥（減肥）不反：惡心嘔吐/頭痛頭暈/失眠厭食/震顫驚厥/性欲降低等,三、選擇性5-HT再攝取抑制藥,氟西汀(Fluoxetine)又名百憂解,“百憂解”進入中國市場的同年4月，常州華生制藥廠開發(fā)了氟西汀片劑和膠囊，被我國衛(wèi)生部批準為二類新藥上市，商品名為“優(yōu)克”，其市場價格為每片（20mg）4～5元人民幣，大約僅相當于同類進口藥“百憂解”價格的1/3（13～14元）。,自2000年，氟西汀的醫(yī)院用藥金額位列首位，

30、但2007年被其競爭產(chǎn)品帕羅西汀超過。氟西汀在2001年8月專利到期，但是后來上市的舍曲林、帕羅西汀等進口藥的售價十分昂貴，所以這些后來者的銷量不如氟西汀。,氟西汀/帕羅西汀/舍曲林/西酞普蘭/氟伏沙明5種藥被稱為抗抑郁的“五朵金花”,帕羅西汀(paroxetine),強效選擇性5－HT再攝取抑制劑。 阻斷5-HT攝取比舍曲林強7倍，是氟西汀的23倍，該藥與其他神經(jīng)遞質(zhì)受體親和力極小，故鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿能副作用比TCAs輕。,舍曲林

31、(sertraline)不良反應(yīng)—男性射精延遲,四、其他抗抑郁癥藥,曲唑酮(Trazodone)：機制可能與抑制5-HT攝取有關(guān)。治療抑郁癥，有一定鎮(zhèn)靜作用，故適用于夜間給藥。無M受體阻斷作用，也不影響NA的再攝取， 所以對心血管系統(tǒng)無顯著影響。 偶有惡心、嘔吐、體重下降、 心悸、體位性低血壓、驚厥等,焦慮癥：則是一種以急性焦慮反復發(fā)作為特征的神經(jīng)官能癥，并伴有植物神經(jīng)功能紊亂。 主要表現(xiàn)：為自覺恐懼、緊張、憂慮

32、、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。資料表明：CSN中5-HT是引起焦慮重要遞質(zhì)?？菇箲]藥治療：1.苯二氮卓類：首選2.三環(huán)類抗抑郁藥：多賽平3.丁螺環(huán)酮：,第四節(jié)　抗焦慮藥,新型非BZ類抗焦慮藥1.起效慢，服藥后1-2周才起效。2.抗焦慮藥，無鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和肌松作用。3.機制：激動突觸前5-HT1A-R，反饋抑制5-HT釋放，而發(fā)揮抗焦慮作用。4.治療：焦慮性激動、內(nèi)心不安和緊張等慢性焦慮狀態(tài)5.不產(chǎn)生顯著的嗜

33、睡、遺忘及藥物耐受性。,,,丁螺環(huán)酮（buspirone),1.the pharmacological action clinical application of wintermine，clozapine，lithium carbonate，imipramine.2. The adverse reaction of wintermine and lithium carbonate.,重點環(huán)節(jié),A.阻斷