結(jié)直腸癌 - yd

1、結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果簡(jiǎn)析,,一、結(jié)直腸癌的發(fā)病 1、生理病理 2、病理分型與分期 3、病因 二、檢測(cè)項(xiàng)目介紹 1、靶向治療 2、預(yù)后判斷 3、Lynch綜合征,內(nèi)容目錄,4、分類(lèi) 5、診斷 6、治療,第一部分結(jié)直腸癌的發(fā)?。╟olorectal cancer，CRC）,,,,,一、生理、病理,小腸：十二指腸、空腸、回腸結(jié)直腸（

2、原稱(chēng)大腸）： 結(jié)腸：包括盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸，下接直腸，成人結(jié)腸約150cm。 直腸：上接乙狀結(jié)腸，下連肛管，長(zhǎng)約12-15cm。,正常結(jié)直腸H&E圖400倍,結(jié)直腸癌H&E圖200倍,結(jié)直腸癌H&E對(duì)比圖,,,,,固有層,粘膜肌層,,肌層,正 常上 皮,增 生微腺瘤,早 期腺 瘤,中 期腺 瘤,晚 期腺 瘤,癌,浸 潤(rùn)轉(zhuǎn) 移,,,APC,MCC

3、hMSH2hMLH1hPMS1hPMS2,K-ras,DCCSMAD2/4,P53,nm23,其它,,,,,,,,,,,,,,?,,,,,結(jié)直腸腫瘤癌變過(guò)程分子事件模式圖,結(jié)直腸癌的發(fā)生，是一個(gè)長(zhǎng)期的、多因素的、分階段的過(guò)程。包括：正常、增生、腺瘤、癌多個(gè)階段,二、分型與分期,1、AJCC(美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì))分期2、TNM分期 (適用于所有癌癥)3、Duke’s分期(結(jié)直腸癌中常用),Duke’s（杜氏）分期A期：癌

4、僅限于腸壁內(nèi)，又分為三個(gè)亞期 A1期：癌局限于粘膜和粘膜下層 A2期：累及腸壁淺肌層 A3期：累及腸壁深肌層B期：穿透腸壁但無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者C期：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者但尚可根治性切除D期：已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或廣泛侵襲鄰近臟器并無(wú)法切 除者,三、發(fā)病影響因素,,,,遺傳背景,飲食因素,生活環(huán)境,高脂高蛋白低纖維素,體力活動(dòng)精神創(chuàng)傷吸煙......,腸息肉史家族腫瘤史..

5、....,,癥狀史,潰瘍性結(jié)腸炎慢性腹瀉闌尾炎史......,結(jié)直腸癌的癌前病變,家族性息肉?。猴@性遺傳，腺瘤發(fā)生15年以后開(kāi)始惡變，癌變率可高達(dá)100％，息肉數(shù)＞100個(gè)。腺瘤性息肉：體積愈大癌變率愈高，直徑超過(guò)2cm時(shí)其癌變可能即達(dá)30％。潰瘍性結(jié)腸炎：當(dāng)病史超過(guò)25年時(shí)其癌變率可以增加至25％。,高危人群,（1）一級(jí)親屬有結(jié)直腸癌史者。（2）有癌癥史或腸道腺瘤或息肉史。（3）大便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性者。（4）以下五種表現(xiàn)二

6、項(xiàng)以上者：粘液血便、 慢性腹瀉、慢性便秘、慢性闌尾炎史及精神創(chuàng)傷史。,四、分類(lèi),按組織學(xué)分類(lèi)：腺癌：占結(jié)腸癌的大多數(shù)粘液癌：預(yù)后較腺癌差未分化癌：易侵入小血管和淋巴管，預(yù)后最差。（如神經(jīng)內(nèi)分泌癌，申請(qǐng)單中通過(guò)CgA/Syn/CD56/ki67的免疫組化進(jìn)行區(qū)分）,播散途徑,1、直接浸潤(rùn)：直接蔓延到鄰近器官和組織，如前列腺、膀胱、子宮、腹膜等。2、種植轉(zhuǎn)移：癌細(xì)胞脫落后，盆腔或遠(yuǎn)處腹膜的種植轉(zhuǎn)移。3、淋巴道轉(zhuǎn)移：主要轉(zhuǎn)移

7、途徑。4、血運(yùn)轉(zhuǎn)移 ：約1/3的病人在手術(shù)時(shí)已有肝轉(zhuǎn)移，而肺、腦、骨多繼發(fā)于肝轉(zhuǎn)移。（申請(qǐng)單中，通過(guò)CDX-2/CK7/CK20/villin的IHC來(lái)判斷原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌）,五、結(jié)直腸癌的診斷,癥狀體征糞便隱血試驗(yàn)?zāi)[瘤標(biāo)記物檢查：Dukes A、B、C、D期病人的血清CEA陽(yáng)性率依次分別為25%、45%、75%和85%左右；CEA主要用于預(yù)測(cè)直腸癌的預(yù)后和監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。 影像學(xué)檢查：超聲、CT、MRI、結(jié)腸造影等檢查，廣泛應(yīng)用于腫

