抗心率失常藥

1、第二十二章 抗心率失常藥,心肌細胞電活動異常時可出現(xiàn)心率變化，發(fā)生緩慢型或快速型心率失常。抗心率失常藥直接作用在心肌的離子通道，影響心肌細胞膜的通透性，或者改變心肌的自律性、傳導(dǎo)性，而恢復(fù)心臟的正常節(jié)律。,,,,一、細胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機制二、心肌細胞的電生理現(xiàn)象三、心率失常發(fā)生電生理學(xué)機制,,,,,第一節(jié) 心率失常的電生理學(xué)基礎(chǔ),,一、細胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機制,組織細胞在安靜或活動時，都有生物電現(xiàn)象。醫(yī)學(xué)上記錄到的

2、心電圖、腦電圖、肌電圖等就是心臟、大腦皮層、骨骼肌等活動時生物電的表現(xiàn)。（一）細胞的靜息電位1. 靜息電位現(xiàn)象2. 靜息電位的產(chǎn)生機制（二）細胞的動作電位1. 動作電位現(xiàn)象2. 動作電位產(chǎn)生的機制,,,,,,1. 靜息電位現(xiàn)象,靜息電位是指細胞未受到刺激時，存在于細胞膜內(nèi)外兩側(cè)的電位差。由于這一電位差存在于安靜細胞膜兩側(cè)，故也稱為跨膜靜息電位。簡稱靜息電位或膜電位。 靜息電位都表現(xiàn)為膜內(nèi)比膜外電位低，即膜內(nèi)帶

3、負電而膜外帶正電。這種內(nèi)負外正的狀態(tài)，稱為極化狀態(tài)。靜息電位為一種穩(wěn)定的直流電位，但各種細胞的數(shù)值不同。哺乳動物的神經(jīng)細胞的靜息電位為-70mV，骨骼肌細胞為-90mV，人的紅細胞為-10mV。,,＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋,－ － － － － － － － － － － － － － －,外,內(nèi),,2.靜息電位的產(chǎn)生機制,靜息電位的產(chǎn)生與細胞膜內(nèi)外離子的分布和運動有關(guān)。正常細胞內(nèi)的K+濃度和有機負離子A-濃度比膜外高，而細胞外的

4、Na+濃度和Cl-濃度比膜內(nèi)高。在這種情況下，K+和A-有向膜外擴散的趨勢，而Na+和Cl-有向膜內(nèi)擴散的趨勢。但細胞膜在安靜時，對K+的通透性較大，對Na+和Cl-的通透性很小，而對A-幾乎不通透。因此，K+順濃度梯度經(jīng)膜擴散到膜外使膜外具有較多的正電荷，有機負離子A-由于不能透過膜而留在膜內(nèi)具有較多的負電荷。這就造成了膜外變正、膜內(nèi)變負的極化狀態(tài)。,,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,K+,K+,K+

5、,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,K+,K+,K+,K+,A-,A-,A-,Na+,,,,Na+,Cl-,A-,,K+,外,內(nèi),,1. 動作電位現(xiàn)象,當肌細胞或神經(jīng)細胞在安靜情況下受到一

6、次刺激時，膜內(nèi)原有的-70～-90mV的負電位將迅速消失，轉(zhuǎn)而變成+20～+40mV的正電位，即由原來靜息時的內(nèi)負外正轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)正外負狀態(tài)，其電位變化的幅度為90～130mV。這一過程稱為去極化，去極化是暫時的，膜兩側(cè)的電位很快又恢復(fù)到靜息時的內(nèi)負外正狀態(tài)和水平，這一過程稱為復(fù)極化。去極化和復(fù)極化是一次動作電位的變化過程，所以動作電位就是指細胞膜在靜息電位基礎(chǔ)上發(fā)生的一次膜兩側(cè)電位快速而可逆的倒轉(zhuǎn)。在神經(jīng)纖維，動作電位一般只持續(xù)0.5～2

