精準時代結直腸癌肝轉移的綜合治療

1、精準時代結直腸癌肝轉移的綜合治療,概要,,,,結直腸癌肝轉移的外科治療,1,,,精準治療在CRLM轉化治療中的應用,2,,,不可切mCRC患者的精準治療,3,,,2016ASCO左右半結直腸癌最新數(shù)據(jù),4,,,寡轉移概念及綜合治療,5,概要,,,,結直腸癌肝轉移的外科治療,1,,,精準治療在CRLM轉化治療中的應用,2,,,不可切mCRC患者的精準治療,3,,,2016ASCO左右半結直腸癌最新數(shù)據(jù),4,,,寡轉移概念及綜合治療,5,流

2、行病學,癌癥正在成為新世紀人類的第一殺手！WHO 2007年數(shù)據(jù)：全球新發(fā)惡性腫瘤患者超過1200萬人，其中發(fā)達國家約540萬，發(fā)展中國家約670萬。估計當年死于這一疾病的人數(shù)為760萬預期到2050年全球每年新發(fā)生的癌癥病例將達2700萬，死亡 1750萬。在發(fā)展中國家癌癥總數(shù)將增加73％，發(fā)達國家增加29％,Global Cancer Facts & Figures 2007, ACS,全國癌癥發(fā)病率最高的是肺癌，其次為

3、胃癌、結直腸癌、肝癌和食管癌。 排名前十病種的發(fā)病率占比76.39%。 全國癌癥死亡率最高的也是肺癌，其次為肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌。 排名前十病種的死亡率占比84.27%.,我國排名前十腫瘤病種的發(fā)病率與死亡率總體情況,Data source：《中國腫瘤登記年報》(2012),,,2014 ESMO指南：目標導向的治療策略,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): 1111-11

4、19.,組 1,組 2,組 3,2016 最新ESMO指南,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.,A. 從1990年到2006年，17年期間共2,470例結直腸癌轉移患者（856例來自梅約診所，1,614例來自安德森癌癥中心）在這兩家機構接受治療；B. 從1998年1月1日至2004年6月30日，共114,155例結直腸癌轉移患者在英國國家衛(wèi)生服務中心接受手術治療，其中

5、，3116例患者接受了≥1次肝切除術。Landmark分析比較了手術切除患者和未手術的生存率,總生存率（%）,A,B,,,手術完整切除是結直腸癌肝轉移患者獲得潛在治愈的唯一機會,1. Kopetz S, et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3677-83. 2. Morris EJ, et al. Br J Surg. 2010;97(7):1110-8.,總生存率,時間（月）,時間（年）,P <

6、0.001,P <0.001,近幾十年來隨著手術切除病例的增多結直腸癌肝轉移患者的生存明顯改善,年,年,年,手術切除患者比例（%）,中位生存期（月）,Kopetz S, et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3677-83.,只有少部分肝轉移患者初始可切除,75%-80%,20%-25%,1. Leonard GD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:2038-2048.2.

7、 Eric Van Cutsem, et al. EJC 2006;42: 2212-2221.,初始不可切除,初始可切除,原因包括：轉移灶太大侵犯多個結節(jié)全身一般狀況差，不能耐受手術……,mCRC一線治療選擇中最重要的問題,患者臨床上是否適合接受標準治療？ Fit / Unfit患者的治療目標是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應的分子分析制定,初始可切除mCRC：圍手術期治療策略,關鍵是確定

8、治療順序：新輔助化療 vs 直接手術 ?圍手術期治療的方案選擇: 控制毒性,初始可切除mCRC: ESMO 2016,D Arnold, et al. WCGIC 2015,預后信息,差,好,極好,FOLFOX圍手術期化療（或最好的全身治療方案）,FOLFOX圍手術期化療,不做術期化療（或潛在的輔助化療）,容易,困難,技術標準,轉化治療用最好的全身治療方案,注：術前新輔助尚無標準指證術后輔助有共識不推薦靶向藥物,可切除m

9、CRC的預后信息參考因素,多個轉移灶最大徑≥5cm原發(fā)灶切除距離轉移瘤出現(xiàn)的時間（同時性轉移為0）原發(fā)瘤淋巴結陽性腫瘤標記物（CEA）升高,2012 ESMO結直腸癌處理專家共識指南Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,同時性結直腸癌肝轉移的預后,,,www.LiverMetSurvey.org,結直腸癌同時性肝轉移者預后不佳結直腸癌同時性肝轉移應定義為“同時發(fā)現(xiàn)的肝轉移

