人類基因組

1、——揭開生命的奧秘,第四講 人類基因組研究,人類基因組計劃,HGP(Human Genome Projects)1、HGP簡介2、HGP的主要任務3、HGP對人類的重要意義4、HGP進展與未來5、我國對人類基因組計劃的貢獻6、功能基因組學7、基因組相關的倫理學問題8、HGP對生物信息學提出挑戰(zhàn),,2003年4月14日，國際人類基因組測序組隆重宣布：美、英、日、法、德和中國科學家歷經(jīng)13年的共同努力，人類基因組序列圖亦稱

2、“完成圖”，提前繪制成功。為此，參與研究國6國政府首腦發(fā)表聯(lián)合聲明表示祝賀。從現(xiàn)在起，生物學被重新劃分為前基因組和后基因組兩部分，人類正生活在后基因組時代。,,后基因組時代，或者稱為功能基因時代，是基因組研究的收獲時代，研究重點已經(jīng)從揭示生命的所有遺傳信息轉向整體水平上對生物功能的研究。第一個轉向標志就是產生了“功能基因組學”學科,它采用了生物芯片(Biochip)、微陣列制樣(Microarry)等新技術，對成千上萬的基因表達進行分析

3、和比較，力圖從基因組整體水平上對基因的活動規(guī)律進行闡述。,,每一個人都是獨一無二的，因為您的基因與別人不同，所以您的生命質量完全掌握在您自己的手里，真正要提升生命質量必須解開您的基因密碼，在21世紀您將作出最明智的選擇就是掌握自己的基因密碼，開啟提升生命質量的幸福之門！我和你，在路上～,,一位著名女舞蹈家給蕭伯納寫了一封熱情洋溢的信，信中說：“如 果我倆結婚，將來生個孩子，有你那樣的智慧和我這樣的外貌，該是多么美妙??！”蕭伯納回信說：

4、“要是那個孩子只有 我這樣的外貌和你那樣的智慧，那豈不糟透了?！?,預知可使人們躲過疾病的災難，而治療卻總是充滿許多無奈和悲哀。如今，能夠讓我們預知健康的科技已經(jīng)出現(xiàn)，這就是人類基因組計劃完成之后所帶來的新產業(yè)———疾病易感基因檢測，這的確是后基因組時代帶給人類的最大財富,,如果父親曾經(jīng)在40～50歲之前因心臟病淬發(fā)而死去，那么兒子和女兒猝發(fā)心臟病而早逝的危險要比別人高出5倍。同卵孿生子有相同的基因，兩人都猝發(fā)心臟病的機會比異卵孿生子更

5、加接近。這是否就是說心臟病猝發(fā)是因為某種基因缺陷所致？在某些情況下，是的。,,遺傳性脫軌（扭曲 Genetic quirks）：近視和其它　　有些遺傳病是由一個基因的作用引起的，還有許多遺傳病是由許多基因的綜合作用決定的?，F(xiàn)在難得有一個星期的報紙上沒有關于心臟病、乳腺癌、藥物濫用的遺傳因素的報道。在大多數(shù)多基因遺傳病中，我們不知道有多少基因在起作用，也不知道它們位于哪一個染色體上面。,,控制生命重要的是控制人的生與死。比如通過對體外受精

6、卵的DNA檢測可以預防已知家族性遺傳病。美國芝加哥的科學家為一對患有致癌遺傳病的夫婦進行基因篩選：對體外受精卵進行檢查，在去除了帶有致癌基因的卵細胞后，將健康的卵細胞植入母體，最終于2001年生下了一個健康男嬰。這是世界上首例抗癌基因嬰兒的誕生，它引發(fā)了人們“定制嬰兒”或“定制健康嬰兒”、“定制美麗嬰兒”種種理想。,,隨著人類基因組計劃的進展，不斷有成果的報道，尤其是與人類的生活與健康密切相關的研究成果不但出現(xiàn)。比如有關人的性格的基因已

