病理生理學(xué)-缺血-再灌注損傷

1、缺 血 - 再 灌 注 損 傷,Ischemia-Reperfusion Injury,Company Logo,www.themegallery.com,Case study,患者,男，58歲，上午8時，起床后感到胸悶，30min后突感心胸前區(qū)劇烈絞痛，9時入急診病房。體查：血壓75/50mmHg，意識淡漠，心率65次/min，律 齊。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。冠狀動脈造影：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄

2、。,Company Logo,www.themegallery.com,入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。上午10時靜脈點滴尿激酶。10.30分患者出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動（室顫）， 立即給予除顫，到下午13時反復(fù)發(fā)生室性心動 過速、室顫，共計6次。到下午16時，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。,Company Logo,www.themegallery.com,Qu

3、estion,為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常?,Company Logo,www.themegallery.com,Contents,,Company Logo,www.themegallery.com,1955年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動物室顫而死亡。,認(rèn)識就從這簡單現(xiàn)象開始,,Company Logo,www.themegallery.com,1960年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的

4、概念。,再灌注會引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死,Company Logo,www.themegallery.com,1968年 Ames 腦IRI1972年 Flore 腎IRI1978年 Modry 肺IRI1981年 Greenberg 腸IRI,Company Logo,www.themegallery.com,臨 床,休

5、克、DIC微循環(huán)再通 冠脈解痙、各種動脈搭橋術(shù) 心腦血管栓塞再通（溶栓治療、自然再通） 心肺手術(shù)體外循環(huán)后、心肺復(fù)蘇 斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等,Company Logo,www.themegallery.com,缺血-再灌注損傷概念,在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織器官的損傷反而加重的現(xiàn)象。 (ischemia-reperfusion injury, IRI),Company Logo,www.themegallery

6、.com,IRI 特 點,,特 點,,,Company Logo,www.themegallery.com,反 常,低氧溶液灌注組織器官一定時間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織損傷反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。,無鈣溶液灌流大鼠心臟后，再用含鈣溶液進(jìn)行灌流，心肌細(xì)胞的損傷反而加重，稱為鈣反常。,在再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而會加重缺血再灌注損傷，稱為pH值反常。,,,,,,,,,,,,,,,,,,鈣反常calcium paradox

7、,氧反常oxygen paradox,pH反常 pH paradox,Company Logo,www.themegallery.com,IRI 的 原 因,原 因：先缺血（ischemia），后復(fù)灌（reperfusion） 全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血液供應(yīng)(shock) 組織器官缺血后血流恢復(fù)(organ transplantation) 某一血管再通后(thrombolytic therapy, PTCA,

8、 cardiac bypass surgery),,,Company Logo,www.themegallery.com,IRI 的 條 件,條 件,,,,,,再灌注條 件,,,,,,,,,,需 氧 程 度,缺血時間,側(cè) 枝循 環(huán),,,心臟、腦,Company Logo,www.themegallery.com,IRI的發(fā)生機(jī)制,,,,,,,1

9、,自 由 基,,,,,,,,,,2,鈣 超 載,,,,,,,3,白 細(xì) 胞激 活,,,再 灌 注 損 傷 的 “三 劍 客”,Company Logo,www.themegallery.com,,,,,,,損傷的機(jī) 制,,,,,,增多的機(jī) 制,,,,,,概念分類,自 由 基 的 作 用,Company Logo,www.themegallery.com,自 由 基 (free radical ) 的 概 念,外 層 軌

10、 道 上 具 有 單 個 不 配 對 電 子 的 原 子、原 子 團(tuán) 和 分 子 的 總 稱。（Free radical are a highly reactive group of atoms, molecules or radicals, which carry unpaired electron in outer orbital）,,Company Logo,www.themegallery.com,,攻擊蛋白質(zhì)、

11、酶,攻擊DNA,攻擊生物膜,Company Logo,www.themegallery.com,分 類,,,,,,,其他,脂性自由基,,Company Logo,www.themegallery.com,O2,,mitochrondria,98~99%,,1~2%,,ATP,,,SOD,H2O2,谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）,,,清除,,生理情況下自由基的生成與清除,Company

12、Logo,www.themegallery.com,,Company Logo,www.themegallery.com,,,Company Logo,www.themegallery.com,Company Logo,www.themegallery.com,缺血—再灌注時OFR增多的機(jī)制,,,,,1,2,3,4,黃嘌呤氧化酶形成增多,中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā),線 粒 體功能受損,兒茶酚胺自身氧化,Company Logo,ww

13、w.themegallery.com,,,,,黃 嘌 呤 氧 化 酶 的 形 成 ↑,ATP降解,,ADP AMP腺苷肌酐,,次黃嘌呤,細(xì)胞內(nèi)鈣超載,激活鈣依賴的蛋白水解酶,黃嘌呤,尿酸,,,O2,OFR,,損傷組織,,,10%,組織缺血,Company Logo,www.themegallery.com,中 性 粒 細(xì) 胞 呼 吸 爆 發(fā),組織缺血,正常,,,Company Logo,www.themegallery.com,線 粒