10、”原發(fā)灶診斷或切除后12個月以內(nèi)出現(xiàn)的肝轉移稱為早期異時性肝轉移原發(fā)灶診斷或切除后12個月以上出現(xiàn)的肝轉移成為晚期異時性肝轉移,同時性可切除結直腸癌肝轉移的外科治療-------同期還是分期？,同期切除考量因素,近期安全性圍手術期死亡率和術后并發(fā)癥手術時間和術中出血量住院天數(shù),安全性,2007年Duke大學 Reddy：610例同時性肝轉移（135例同切vs.475例分切）選擇性的病人中同期手術不增加手術死亡率和術后并發(fā)癥

11、,,,Reddy et al. Ann Surg Oncol,2007,14(12):3481-3491.,2007年意大利Capussotti：較大范圍肝切除的同時性肝轉移患者施行同步切除或分階段切除的回顧性分析顯示，兩組患者的圍手術期死亡率無顯著差異，而同切并發(fā)癥低于分切（32.6% vs 56.3%，p = 0.0369）,,Capussotti L, et al.Ann Surg Oncol,2007,14(1):195-2

12、01.,安全性,,MSKCC Silberhumer等：直腸癌一期同步切除手術時間更短（5.9 ± 1.6 vs 9.2 ± 2.2 h）術中失血量更少（630 ± 530 vs 1,200 ± 760 ml）術后平均住院天數(shù)更短（10 ± 5 vs 18 ± 7 d，p < 0.01）不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率和圍手術期死亡率,安全性,同期切除的優(yōu)點,費用低住院時

13、間短不增加并發(fā)癥和死亡率,切原發(fā)灶——化療——切轉移灶優(yōu)點：減輕單次手術創(chuàng)傷，患者易耐受；及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除后新出現(xiàn)的不可切除轉移灶，避免不必要的肝切除術；輔助化療提高總體療效；弊端：兩次手術打擊，麻醉和手術并發(fā)癥機會增加；延長住院時間；增加住院費用；患者心理負擔重。,分期切除,分期切除與同期切除的比較,德國的Thelen等：40例接受了一期同步切除，另外179例患者采用了分期切除的手術，結果顯示兩組患者的術后

14、1年、5年和10年生存率無明顯差別,Thelen A, et al. Int J Colorectal Dis,2007,22(10):1269-1276.,分期切除與同期切除的比較-并發(fā)癥,共13篇文獻：并發(fā)癥上，10個研究結果兩組無明顯差異，3個有差異者均為分期切除并發(fā)癥發(fā)生率更高。,,,分期切除與同期切除的比較-5年OS,共10篇文獻：5年OS無差異。,,,Nat Rev Clin Oncol. 2014,11(8):446-5

15、9.,,1.同期切除并不適用于所有患者2.同期切除需要嚴格篩選患者3.同期切除風險更高,1.建議術前化療2.直腸患者，不建議同期切除3.結腸癌患者，復雜肝切除不建議同期切除,概要,,,,結直腸癌肝轉移的外科治療,1,,,精準治療在CRLM轉化治療中的應用,2,,,不可切mCRC患者的精準治療,3,,,2016ASCO左右半結直腸癌最新數(shù)據(jù),4,,,寡轉移概念及綜合治療,5,2016 最新ESMO指南,Van Cutsem

16、 E, et al. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.,轉化治療目標：提高R0切除率 延長生存 追求治愈,臨床風險評分化療的效果腫瘤生物學基因狀態(tài),年齡體力狀態(tài)合并癥,預期社會經(jīng)濟因素生活質量,如何篩選轉化病人？,患者特征Patient Characteristics,治療目標,腫瘤特征Tumor Characteristics,患者偏好Patient Preference,,,初

17、始強力轉化治療方案的評估指標,ORR,腫瘤緩解的患者比例,ETS,DpR,腫瘤緩解的時間,腫瘤緩解的程度,與單獨化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗顯著提高mCRC患者ORR,有效率,RCT研究,P值： <0.0001 <0.01 <0.05 <0.0001 <0.01,化療方案：

18、 FOLFIRI FOLFOX FOLFOX/XELOX FOLFIRI FOLFOX,1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019. 2. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol. 2011 ;22(7):1535-1546. 3.Ma

19、ughan TS, et al. Lancet. 2011;377(9783):2103–2114. 4. Van Cutsem E, et_al. WCGC 2014. Abstract no. O-0020. oral presentation. 5. Bokemeyer C, et al. WCGC 2014. Abstract no.O-0021. oral presentation.,

20、KRAS野生型1,KRAS野生型2,KRAS野生型3,RAS野生型4,RAS野生型5,頭對頭研究顯示：化療聯(lián)合西妥昔單抗的ORR顯著高于化療聯(lián)合貝伐珠單抗,*為獨立影像學評估人群#貝伐珠單抗組還包括KRAS突變型患者,1. Stintzing S, et al._ESMO 2014 (Abstract no. LBA11). 2. Lenz HJ, et al. ESMO 2014 (Abstract no. 501O)3.