7、有報道；與老年性癡呆、早發(fā)性乳腺癌、生物鐘等相關的基因也被發(fā)現(xiàn)；由于人的個體在基因上的特異性，因此嬰兒在呱呱墜地時候便可以得到自己的“基因身份證”，其中可以包含比指紋更為復雜、更有價值的信息，與個人遺傳基因有關的信息都可以記載其上，可以成為個體認證的最好的根據(jù)；基因診斷將使醫(yī)學走向“個性化治療”的嶄新時代，基因治療可以根治遺傳性疾病，從而正本清源。,肥胖和一系列的醫(yī)學問題關系密切，如高血壓、心臟病、糖尿病以及某些癌癥,,尋找肥胖的基因,

8、肥胖基因（Obese　Gene，Ob）。,《細胞》雜志：科學家"造"出吃不胖的老鼠,ＤＮＡ－ＰＫ的基因在將身體中的碳水化合物轉化為脂肪的過程中發(fā)揮著關鍵作用,科學家成功在老鼠體內培育出人類卵巢,美國康奈爾大學的科學家們在實驗室里，讓實驗老鼠身上長出了人類的卵巢，而且，這種人造卵巢還能夠正常制造人類卵細胞。,1、HGP簡介,人類基因組計劃是由美國科學家于1985年率先提出、于1990年正式啟動的。美國、英國、法國、德國

9、、日本和我國科學家共同參與了這一價值達30億美元的人類基因組計劃。這一計劃旨在為30多億個堿基對構成的人類基因組精確測序，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息 。曼哈頓計劃阿波羅計劃,科學家的膽略,諾貝爾獎獲得者Renato Dulbecco于1986年發(fā)表短文??《腫瘤研究的轉折點：人類基因組測序》（Science, 231: 1055－1056）。文中指出：如果我們想更多地了解腫瘤，我們從現(xiàn)在起必

10、須關注細胞的基因組?！?從哪個物種著手努力？如果我們想理解人類腫瘤，那就應從人類開始。……人類腫瘤研究將因對 DNA 的詳細知識而得到巨大推動?！?什么是基因組(Genome),基因組就是一個物種中所有基因的整體組成人類基因組有兩層意義：—— 遺傳信息—— 遺傳物質從整體水平研究基因的存在、基因的結構與功能、基因之間的相互關系。,人類基因組計劃發(fā)展過程:1986 [美] Dulbecco首次提出了“ 人類基因

11、組工程”。原計劃約10-15年完成，耗資30億美元，其宏偉的程度堪與Manhatto原子彈計劃和Appolo登月計劃相提并論。 1990 4月美國宣布開始實施人類基因組測序工作。,1999 破譯出人類第22號染色體的遺傳密碼。2000 完成了人類第21號染色體的測序。預計從原定的2003年6月提前到2001年6月完成。2000年6月26日美，英 ,日，德，法，中六國共同宣布人類基因組工作草圖繪制成功。,2000年 3月塞萊

12、拉公司宣布完成了果蠅的基因組測序。12月14日英美等國科學家宣布繪出擬南芥基因組的完整圖譜。這是人類首次全部破譯一種植物的基因序列。,,2001年:1、2月，HGP和美國塞萊拉（Sequencing）公司將各自測定的人類基因組工作框架圖分別發(fā)表在Nature和 Science 上， 這表明人類基因組計劃（HGP）進入了一個展新的階段。,人類基因組計劃,February 2001,The HGP consortium publishes

13、 its working draftin Nature (15 February), and Celera publishes its draft in Science ( 16 February).,,,,,2003年4月14日美，英 日，德，法，中六國科學家完成了人類基因組序列圖的繪制，實現(xiàn)了人類基因組計劃的所有目標。,2003年人類表觀基因組計劃(Human Epigenome Project )于10月7日正式啟動。這是世界

14、上首項針對控制人類基因“開”和“關”的主要化學變化進行的圖譜繪制工作，它將幫助科學家建立人類遺傳與疾病之間的關鍵聯(lián)系。,2004年10月國際人類基因組計劃合作組織在《Nature發(fā)了雜志上宣布誤差小于10萬分之一的人類基因組完成圖已成功繪就。已將原來15萬個“缺隙”減少到341個。完成圖顯示人類基因組只含有2～2.5萬個基因，比原來的估計要少。;,- ;,- n h；））））））0））））在q以,3、對人基因組計劃的質疑

