藥物化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)與藥物代謝

1、藥物結(jié)構(gòu)與藥物代謝,第十三章,學(xué)習(xí)目標(biāo),熟悉藥物代謝反應(yīng)的類(lèi)型掌握氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)的類(lèi)型及反應(yīng)物質(zhì)掌握結(jié)合反應(yīng)的類(lèi)型及結(jié)合產(chǎn)物,問(wèn)題1、什么是藥物的代謝？,藥物代謝兩相：,第Ⅰ相：藥物官能團(tuán)化反應(yīng)，實(shí)質(zhì)是藥物分子中引入某些極性基團(tuán)或?qū)⒎肿又袧撛诘倪@些基團(tuán)暴露出來(lái)，使藥物的極性和水溶性增加，易于排泄，也使藥物的療效發(fā)生改變，代謝類(lèi)型包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)等;,第Ⅱ相：結(jié)合反應(yīng)（又稱(chēng)軛合反應(yīng)），是藥物與內(nèi)源性物質(zhì)（

2、如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。 但也有藥物經(jīng)第Ⅰ相反應(yīng)后，無(wú)需進(jìn)行第Ⅱ相結(jié)合反應(yīng)，即可排除體外。,一、氧化反應(yīng),芳環(huán)的氧化烯烴和炔烴的氧化飽和碳原子的氧化碳—雜原子的氧化胺類(lèi)的氧化醇、醛的氧化,芳環(huán)的氧化,羥化反應(yīng)—含有芳環(huán)的藥物在酶系的作用下，在芳環(huán)上加入一個(gè)氧原子形成環(huán)氧化物中間體，由于環(huán)氧化物中間體不穩(wěn)定，可以發(fā)生分子重排形成酚，這一過(guò)程成稱(chēng)為羥化反

3、應(yīng)。,代謝特點(diǎn),1、含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP–450酶系催化下進(jìn)行。芳香化合物在酶的催化首先被氧化成環(huán)氧化合物，由于環(huán)氧化合物比較活潑，在質(zhì)子的催化下會(huì)發(fā)生重排形成酚，或被環(huán)氧化物酶水解成二羥基化合物。2、生成的環(huán)氧化合物還會(huì)在谷胱甘肽S–轉(zhuǎn)移酶作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促進(jìn)代謝產(chǎn)物的排泄。環(huán)氧化合物若體內(nèi)生物大分子如DNA、RNA中的親核基團(tuán)反應(yīng)生成共價(jià)鍵的化合物，就會(huì)使生物大分子失去活性而產(chǎn)生毒性。,3、含芳環(huán)藥物的氧化

4、代謝以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。,4、如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。若兩個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。,烯烴和炔烴的氧化,1、由于烯烴化合物比芳香烴的π

5、鍵活性大，因此烯烴化合物也會(huì)被代謝生成環(huán)氧化合物。烯烴類(lèi)藥物的氧化是在烯烴位置形成環(huán)氧化物。環(huán)氧化物作為中間體，可能被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，也可以與谷胱甘肽等結(jié)合。這些環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定，常?？梢员环蛛x出及確定其性質(zhì)。,烯烴類(lèi)藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或?qū)Ⅲw內(nèi)大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。,卡馬西平,卡馬西平10，11-環(huán)氧化物,,,,OH,HO,,,,10S,11S-二羥基卡

6、馬西平,2、炔烴反應(yīng)活性比烯烴大，被酶催化氧化的速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。若酶和氧連接在炔鍵的碳原子是端基碳原子，則隨后發(fā)生氫原子的遷移，形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化反應(yīng)；若酶和氧連接在非端基炔鍵碳原子上，則炔烴化合物，和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N-烷基化反應(yīng)。,烷烴類(lèi)藥物經(jīng)CYP-450酶系氧化后先生成含有自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物，酶在催化