21、 Yang YH, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(11):1927-1936.,KRAS wt*,RAS wt*,KRAS wt,RAS wt,P值：,0.016,0.003,0.02,<0.01,有效率,0.037,KRAS wt#,頭對頭研究：,西妥昔單抗聯(lián)合化療亦可顯著提高(K)RAS野生型LLD患者ORR,有效率,KRAS野生型1,KRAS野生型2,KRAS野生型3,KR

22、AS野生型4,RAS野生型5,研究中所用化療方案為：FOLFIRI或FOLFOX,LLD：僅肝轉移的mCRC,1. Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1931-8. 2. Zhu F, et al. Chin J Clinicians(Electronic Edition). 2013;7(19): 8593-6. 3. Bokemeyer C, et al. Ann On

23、col. 2011;22(7):1535-1546. 4. Köhne CH, et al. ESMO 2014 (Abstract no. 5692) 5. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 4; abstr 472).,P<0.01,P=0.016,P<0.05,P<0.05,HR=8.99,目前尚無有關貝伐珠單抗（或帕尼

24、單抗）+化療 vs 單獨化療治療LLD患者的RCT研究,與單獨化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗能使更多患者達到早期腫瘤縮小（ETS）,RCT研究：,P值： 未統(tǒng)計 未統(tǒng)計 <0.01,化療方案： FOLFIRI F

25、OLFOX FOLFOX/FOLFIRI,KRAS野生型mCRC1,KRAS野生型mCRC1,KRAS野生型LLD2,ETS患者比例,目前在貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比單獨化療的RCT研究中尚無ETS數(shù)據(jù)。,1. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol. 2013;31(30):3764-3775.2. Ye LC, et al. J Gastroenterol Hepa

26、tol. 2015;30(4):674-679.,與單獨化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗可使患者達到更深的腫瘤退縮程度（DpR）,中位DpR（%）,RCT研究：,P<0.001,化療方案： FOLFOX FOLFIRI,KRAS野生型mCRC,KRAS野生型mCRC,P<0.0001,Mansmann UR, et al.

27、ASCO GI 2013 (Abstract No. 427),目前在貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比單獨化療的RCT研究中尚無DpR數(shù)據(jù)。,西妥昔單抗手術相關的安全性較好，貝伐珠單抗增加胃腸道穿孔、手術和傷口愈合并發(fā)癥及出血風險,1. Pinto C, et al. Oncologist. 2011;16(2):228-238. 2. Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16)

28、:1931-19383. Nasti G, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(2):209-218. 4. Pessaux P, et al. World J Surg. 2010;34(11):2765-2772. 5. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342.

29、 6. Ranpura V, et al. JAMA. 2011;305(5):487-494.7. Hapani S, Chu D, Wu S. Lancet Oncol. 2009;10(6):559-568. 8. Hang XF, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(6):613-623.9. Eveno C, et al.

30、Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1792-800. 10.貝伐珠單抗注射液說明書.核準日期：2010年02月26日. 修改日期: 2015年11月25日.,最常見的毒性反應是皮膚反應，見于60%-80%的患者，程度通常是輕至中度（≥80%）1,2，且皮疹與療效呈正相關2目前沒有發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗影響創(chuàng)面愈合、肝臟再生或增加肝臟毒性的證據(jù)2,3西妥昔單抗不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率4,顯著增加3/4級不良事件發(fā)生

31、率及致死性不良事件發(fā)生風險5,6顯著增加胃腸道穿孔風險，顯著增加≥3級出血風險7,8顯著增加術后并發(fā)癥發(fā)生率，且明顯延遲傷口愈合9貝伐珠單抗說明書中就“胃腸道穿孔、手術和傷口愈合并發(fā)癥、出血”增加了黑框警示10,貝伐珠單抗,西妥昔單抗,概要,,,,結直腸癌肝轉移的外科治療,1,,,精準治療在CRLM轉化治療中的應用,2,,,不可切mCRC患者的精準治療,3,,,2016ASCO左右半結直腸癌最新數(shù)據(jù),4,,,寡轉移概念及綜合治療,