15、花這樣大力氣集中做一件事 是否值得？ 是否沖擊了生命科學其他重要問題的 研究？,目前估計，3 x 109 bp中 僅 5％ 編碼蛋白質 95％ 不編碼蛋白質,,返回,4、人類基因組計劃的重大影響（1）在 HGP推動下，世界大公司投入生物技術意向劇增。（2）推動新學科興起 生物信息學 Bioinformatics 基因

16、組學 Genomics,2002 中國楊煥明等在《Science》發(fā)表了水稻全基因組框架序列圖基因總數(shù)：46022~55615，約為人類的2倍；其中10,000個基因的功能已確定；水稻的“垃圾”序列多位于基因外，人類的“垃圾”序列多位于基因內；,楊煥明博士,2002年，英、美、德等國的上百位科學家12月5日在英國《Nature》雜志上聯(lián)合宣布他們成功破譯了小鼠的基因組。,,,,水稻第四號染色體測序專家工作組組長

17、、中科院國家基因研究中心韓斌博士,中、美、日、法等10個國家和地區(qū)的科學家于2005年8月11日在（ Nature ）雜志發(fā)表了水稻基因組“精細圖”，覆蓋率達95.3％，國對國際水稻基因組計劃的貢獻率達20％。共定位了37,500個基因，還率先在動植物中完成了對著絲粒的測序 。,,中國家蠶基因組計劃主要攻關專家，西南農業(yè)大學教授夏慶友正在做測試。,由美國、以色列、德國、意大利和西班牙的67名科學家組成的國際黑猩猩基因測序與分析聯(lián)盟初步完

18、成了黑猩猩基因組序列草圖與人類基因組序列的比較工作。黑猩猩和人類基因組的ＤＮＡ序列相似性達到99％；即使考慮到ＤＮＡ序列插入或刪除，兩者的相似性也有96％ 。在2005年9月1日出版的《 Nature 》雜志和9月2日出版的《 Science 》雜志都以這項重大的研究成果作為封面文章。,我們能干什么？,測序之前全是生物學問題。測序之后就全是形式化的計算機問題。天然的形式化：ATCG核心問題：字符串比對：兩個字符串的距離拼接問

19、題蛋白質結構預測：如何從一維預測三維結構？,中國科學家的成功探索――促使全社會廣泛參與,人類基因組計劃帶動和促進了生物產業(yè)和生命科學的發(fā)展。它著眼于基因組的整體理論、策略和技術，前所未有的加速了人的新基因發(fā)現(xiàn)及其功能研究的速度，因此對與人相關的方方面面產生不可估量的、深遠的影響。它在帶動和促進生物產業(yè)和生命科學發(fā)展的同時，生命科學從此開始了以DNA序列為基礎的，以生物信息學為導向的新紀元，而且使未來生命科學研究的思想和方法論也帶來了革

20、命性的改變，一改“模型導向”的傳統(tǒng)生命科研模式，凸現(xiàn)其“數(shù)據(jù)導向”的特點，形成了以生物信息學為導向的新生命科學和產業(yè)發(fā)展的模式?；蚪M研究對倫理、法律以及社會等方面產生的沖擊也應該引起我們的密切關注。,基因測序的應用,為什么有的人在某一環(huán)境影響下會生病，有的人則不生病，可能是基因片段上的較大的差異造成的，科學家將深入下去探索。,基因科研用于人類疾病治療取得重要進展,科學家在對一些遺傳性很高或較高的疾病的研究中，如地中海貧血、肌肉萎縮、乳

21、腺癌等疾病的研究中，各國科學家已找到了２００至３００個致病基因，約占遺傳病的１％。其它疾病如白血病通過基因分析，也對發(fā)病機理有了新的認識。 各國科學通過基因檢測和使用基因藥物，已能治療一些疾病。如用基因注射法治療一碰就出血的血友病。美國科學家運用破壞性基因治療腦腫瘤，將外來破壞性基因接入腦腫瘤細胞，已取得了比單純開刀更好的療效。在今后５至１０年中，各國科學家在基因研究中將攜手攻關的重點放在糖尿病、動脈硬化、焦慮癥與抑郁癥、高血壓、老