7、.0ms，在心肌細胞，動作電位的持續(xù)時間可達數(shù)百毫秒。,,,2. 動作電位產(chǎn)生的機制,神經(jīng)纖維受到刺激時，膜的Na+通道大量激活。既膜上的通道蛋白質(zhì)在膜兩側(cè)電場強度改變的影響下，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)了允許Na+順濃度差移動的孔道，也就是出現(xiàn)了通道的開放；這種由膜電位的大小決定其機能狀態(tài)的通道，稱為電壓依從式通道。由于膜的Na+通道大量激活，膜對Na+的通透性迅速增大， Na+在濃度差和電位差的推動下大量地進入膜內(nèi)。 Na+的內(nèi)流使膜進一步去

8、極化，又導(dǎo)致更多的Na+通道開放，造成Na+內(nèi)流的再生性增加。 Na+的大量內(nèi)流，使膜電位由負電位迅速變成正電位，形成了動作電位的去極化。,,,膜內(nèi)電位并不停留在正電位狀態(tài)，而是很快出現(xiàn)復(fù)極化，這是因為Na+通道開放的時間很短，膜電位的過度去極化使Na+通道由激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化為失活狀態(tài)，這時膜對的Na+通透性又變小，與此同時膜對K+通道逐漸開放，膜對K+的通透性增大并逐漸超過對的Na+通透性，于是膜內(nèi)K+在濃度差和電位差的作用下向膜外擴散，

9、使膜內(nèi)電位由正向負發(fā)展，直至恢復(fù)到靜息電位水平。形成了動作電位的復(fù)極化。動作電位過后，膜對K+的通透性恢復(fù)正常， Na+通道的失活狀態(tài)解除，并恢復(fù)到備用狀態(tài)（可激活狀態(tài)），于是細胞又能接受新的刺激。,2. 動作電位產(chǎn)生的機制,,,二、心肌細胞的生物電現(xiàn)象,1. 心肌細胞分類2. 心肌細胞的膜電位靜息電位動作電位快反應(yīng)細胞動作電位及其形成機制慢反應(yīng)細胞動作電位及其形成機制3. 心肌的自動節(jié)律性4. 膜反應(yīng)性5. 有效不應(yīng)期

10、,,,,,,1. 心肌細胞的分類,從組織學(xué)、電生理特點和功能可將心肌細胞分為兩大類。一類是普通細胞，含有豐富的肌原纖維，具有收縮功能，稱為工作細胞，屬于非自率細胞，它不能產(chǎn)生節(jié)律性興奮活動，但具有興奮性和傳導(dǎo)興奮性的能力，它們包括心房肌和心室肌。 另一類是一些特殊分化了的心肌細胞，它們含肌原纖維很少或完全缺乏，故無收縮功能。它們除具有興奮性、傳導(dǎo)性，還具有自動產(chǎn)生節(jié)律性興奮的能力，稱為自率細胞，它們和另一些既不具有收縮功能

11、又無自律性的細胞組成了心臟中的特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)，包括竇房結(jié)、房室交界、房室束和末梢浦肯野細胞。,,,,普通細胞（工作細胞屬于非自律性細胞），包括心房肌和心室肌。分化的心肌細胞（自率細胞），包括竇房結(jié)、房室交界、房室束和末梢浦肯野纖維。,,2 .心肌的自動節(jié)律性,在沒有外來刺激的條件下，組織細胞能夠自動地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性稱為自動節(jié)律性。心肌的自動節(jié)律性來自特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)內(nèi)的自率細胞。特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)各部分的自動節(jié)律性高低不同，可用興奮的頻率

12、來反映。其中以竇房結(jié)細胞自律性最高（自動興奮頻率為每分鐘約100次）。在正常情況下，竇房結(jié)的自動節(jié)律性最高，而其它部位的特殊傳導(dǎo)組織的自動節(jié)律性比較低，因此竇房結(jié)總是在其它特殊傳導(dǎo)組織尚未發(fā)生興奮之前首先發(fā)生興奮。隨后按心房肌、房室交界、房室束、心室內(nèi)傳導(dǎo)組織和心室肌引起整個心臟興奮和收縮。竇房結(jié)是主導(dǎo)整個心臟興奮的部位，稱為正常起搏點。由竇房結(jié)所控制的心率稱為竇性心率。其它部位的自率細胞都受到竇房結(jié)的控制，并不表現(xiàn)出它們的自動節(jié)律性，