32、5,2016 最新ESMO指南,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.,,OS,疾病控制,安全性可靠，減少毒副作用,生活質量,延長OS,隨機研究中>5,000患者的薈萃分析1,RAS MT50%,RAS WT50%,,ITT 100%,,,,KRAS MT40%,KRAS WT60%,在預測抗EGFR單抗對RAS野生型患者更有效方面，‘擴展RAS’分析（包括

33、KRAS基因外顯子2-4和NRAS基因外顯子2-4的突變狀態(tài)檢測）優(yōu)于KRAS（外顯子2）分析。因此，mCRC在（抗EGFR單抗）治療前必須進行擴展RAS狀態(tài)檢測2。,所有mCRC患者都應接受RAS突變(KRAS與NRAS)檢測3,4。,1. Sorich MJ, et al. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):13-21. 2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 201

34、4 Sep;25 Suppl 3:iii1-9. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon cancer V2. 2016. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Rectal cancer V2. 2016,從KRAS到RAS —— 目前臨床確認的mCRC分子標志物檢測位點,頭對頭臨床試驗

35、比較一線靶向藥物,1. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075; 2. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), updated information presented at meeting: https://content.webges.com/library/esmo/browse/search/3PY#

36、9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 3. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3), updated information presented at meeting: http://meetinglibrary.asco.org/content/94399?media=sl (accessed Sept 24 2015);4. Lenz H-J,

37、 et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); updated information presented at meeting: https://content.webges.com/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 5. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;3

38、2:2240–2247; 6. Erbitux SmPC June/2014,,FIRE-31,2,未經(jīng)治療的KRAS (外顯子2) 野生型mCRCN=592,,R,,西妥昔單抗+ FOLFIRI,貝伐珠單抗 + FOLFIRI,,ORR,1º 終點,N=400,RAS 野生型,西妥昔單抗獲準用于RAS野生型mCRC患者的治療6；西妥昔單抗不允許用于攜帶RAS突變或RAS情況未知mCRC患者的治療6FIRE-3 研究未達到

39、其主要終點，即在KRAS（外顯子2）野生型患者中，顯著提高基于研究者評估的總緩解率(ORR) 1CALGB/SWOG 80405研究未達到其主要終點，即在KRAS（外顯子2）野生型mCRC 患者中，與貝伐珠單抗+ FOLFOX/FOLFIRI組相比，西妥昔單抗+ FOLFOX/FOLFIRI能顯著延長患者OS3,III期,Δ=8.1 months,HR 0.697 (0.54–0.90) p=0.0059,Stintzing S,

40、et al. 2014 ESMO Abstract LBA11. 2. Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O. 31. Rivera F, et al. ECC 2015 (Abstract No. 2014),對于RAS野生型患者，CALGB研究的結果似乎與FIRE-3與PEAK研究不一致，如何看待這樣的差異？是否具有不同的臨床價值？,,OS比較：頭對頭研究之間結果不一致,與 抗-VEGF

41、方案比較，抗-EGFR一線治療 RAS 野生型 mCRC OS顯著獲益,Khattak MA, et al. Clin Colorectal Cancer 2015;14:81–90,,RAS 野生型分析*: 接受抗-EGFR治療的患者中, 475 例患者接受了西妥昔單抗(43%)治療 ， 88例患者(8%) 接受了帕尼單抗的治療,*回顧性分析,3項隨機研究的RAS野生型* 患者的薈萃分析: 1103 例患者,,,,0.75,1,1.

42、5,0.5,支持 抗-EGFR,支持 抗-VEGF,0.77 (0.63–0.95),0.90 (0.70–1.10),0.63 (0.39–1.02),0.70 (0.53–0.92),100.00,47.12,15.87,37.01,OS,Overall p=0.016,CALGB/SWOG 80405,PEAK,FIRE-3,研究,HR (95% CI),% 權重,,FIRE-3:25.6 vs 33.1 個月PEAK:2