22、年癡呆、精神分裂癥、乳腺癌，以及其它一些癌癥的探索上。,人類第13號和第19號染色體被完整測序,人類第13號和第19號染色體已得到準確而完整的測序，并進行了相關的分析。至此，科學家已對人類23條染色體中的9條進行了精確測序和序列分析，并已發(fā)表測序結果。這9條染色體是第6、7、13、14、19、20、21、22號和Y染色體。,第13號染色體是最大的近端著絲粒染色體，攜帶若干與乳腺癌有關的基因，包括BRCA2和RB1基因。該染色體在慢性B淋

23、巴細胞白血病細胞中經(jīng)常發(fā)生重排，它還包括DAOA基因，該基因與精神分裂癥有關。研究人員對13號染色體上的9550萬堿基對進行了序列分析，發(fā)現(xiàn)了633個基因和296個假基因。在比較其他脊椎動物基因組的基礎上，大約95.4%編碼蛋白質的基因已被確定。此外，還發(fā)現(xiàn)105個非編碼的RNA基因。13號染色體是基因密度最低的染色體。,第19號染色體是人類所有染色體中基因密度最高的，對其5580萬堿基對的序列分析揭示了1461個蛋白質編碼基因和321

24、個假基因。它具有高G+C含量、高復制率和高重排率的特點，這預示該染色體在生物進化中有重要意義。其中許多基因與呈孟德爾式遺傳規(guī)律的疾病有關，包括家族性高膽固醇血癥、非胰島素依賴性糖尿病等。,人類第２０號染色體被破譯,第２０號染色體是迄今破譯的３對人類染色體中最大的一對，也是被破譯的第一對具有典型長短臂結構的人類染色體?？茖W家對第２０號染色體上的近６０００萬個堿基對完成了測序，已經(jīng)找到了約７２０個基因，其中包括與糖尿病、肥胖癥、小兒濕疹等

25、疾病相關的基因，有助于為這些常見疾病尋找新療法。 此外，第２０號染色體上還有一個基因能增加部分人群感染新型克雅氏癥的危險，這將增進人們對該疾病的了解。新型克雅氏癥是瘋牛病在人身上的表現(xiàn)形式，在瘋牛病危機之后的英國備受關注。,,血栓形成也與基因有關,迄今為止，我們只知道老年人、血脂高者和缺乏鍛煉者，其體內較容易形成血栓，但最新一期《自然》雜志卻報道說，科學家們已識別并成功地定位出了一個名為“VKORC1”的基因。 ，它在危害人體的血栓形

26、成的過程中發(fā)揮著重要作用。這一發(fā)現(xiàn)將有助于人們進一步尋找出治療心律不齊及冠心病等疾病的新療法。 德國、英國和美國的科學家在各自獨立的實驗中，以產生了抗藥性的實驗鼠和血栓患者的基因為研究對象，并與天生就具有抗血栓特性人的基因進行比較，結果科學家們說，這個基因可以幫助人們理解血液稀釋藥物的工作原理。,我國國際上首次確定雀斑致病基因位置,人人都想擁有一張凈白無瑕的臉，雀斑一直困擾著這些愛美人士。最近，我國科學家在國際上首次確定雀斑致

27、病基因位置，發(fā)現(xiàn)在人類第4號染色體的某個區(qū)域中存在雀斑致病基因。為找到雀斑致病基因并最終根治雀斑奠定了重要的基礎。 所以，市面上的激光去斑、藥物去斑等方法都只是治標不治本。只有從基因上入手，才可能徹底根治雀斑。為此，科學家采用全基因組掃描技術，通過對一個中國漢族雀斑大家族的樣本進行分型和連鎖分析，,導致弱智與癲癇的基因變異,近日科學家首次發(fā)現(xiàn)人體內一個基因如果發(fā)生變異，有可能會同時導致弱智與癲癇。這個新基因，位于人體Ｘ染色體上。他們對