13、它們只是起著興奮傳導(dǎo)作用，稱之為潛在起搏點。,,,3. 心肌細胞的膜電位—靜息電位,心肌細胞在靜息狀態(tài)下膜內(nèi)為負，膜外為正，呈極化狀態(tài)。人和哺乳動物心臟的非自率細胞的靜息電位穩(wěn)定，膜內(nèi)電位低于膜外電位90mV左右。自律性細胞的靜息電位不穩(wěn)定，不同部位的自律性細胞電位不同。心肌細胞靜息電位產(chǎn)生的原理主要是由K+外流所形成的。,,,,3. 心肌細胞的膜電位—動作電位,心肌細胞的動作電位表現(xiàn)為兩種形式：心房肌、心室肌和浦肯野纖維的去極

14、化，由Na+內(nèi)流所致，去極迅速，傳導(dǎo)速度快，靜息電位高（-80～-95mV），屬快反應(yīng)細胞，其動作電位稱為快反應(yīng)電位。竇房結(jié)、房室結(jié)和有病變的快反應(yīng)細胞的去極，由Ca2+內(nèi)流所致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度也慢，靜息電位低（-40～-70mV），屬慢反應(yīng)細胞，其動作電位稱為慢反應(yīng)電位。,,,,,快反應(yīng)細胞的動作電位可分為五個時相（期）,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,心室肌,0,-90,快反應(yīng)細胞動作電位及其形成機制,,快速復(fù)極化

15、期，在動作電位去極化后，轉(zhuǎn)入復(fù)極化期，在初期，膜電位迅速由30mV下降到0mV左右，占時約2ms。鈉通道失活，K+外流和Cl-內(nèi)流形成,快速復(fù)極化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜對K+通透性增高，K+外流隨時間而遞增導(dǎo)致膜的復(fù)極越來越快，直至復(fù)極完成。,是動作電位復(fù)極完畢后的時期，又稱電舒張期。在非自率細胞如心房肌、心室肌細胞4期內(nèi)膜電位穩(wěn)定于靜息電位，稱為靜息期。在自律性細胞4期內(nèi)膜電位不穩(wěn)定，有自發(fā)的緩慢去極化傾向稱為

16、舒張除極。,又稱除極或去極過程，心肌細胞受到刺激發(fā)生興奮時出現(xiàn)去極。膜內(nèi)電位迅速由靜息狀態(tài)的-80～-90mV上升到+30mV左右，即膜兩側(cè)原有的極化狀態(tài)消失并倒轉(zhuǎn)。原因是鈉離子通道被激活，開放，大量細胞外Na+內(nèi)流引起。,緩慢復(fù)極化期又稱平臺期，在該期復(fù)極速度極慢，幾乎停滯在同一膜電位水平，因而形成平臺。平臺期是心肌細胞動作電位的主要特征。形成原因主要是Ca2+緩慢內(nèi)流和少量K+外流所形成。鈣離子通道的通透性較高，選擇性不專一，尚有部

17、分鈉離子內(nèi)流。,4. 膜反應(yīng)性,膜反應(yīng)性是心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)，即刺激所誘發(fā)0期上升最大速度與膜電位水平之間的關(guān)系。速度依賴于電位水平，膜電位高，0期上升速度快，傳導(dǎo)速度也快。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素。,,5. 有效不應(yīng)期,心肌去極后，必需復(fù)極到-60mV~-50mV，受到刺激后，才能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時間間隔稱為有效不應(yīng)期。有效不應(yīng)期的長短，多與動作電位一致，即動作電位時程