8、瘤局部和轉(zhuǎn)移病灶的診斷。結(jié)腸鏡檢查：是最可靠的檢查方法，可行病理活檢；同時(shí)全面的纖維結(jié)腸鏡檢查有利于結(jié)直腸多原發(fā)癌的檢出。,六、結(jié)直腸癌的治療1、外科治療2、化 療 鉑類(lèi)、5-FU（卡培他濱）、伊立替康3、放 療4、靶向治療 西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐單抗,第二部分檢測(cè)項(xiàng)目介紹（colorectal cancer，CRC）,1、靶向治療,2、預(yù)后,3、Lynch綜合征,1、靶向治療,2、預(yù)

9、后,3、Lynch綜合征,EGFR信號(hào)通路,對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用；EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失等異常，會(huì)引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。,西妥昔單抗（愛(ài)比妥）：能阻止EGFR與其天然配體結(jié)合，打斷細(xì)胞自泌性無(wú)限增殖的惡性循環(huán)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。 主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。,帕尼單抗（維克替比）：與EGFR相結(jié)合，可阻止其與EGF或TGF-alpha結(jié)合，從而阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)。 主

10、要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。,腫瘤情況下,用藥情況下,,K-RAS 基因? RAS 基因家族: HRAS, KRAS, NRAS? KRAS: 其編碼的KRAS蛋白控制至少2個(gè)信號(hào)通路： PI3K/PTEN/AKT和RAF/MEK/ERK，是靶向藥物的控制位點(diǎn)? 腫瘤中，KRAS基因突變導(dǎo)致下游通路持續(xù)激活，使EGFR單抗的使用無(wú)效。? 約40%的結(jié)直腸癌伴有編碼KRAS基因的區(qū)域Exon2中的codon12和codon

11、13突變(NCCN)。,K-RAS突變檢測(cè)和CRC臨床治療,? ASCO及NCCN指南：使用西妥昔單抗/帕尼單抗前必須進(jìn)行KRAS基因Exon2中的codon12和codon13突變檢測(cè);,ASCO：美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)；NCCN：美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò),? KRAS基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不推薦使用西妥昔單抗/帕尼單抗進(jìn)行治療（單用或與聯(lián)用）。不僅無(wú)效，反而增加副作用;,? KRAS基因突變者，若G13D同時(shí)發(fā)生突變(約8%)，接

12、受西妥昔單抗治療仍然顯示有較好的反應(yīng)性，但與KRAS野生型患者相比，其療效仍然不高。,? KRAS基因突變者，若G13D同時(shí)發(fā)生突變(約8%)，接受西妥昔單抗治療仍然顯示有較好的反應(yīng)性,生存率,時(shí)間Months,化療藥物與西妥昔單抗聯(lián)用,? KRAS基因突變者，若G13D同時(shí)發(fā)生突變(約8%)，接受西妥昔單抗治療仍然顯示有較好的反應(yīng)性，但與KRAS野生型患者相比，其療效仍然不高。,KRAS突變和抗EGFR治療,? KRAS突變（4

13、0%）的患者，對(duì)抗EGFR藥物不敏感? KRAS野生型患者，少于50%對(duì)EGFR拮抗劑治療敏感,Why？？,BRAF 突變和 CRC臨床治療? 12%（5~20%）CRC患者BRAF 基因突變? BRAF 基因突變對(duì)西妥昔單抗和帕尼單抗總體反應(yīng)率低,B-RAF突變檢測(cè)在腫瘤臨床中的應(yīng)用? 40% 的黑色素瘤評(píng)估對(duì)B-RAF抑制劑治療? 38% 的甲狀腺癌鑒別診斷及預(yù)后提示? 12% 結(jié)直腸癌，評(píng)估抗EGF

14、R藥物治療， Lynch綜合征治療，以及預(yù)后判斷。,PIK3CA 突變和 CRC臨床治療? PIK3CA基因突變?cè)诮Y(jié)直腸癌中突變頻率為13.6–32%，突變熱點(diǎn)發(fā)生在Exon9（60%~65%）和Exon20(20%~25%)? PIK3CA基因Exon20突變對(duì)治療結(jié)直腸癌的EGFR單克隆 抗體西妥昔單抗和帕尼單抗耐藥? PIK3CA基因Exon20突變對(duì)結(jié)腸癌患者的預(yù)后較差，對(duì)直腸癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

15、增加,那些人對(duì)抗EGFR單抗敏感？? KRAS+: 不敏感? KRAS和BRAF突變幾乎不同時(shí)發(fā)生（一個(gè)病人只發(fā)生其中一種突變），建議kras陰性進(jìn)行Braf檢測(cè)? KRAS-/BRAF+: 敏感性差?? KRAS-/BRAF-/NRAS+: 敏感性差? KRAS-/BRAF-/ PI3K+(Exon 20):敏感性差? KRAS-/BRAF-/PI3K-/PTEN+: 敏感性差? KRAS, BRAF,NRAS,P