28、全球范圍內９個有遺傳病史的家族進行研究后發(fā)現(xiàn)，該基因發(fā)生特定的變異，不僅會引發(fā)多種癲癇癥狀，而且也會導致弱智。他們的研究還顯示，該基因似乎對與人大腦正常認知功能相關的其他一些基因具有調控作用，可以影響這些基因的工作時間和方式等。科學家們因此推測，受新發(fā)現(xiàn)的這種基因控制的其他基因，在癲癇或弱智的發(fā)病過程中可能也起到了一定作用。科學家指出，識別出該基因，將有助于更好地對有相關病史的家族進行癲癇或弱智的診治。,語言產生可能與基因變異有關,

29、為什么人類可以說話，而動物則不能?德國科學家最新研究發(fā)現(xiàn)，20萬年前發(fā)生在一個基因上的兩次關鍵的變異可能和語言的產生有關。這一研究為說明該基因在人類語言能力的發(fā)展中所扮演的重要角色提供了強有力的證據(jù)。研究人員認為，語言的優(yōu)勢使人類能夠排擠掉那些比較原始的競爭對手。變異基因賦予人類祖先更好的控制嘴巴和喉嚨肌肉的能力，從而使他們能夠發(fā)出更豐富、更多變的聲音，為語言的產生打下基礎。,,人類基因組計劃的實施，是一項造福人類健康的偉大的生命科學工

30、程，基因是人類的共同財富。經(jīng)過各國科學家用基因技術探索疾病治療研究，將為提高人類健康水平帶來新的希望。,什么是基因視頻(11分鐘),人類染色體,為什么選擇人類的基因組進行研究？,人類是在“進化”歷程上最高級的生物 認識自身 掌握生老病死規(guī)律 疾病的診斷和治療 了解生命的起源在人類基因組計劃中，包括對五種生物基因組的研究：大腸桿菌、酵母、線蟲、果蠅和小鼠，稱之為人類的五種“模式生物”。,HGP的誕生,1984年12月U

31、tah州的Alta,White R受美國能源部的委托，主持召開了一個小型會議，討論DNA重組技術的發(fā)展及測定人類整個基因組的DNA序列的意義。1985年6月，在美國加州舉行了一次會議，美國能源部提出了“人類基因組計劃”的初步草案。1986年6月，在新墨西哥州討論了這一計劃的可行性。隨后美國能源部宣布實施這一草案。1987年初，美國能源部與國家醫(yī)學研究院（NIH）為“人類基因組計劃”下?lián)芰藛咏?jīng)費約550萬美元，1987年總額近1.

32、66億美元。同時，美國開始籌建人類基因組計劃實驗室?！　　　?989年美國成立“國家人類基因組研究中心”。諾貝爾獎金獲得者J.Waston出任第一任主任。1990年，歷經(jīng)5年辯論之后，美國國會批準美國的“人類基因組計劃”于10月1日正式啟動。美國的人類基因組計劃總體規(guī)劃是：擬在15年內至少投入30億美元，進行對人類全基因組的分析。,HGP誕生過程中的質疑,計劃的必要性問題計劃的現(xiàn)實性問題科學研究領域的選擇問題為什么不選擇基因組

33、小的或有經(jīng)濟意義的生物 認為“制圖”是在沙漠里建公路，“測序”是把“垃圾”分類，選擇“模式動物”是拼湊“諾亞方舟”。,HGP的目的,解碼生命 了解生命的起源 了解生命體生長發(fā)育的規(guī)律 認識種屬之間和個體之間存在差異的起因認識疾病產生的機制以及長壽與衰老等生命現(xiàn)象為疾病的診治提供科學依據(jù)。,,通過對進化不同階段的生物體基因組序列的比較，發(fā)現(xiàn)基因組結構組成和功能調節(jié)的規(guī)律。,模式生物體的研究,利用酵母、線蟲、果蠅、大腸桿菌斑馬魚