18、長，有效不應(yīng)期也延長。有效不應(yīng)期長，意味著心肌不起反應(yīng)的時間長，不易發(fā)生快速型心率失常。 抗心率失常藥可延長有效不應(yīng)期，使沖動落入有效不應(yīng)期。,,,三、心率失常發(fā)生的機制,心率失常的發(fā)病機制主要是由于心肌興奮沖動形成的異常或沖動傳導(dǎo)的異常，或兩者兼而有之。 竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)、房室結(jié)、浦肯野纖維均為自率細胞，竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點的自律性增強，均會導(dǎo)致沖動形成的異常，因而出現(xiàn)心率失常。 多種

19、理化因素都可以影響心肌的生理特性，如溫度升高可引起心率加快，溫度下降可引起心率減慢。pH偏低可引起心肌收縮力減弱；pH偏高則心肌收縮力增強而舒張不完全。在影響心肌活動的各種理化因素中以K+、Ca2+、Na+的影響最重要。,,三、心率失常發(fā)生的機制,當血液中K+濃度過高時，心肌的興奮性、自律性、傳導(dǎo)性、收縮性都下降，表現(xiàn)為收縮力減弱，心動過緩和傳導(dǎo)阻滯，嚴重時心搏可停止。血漿中K+濃度過低時則會引起心肌興奮性增強。 血鈣濃

20、度升高時，心肌收縮力加強，下降時則心肌收縮力減弱。 細胞外液中Na+濃度的輕微變化，對心肌影響并不明顯，只有當細胞外液中的Na+濃度發(fā)生非常明顯的變化時，才會影響心肌的生理特性。,,第二節(jié) 常用抗心率失常藥,奎尼丁利多卡因普羅帕酮胺碘酮維拉帕米普萘洛爾,,常用的抗心率失常藥主要是通過阻滯心肌細胞膜通道的離子流、改變心肌細胞的電生理特性而實現(xiàn)的，基本的電生理作用如下： 降低自率性 減少后除極 改變膜反應(yīng)性

21、 延長不應(yīng)期,奎尼丁,【藥理作用及臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】,,,茜草科植物金雞鈉樹皮中所含的生物堿，屬于典型的鈉通道阻斷藥，是一廣譜抗心率失常藥。適度阻滯心肌細胞膜鈉通道，使動作電位0相上升速率、動作電位振幅降低，減慢傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期及動作電位時程，降低浦肯野纖維自率性。用于急、慢性室上性和室性心率失常，治療心房撲動、心房纖顫。,利多卡因,【藥理作用及臨床應(yīng)用】【體內(nèi)過程】 口服首關(guān)消除明顯?！静涣挤磻?yīng)】

22、 靜脈滴注過快，可出現(xiàn)思睡、頭痛、視力模糊、感覺異常、肌肉抽搐、癲癇狀態(tài)、呼吸停止。,,降低自律性: 竇房結(jié)功能不全時，對心肌自律性有抑制作用，抑制Na+內(nèi)流，促進K+外流，降低4期舒張去極速度，從而降低自律性?？勺钄?期小劑量Na+內(nèi)流，縮短浦氏纖維、心室肌的動作電位時程和有效不應(yīng)期，使復(fù)極快而完全。 主要用于治療室性心率失常，是防治心肌梗塞室性心率失常的首選藥物。,普羅帕酮（心律平）,【藥理作用及臨床應(yīng)用】【不良

23、反應(yīng)】引起低血壓、新功能不全，惡心、嘔吐、膽汁淤滯型黃疸。尚可引起粒細胞減少和紅斑狼瘡樣綜合癥。,,作用于快鈉通道，抑制Na+內(nèi)流，減慢心房肌、心室肌、浦氏纖維的0期最大上升速度和興奮的傳導(dǎo)。對室上性和室性心率失常有效。對急性心肌梗塞時的室性心率失常也有效。,胺碘酮,【藥理作用及臨床應(yīng)用】,,延遲心肌的復(fù)極時間，因而延長心房肌、心室肌房室結(jié)的動作電位時程和有效不應(yīng)期。此藥可減慢房室結(jié)和浦氏纖維的傳導(dǎo)性。降低自律性，可抑制Ca2+