14、 體 功 能 受 損,缺 血 時 細(xì) 胞 改 變,,,,,,Company Logo,www.themegallery.com,線 粒 體 功 能 受 損,,,,,Company Logo,www.themegallery.com,兒 茶 酚 胺 的 自 身 氧 化,缺血缺氧,兒茶酚胺,調(diào)節(jié)作用,氧化產(chǎn)物,氧自由基,,,,,再灌注,,O2,+,,,Company Logo,www.themegallery.com,自 由 基 引 起 I

15、RI 的 機(jī) 制,Company Logo,www.themegallery.com,自 由 基 引 起 IRI 的 機(jī) 制,,膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng),蛋白質(zhì)功能抑制,核酸及染色體破壞,缺血-再灌注損傷,Company Logo,www.themegallery.com,自 由 基 對 膜 的 損 傷,,正常血細(xì)胞,自由基損傷,嚴(yán)重自由基損傷,Company Logo,www.themegallery.com,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-SHHS-,,,CH3-S-,,,,,磷脂,,穿膜糖蛋白,,膜表面蛋白,,,正 常 細(xì) 胞 膜 結(jié) 構(gòu) 示 意 圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,OH,,,OOH,OH,,,,HOO,,,,,OH,,,,,,,HOO,,,,,OH,,HO,HOO,,,OH,HO,,,,,,,,,,,,,,OH,,,,,,CH3-S-,,O,,-S-S-,,蛋白質(zhì)斷裂,,,蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),,二硫交聯(lián),,脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),,氨基酸氧化,,從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛,,,,,,,,,,脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián),,脂肪酸氧化,,,Company Logo,www.themegall

18、ery.com,膜 脂 質(zhì) 過 氧 化 增 強(qiáng),膜 結(jié) 構(gòu) 破 壞 間 接 抑 制 膜 蛋 白 功 能 促 進(jìn) 自 由 基 及 其 他 生 物 活 性 物 質(zhì) 生 成 ATP 生 成 減 少,Company Logo,www.themegallery.com,蛋 白 質(zhì) 功 能 抑 制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,蛋白質(zhì)斷裂,,,,,,,,,,,

19、,,,,蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),-S-S-,CH3-S-,,,,O,,,,,,,二硫交聯(lián),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氨基酸氧化,,,,OH,HO,,,OH,HO,蛋白質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián),Company Logo,www.themegallery.com,蛋 白 質(zhì) 功 能 抑 制,蛋白質(zhì)變性、酶的活性喪失 受體、離子通道功能障礙,,自 由 基,Company Logo,www.themegallery.com,核 酸 及 染 色

20、體 破 壞,80%由OH?所致,,,Company Logo,www.themegallery.com,鈣 超 載（calcium overload）,細(xì) 胞 內(nèi) 鈣 含 量 異 常 增 多，并 導(dǎo) 致 細(xì) 胞 結(jié) 構(gòu) 損 傷 和 功 能、代 謝 障 礙 的 現(xiàn) 象。,,,,,,,,,Mito,SR,Ca2+,細(xì) 胞 內(nèi) 外 鈣 分 布,50%,,（10-3mol/L）,（10-7mol/L）,1%,5%,14%,30%,,,,,,

21、,,,,,,,,Mito,SR,[Ca2+],,,鈣泵,,,,,,,,Ca2+,3Na+,Na+-Ca2+交換體,Company Logo,www.themegallery.com,IR 時 鈣 超 載 的 機(jī) 制,1.Na+ - Ca2+ 交 換 異 常,2. 生 物 膜 損 傷,Company Logo,www.themegallery.com,鈣超載時進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑,正常：3個Na+ 1個Ca2+ 可

22、進(jìn)行雙相轉(zhuǎn)運,,,,,Ca2+,3Na+,,,,K+,Na+,Na+-Ca2+交換異常,,,鈣超載時進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑,Company Logo,www.themegallery.com,Na+-Ca2+交換異常,細(xì) 胞 內(nèi) 高 Na+ 直 接 激 活,ATP↓,Na+↑,Ca2+↑,ischemia,reperfusion,Company Logo,www.themegallery.com,Na+-Ca2+交換異常,細(xì) 胞 內(nèi) 高 H

23、+ 間 接 激 活,H+↓,H+↑,ischemia,reperfusion,H+↑,Na+↑,Ca2+↑,Company Logo,www.themegallery.com,PKC,Ca2+,,,,α1,GP,PLC,PIP2,α1,Ca2+↑,Na+-Ca2+交換異常,PKC 的 間 接 激 活,,Company Logo,www.themegallery.com,細(xì) 胞 膜 通 透 性 增 加 線 粒 體 和 肌 漿 網(wǎng) 膜