16、I3K,PTEN：50%病人不敏感,,NCCN指南推薦用藥,1、靶向治療,2、預(yù)后,3、Lynch綜合征,判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的分子標(biāo)志物 ? MSI狀態(tài)：異常（MSI+），預(yù)后好 ? TP53： 正常，預(yù)后好 ? PI3K： 正常PI3K，預(yù)后好 ? K-RAS: 正常K-RAS，預(yù)后好 ? B-RAF: 正常B-RAF，預(yù)后好 ? EGFR: 正常EGFR，預(yù)后好,1、靶向治

17、療,2、預(yù)后,3、Lynch綜合征,Lynch綜合癥：?是一種單基因顯性遺傳疾??；?在結(jié)直腸癌中，也叫做遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）?分為L(zhǎng)ynch I (無(wú)腸外腫瘤)，占所有結(jié)直腸癌5-15%；Lynch II (伴腸外腫瘤）包括：子宮內(nèi)膜, 胃,卵巢,小腸,膀胱,腦,腎,腎盂, 膽道。,,Lynch綜合征相關(guān)腫瘤,結(jié)直腸,

18、子宮內(nèi)膜,胃,卵巢,肝膽管,輸尿管,小腸,腦/神經(jīng)系統(tǒng),中國(guó)的HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)：家系中至少有2例明確診斷的結(jié)直腸癌患者，其中2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹關(guān)系，并符合以下條件之一：（1）至少1例為多發(fā)性大腸癌患者（包括腺瘤）；（2）至少1例大腸癌發(fā)病早于50歲；（3）家系中至少1人患HNPCC相關(guān)腸外惡性腫瘤（包括胃癌，子宮內(nèi)膜癌，小腸癌，輸尿管或腎盂癌，卵巢癌，肝膽系統(tǒng)癌）,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),HNPCC的分子診斷,MMR

19、基因突變是HNPCC患者最重要的分子特征 MMR缺陷會(huì)引起腫瘤細(xì)胞DNA發(fā)生微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定性（Microsatellite Instability, MSI）— 高度不穩(wěn)定性（MSI-H）— 低度不穩(wěn)定性（MSI-L）— 微衛(wèi)星序列穩(wěn)定（MSS）? HNPCC或HNPCC相關(guān)腫瘤中>90%的患者以及15%的散發(fā)性CRC中都發(fā)現(xiàn)有MSI,MMR基因家族,MMR (錯(cuò)配修復(fù)),,,Base pair mismatch,

20、Normal DNA repair,Defective DNA repair (MMR+),,ASCO,10-15%,,,1%,80+%,MSI(Microsatellite Instability),CIN (Chromosome Instability),HNPCC,Sporadic MSI(+),MMR 胚系突變MLH1、MSH2MSH6、PMS2,,15-20%,2 to 5%,? MMR蛋白MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)的過(guò)甲基

21、化? 多發(fā)生于老年患者,80-85%,結(jié)直腸癌的分子分類(lèi),Acquired APC, p53, DCC, kras, LOH,...,APC 胚系突變,FAP,Sporadic,,HNPCC檢測(cè)流程,金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)Lynch綜合征檢測(cè)推薦流程,? MSI+的Ⅱ期CRC患者對(duì)5-FU藥物不敏感；? 所有MSI+的CRC患者預(yù)后好；? 評(píng)估Lynch綜合征。 MD Anderson Cancer Center推薦：所有

22、CRC患者均檢測(cè)MSI,MSI檢測(cè)的意義,識(shí)別Lynch綜合征患者的意義,Lynch綜合征患者是第二原發(fā)性腫瘤（ 結(jié)直腸癌和結(jié)腸外腫瘤 ）的高危人群Lynch綜合征患者親屬可從基因檢測(cè)中獲益MSI+的CRC患者對(duì)單用5-FU類(lèi)藥物耐藥所有MSI+的CRC患者，預(yù)后好,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防? 監(jiān)測(cè)CRC? 25歲開(kāi)始檢測(cè)：延長(zhǎng)壽命13.5歲? 25歲預(yù)防性切除結(jié)腸可延長(zhǎng)壽命15? 沒(méi)有個(gè)體的 MMR變異，并不排除HN

23、PCC，還需預(yù)防性檢測(cè),結(jié)直腸癌診斷流程：1、靶向治療：KRAS、BRAF、PIK3CA基因檢測(cè)2、MSI檢測(cè)：免疫組化、分子檢測(cè)3、HNPCC：MMR基因突變檢測(cè)4、相關(guān)影響因素的排除5、根據(jù)化療方案進(jìn)行藥物免疫組化及藥物基因組學(xué)測(cè)定,腫瘤相關(guān)突變熱點(diǎn)基因（NGS）——結(jié)直腸癌,EGFR、 KRAS、 BRAF、 APC、 PIK3CA、PTEN 、TP53 、 CTNNB1、GNAS、MLH1、NRAS、SMAD4、SR