43、8.9 vs 41.3個月CALGB/SWOG 80405: 31.2 vs 32.0個月,ESMO大會主席D.Arnold教授：FIRE-3/PEAK/80405連續(xù)三個頭對頭研究，OS的HR值均小于1，傾向于EGFR單抗，這其中一定存在故事，只是我們在不同的研究中看到的OS差異不同。也許，F(xiàn)IRE-3將這種差異放大，而80405則對這種差異呈現(xiàn)不足，真實差異應該兩者之間。,概要,,,,結直腸癌肝轉移的外科治療,1,,,精

44、準治療在CRLM轉化治療中的應用,2,,,不可切mCRC患者的精準治療,3,,,2016ASCO左右半結直腸癌最新數(shù)據(jù),4,,,寡轉移概念及綜合治療,5,,,左右半結直腸癌是同一疾病的不同表現(xiàn)還是不同的兩種疾?。?1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.2. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-8353. Snaebj

45、ornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.4. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.,MSI：微衛(wèi)星不穩(wěn)定,部位是表象，分子分型的區(qū)別才是內(nèi)因,A VenookMD, Professor of medicine at university of Califonia,2016 ASCO,May 1

46、8 Presscast_Abstract 3504_Venook,80405&FIRE-3：左半mCRC, RAS狀態(tài)是西妥昔單抗的預測因子,*已對生物制劑、化療方案、既往輔助治療、既往放療、年齡、性別進行校正,1. FIRE-3 Internal data ,used internal only.. 2. CALGB 80405 Presented at 2016 ASCO meeting.,在左半(K)RAS野生型

47、mCRC患者中，與貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合化療能顯著延長OS,1. FIRE-3 Presented at 2016 ASCO meeting. 2. CALGB 80405 Presented at 2016 ASCO meeting.3. Lu HJ, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Mar 3. doi: 10.1111/ajco.12469. [Epub ahea

48、d of print] 4. Houts AC, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 550).,中位OS（月）,組間比較，**P值<0.01， * P值=0.04其他研究中未進行統(tǒng)計分析,**,RAS wt,KRAS wt,KRAS wt,KRAS wt,n=306,n=732,n=71,n=254,*,,概要,,,,結直腸癌肝

49、轉移的外科治療,1,,,精準治療在CRLM轉化治療中的應用,2,,,不可切mCRC患者的精準治療,3,,,2016ASCO左右半結直腸癌最新數(shù)據(jù),4,,,寡轉移概念及綜合治療,5,“寡轉移”O(jiān)ligometastasis,概念提出：1995年芝加哥大學：生物科學系前主任Samuel Hellman和醫(yī)學中心放射和分子治療科主任Ralph Weichselbaum提出定義：寡轉移指腫瘤轉移過程中的一種中間狀態(tài),它是介于局限性原發(fā)瘤及

50、廣泛性轉移瘤之間生物侵襲性較溫和的階段，在這個階段中，原發(fā)性腫瘤只引起少數(shù)局部的繼發(fā)性腫瘤，通?！?個。代表潛在可治療的狀態(tài)，治療的關鍵是手術、放療和射頻消融等局部治療，同時應用全身化療兼顧預防進一步的遠處轉移。概念延伸：寡復發(fā)：oligo-recurrence同時性寡轉移：sync-oligometastasis,mCRC寡轉移的重要性,寡轉移的治療終點：NED（無瘤狀態(tài)）寡轉移的治療原則：全身治療+局部治療（包括手術）寡

51、轉移的治療核心：最佳的圍手術期治療方案,對于所有的OMD患者，除了手術以外，均應考慮積極的局部治療，可以和手術聯(lián)合使用；如因伴發(fā)病、估計殘余器官功能不足或其他因素而無法手術的OMD，更應積極應用各種局部治療手段來配合全身化療。常用的非手術局部治療手段包括：各種消融術（射頻、微波、冷凍等）、立體定向放療（SBRT）、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療等。,總結,結直腸癌肝轉移的外科治療，需要經(jīng)過MDT團隊討論；對于同時性肝轉移，需要謹慎

52、地選擇同期切除還是分期切除；,結直腸癌肝轉移的轉化治療需要精準治療，西妥昔單抗不論在ORR，ETS，DpR的優(yōu)勢都奠定了其是轉化治療的首選；,對于不可切的mCRC患者，應在確診時進行RAS基因檢測，RAS基因野生型患者選用西妥昔單抗，RAS基因突變型患者選用貝伐珠單抗；,2016ASCO上80405研究左右半數(shù)據(jù)的更新證實了左半結直腸癌是西妥昔單抗的療效預測因子，應當一線首選西妥昔單抗；,寡轉移是腫瘤轉移過程中較為溫和的階段，應當采取較