24、 損 傷,生 物 膜 損 傷,Company Logo,www.themegallery.com,,,,,,,,,Mito,SR,[Ca2+],,,鈣泵,,,,,Na+-Ca2+交換體,,,,,,,,Company Logo,www.themegallery.com,,,,,Mito,,,,核酶,磷脂酶,,,,,,,,,,,鈣超載是細(xì)胞不可逆死亡的共同通路！,鈣 超 載 引 起 IRI 的 機(jī) 制,Company Logo,www.th

25、emegallery.com,白 細(xì) 胞 的 作 用,,,,,,,,,粘附分子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,趨化因子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,白細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,白 細(xì) 胞 增 多 機(jī) 制,Company Logo,www.themegallery.com,白 細(xì) 胞 的 作 用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,微血管通透性↑粒細(xì)胞游出損傷細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢,微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)↑擴(kuò)血管物質(zhì)↓,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,白細(xì)胞介導(dǎo)的損傷機(jī)制,,,,Company Logo,www.themegallery.com,無 復(fù) 流 現(xiàn) 象(no-reflow phenomenon),,,Company Logo,www.themegallery.com,IRI 機(jī) 制 小 結(jié),Company Logo,www.t

28、hemegallery.com,IR時機(jī)體的功能、代謝變化,Company Logo,www.themegallery.com,Ischemia-reperfusion injury in heart,,心功能變化,心肌能量代謝變化,心肌超微結(jié)構(gòu)變化,Company Logo,www.themegallery.com,心 肌 舒 縮 功 能↓ 再 灌 注 性 心 律 失 常,心 功 能 變 化,,Company Logo,www.t

29、hemegallery.com,1. 心 肌 舒 縮 功 能↓： 靜 止 張 力 VEDP↑ 發(fā) 展 張 力 VPSP，±dp/dtmax↓心肌頓抑（myocardial stunning） 遲呆心肌,,指心肌短時間缺血后恢復(fù)再灌流一段時間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低，常需數(shù)小時或數(shù)天才可恢復(fù)正常功能的現(xiàn)象.,Company Logo,www.themegallery.com,

30、條 件： 再灌區(qū)必須存在有功能上可以恢復(fù)的心肌細(xì)胞 缺血時間 缺血心肌的數(shù)量、缺血程度、再灌注恢復(fù)速度,特點：室性心律失常為主,2. 再 灌 注 性 心 律 失 常,,Company Logo,www.themegallery.com,Ischemia-reperfusion injury in heart,正 常,延 遲 后 除 極（再灌注性心律失常）,Company Logo,www.themegallery.com,

31、IRI 的 防 治 原 則,消除缺血原因,盡早恢復(fù)血流 控制再灌注條件 改善缺血組織代謝 清除自由基 減輕鈣超載 中性粒細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用 細(xì)胞保護(hù)劑的應(yīng)用,Company Logo,www.themegallery.com,本 章 要 求,掌握缺血-再灌注損傷、鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象概念；IRI的三大重要發(fā)生機(jī)制；自由基清除劑。 熟悉缺血-再灌注損傷的原因及條件。了解臟器缺血-再灌注損傷的變化；防治病生基礎(chǔ)。,w

32、ww.themegallery.com,Thank You !,Company Logo,www.themegallery.com,Company Logo,www.themegallery.com,急性中風(fēng)溶栓手術(shù)前后,,Company Logo,www.themegallery.com,PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty),Place a device,Compa

33、ny Logo,www.themegallery.com,冠 脈 搭 橋 術(shù),Company Logo,www.themegallery.com,缺血時間過短或過長都不易發(fā)生再灌注損傷。 不同動物、不同器官再灌注損傷所需的缺血時間不同。 動物：小動物較短，而大動物和人類較長,Company Logo,www.themegallery.com,,器官IRI與缺血時間,Company Logo,www.themegallery.co

34、m,再 灌 注 的 條 件,低溫、低壓、低pH、低鈉、低鈣 ---- 減輕IRI,,,25℃,,50mmHg,高溫、高壓、高PH、高鈉、高鈣 ----加重IRI,,120mmHg,Company Logo,www.themegallery.com,H2O2一線態(tài)氧（1O2）,氧自由基（OFR）：由氧誘發(fā)的自由基。,由氧形成，并在分子組成上含有氧的一類化學(xué)性質(zhì)非?；顫姷奈镔|(zhì)。,,O2+ 2e + 2H+,Company Logo,w

35、ww.themegallery.com,脂性自由基（Lipid radicals）：氧自由基與多價不飽和脂肪酸作用后生成的中間產(chǎn)物。,烷自由基（L?）烷氧自由基（LO?）烷過氧自由基（LOO?）,脂性自由基,,,Company Logo,www.themegallery.com,氯自由基 Cl? 甲基自由基 CH3? 一氧化氮自由基 NO?,,Company Logo,www.themegallery.com,O2,

36、H2O2,OH·,H2O,O2,e-,e- +2H+,e- +H+,e- +H+,,,,,H2O,●,,活 性 氧 生 成 反 應(yīng) 式,,Company Logo,www.themegallery.com,Haber - Weiss 反 應(yīng),SLOW,O2. + H2O2 O2 + OH-+OH·,Company Lo