34、、小鼠等模式生物體進行基因的剔除或轉基因的研究，從而在整體水平認識基因的功能。,,,,酵母,大腸桿菌,果蠅,線蟲,小鼠,,3、HGP對人類的重要意義,HGP對醫(yī)學的影響發(fā)現(xiàn)新的致病基因發(fā)展一些復雜疾病的早期基因診斷方法，如“腫瘤基因組解剖計劃” 通過基因治療解決傳統(tǒng)方法無法解決的疑難雜癥疾病易感基因的識別及對風險人群進行生活方式、環(huán)境因子的干預人類基因組多樣性與個體化醫(yī)學,基因與人生視頻,我爸爸給你爸爸開過同樣的藥！,這就是遺

35、傳！,,所有的疾病，都可以說是基因病,“基因病”概念：基因相關論：所有疾病都與人類基因有關；基因修飾論：所有藥物都是通過修飾基因本身結構、改變基因的表達調控、影響基因產物的功能而起作用的；基因的外調性；基因的多態(tài)性。,國際人類基因組測序任務分配情況,中國人群的遺傳學關系主要成果：證實中國人群可分為南、北兩大組，兩者之間有明顯的基因融匯；提出了東亞人群可能起源于東南亞、而東亞現(xiàn)代智人與其他各大洲現(xiàn)代人群都起源于10－20萬年前

36、"走出非洲"的群體的觀點。,基因檢查和基因治療,,,干細胞研究與發(fā)展前景,長期以來，人類一直在研究和尋找能治愈各種疾病、抗衰老甚至長生不老的方法。 隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，尤其是干細胞的研 究，人類的這些幻想正在逐步變成現(xiàn)實。 1998年，美國《科學》雜志將干細胞的研究成果列在十大科學進展的首位。,細胞是機體組成的基本單位,干細胞的定義,干細胞（Stem cell）即起源細胞。在細胞的分

37、化過程中，細胞往往由于高度化分而完全失去了再分裂的能力，最終衰老死亡。機體在發(fā)展適應過程中為了彌補這一不足，保留了一部分未分化的原始細胞。 因此，干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞。,干細胞的分類,全能干細胞多能干細胞單能干細胞,按分化潛能,按發(fā)育狀態(tài),胚胎干細胞成體干細胞,胚胎干細胞,ES細胞是一種高度未分化細胞。它具有發(fā)育的全能性，能分化出成體動物的所有組織和器官，包括生殖細胞。研究和利用ES細胞

38、是當前生物工程領域的核心問題之一。在未來幾年，ES細胞移植和其它先進生物技術的聯(lián)合應用很可能在移植醫(yī)學領域引發(fā)革命性進步。,成體干細胞,成年動物的許多組織和器官，比如表皮和造血系統(tǒng)，具有修復和再生的能力。成體干細胞在其中起著關鍵的作用。在特定條件下，成體干細胞或者產生新的干細胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能細胞，從而使組織和器官保持生長和衰退的動態(tài)平衡。,干細胞的用途,治療遺傳性疾病和惡性腫瘤。以干細胞為種子培育成某些組織和器官

39、，用于移植醫(yī)學?？顾ダ?，延年益壽。,干細胞工程,,干細胞治療的進展,科學家們認識到干細胞可能成為一種“拯救生命”的有效的疾病治療手段。例如：小劑量純化的造血干細胞足可使患者骨髓再生，可以避免腫瘤病人進行自體骨髓移植時所致的瘤細胞（尤其是白血病細胞）污染。例如：成熟的神經(jīng)系統(tǒng)中存在的干細胞，在某些因素誘導作用下，可增殖和定向分化，給神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕喜。?、骨髓損傷患者帶來新的希望。,造血干細胞,造血干細胞是體內各種血細胞的唯

40、一來源，它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血中。造 血干細胞的移植是治療血液系統(tǒng)疾病、先天性遺傳疾病以及多發(fā)性轉移性腫瘤疾病的最有效方法。與骨髓移植和外周血干細胞移植相比，臍血干細胞移植的長處在于無來源的限制，對HLA配型要求不高，不易受病毒或腫瘤的污染。,神經(jīng)干細胞,神經(jīng)干細胞的研究尚處初級階段。理論上講，任何一種中樞神經(jīng)疾病都可歸結為神經(jīng)干細胞功能的紊亂。給帕金森氏綜合癥患者的腦內移植含有多巴胺生成細胞的神經(jīng)細胞，可治愈部分患者的癥