7、時(shí)具有區(qū)域選擇性，這種選擇性取決于被氧化碳原子附近的取代情況。生成的含自由基中間體也會(huì)在CPY-450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。,飽和碳原子的氧化,,,長(zhǎng)鏈烷基的氧化常發(fā)生在空間為位阻較小的側(cè)鏈末端，被氧化生成 ω -羥基或ω -羥基化合物。如丙戊酸鈉經(jīng)氧化生成丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉。烷基類(lèi)化合物除了ω –氧化和ω -1氧化外，還會(huì)再有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物。,丙戊酸鈉,,,,,,HOCH2C

8、H2CH2CHCOONa,,n-C3H7,ω –氧化,ω -1氧化,CH3CHCH2CHCOONa,,,n-C3H7,OH,,HOOCCH2CH2CHCOONa,芳烴碳原子的氧化常發(fā)生在處于活化位置的甲基或亞甲基上，如苯環(huán)的α 位、雙鍵的α 位、羰基的α 位和雜原子的α 位，常被氧化成芐醇或烯丙醇。而伯醇會(huì)進(jìn)一步氧化成羧酸，仲醇進(jìn)一步氧化生成酮。如降血壓藥甲苯磺丁脲先被氧化生成芐醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。,Q2、伯醇、仲醇的氧化

9、產(chǎn)物各是什么？,伯醇會(huì)氧化成羧酸； 仲醇會(huì)氧化生成酮。,碳-雜原子的氧化,1、C-O的氧化反應(yīng) 即O-去烷基反應(yīng)，在藥物的氧化過(guò)程中較普遍，生成相應(yīng)的醇，和羰基化合物。如非那西丁在體內(nèi)去乙基可生成活性代謝物對(duì)乙酰氨基酚。,非那西丁,對(duì)乙酰氨基酚,,,2、C-N原子的氧化 即N-去烷基化反應(yīng)，在藥物的氧化中較常見(jiàn)，生成相應(yīng)的氨基和羰基化合物。如哌替啶氧化去烷基后鎮(zhèn)痛作用下降一半，致驚厥作用增加了兩倍。

10、,,CH3,哌替啶,去甲哌替啶,,3、C-S的氧化 過(guò)程較復(fù)雜，體內(nèi)代謝主要有S-脫烷基、脫硫和S-氧化三種。 S-氧化通常生成亞砜類(lèi)代謝物。如西咪替丁氧化成亞砜化合物。,,,,,,,O,西咪替丁C-S氧化,,,,胺類(lèi)的氧化,,,,Q3、胺類(lèi)的氧化代謝發(fā)生的主要部位是？,N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)本質(zhì)：都是C-N鍵斷裂，條件是與氮原子相連的烷基碳上應(yīng)有氫原子，該 α-氫原子被氧化成羥基，生成的α-羥基不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)生自動(dòng)裂解。胺類(lèi)藥

11、物的脫N-烷基代謝是這類(lèi)藥物的主要代謝途徑之一。叔胺和仲胺代謝后產(chǎn)生兩種以上的產(chǎn)物，而伯胺代謝后僅一種產(chǎn)物。,胺類(lèi)化合物N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基、芐基以及其他α-H基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。對(duì)于叔胺和仲胺化合物，叔胺脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快，這與他們的脂溶性有關(guān)。,醇醛的氧化,醇和醛類(lèi)藥物的氧化反應(yīng)是在酶的作用下，氧化成相應(yīng)的醛和羧酸。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)

12、脫氫氧化酶的作用下進(jìn)一步氧化生成羧酸。仲醇中一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。,問(wèn)題五,通過(guò)對(duì)以上知識(shí)的學(xué)習(xí)與了解，請(qǐng)你判斷一下以下哪一項(xiàng)是不易產(chǎn)生氧化反應(yīng)的藥物中官能團(tuán)?A芳環(huán) B氨基 C烯烴 D羧基 E炔烴,二、還原反應(yīng),含羰基、硝基、偶氮基及鹵素的藥物在代謝過(guò)程中可以被還原成羥基，氨基等官能團(tuán)及鹵化物的還原脫鹵，還原產(chǎn)物有利于進(jìn)一步的體內(nèi)代謝，有的還具有藥理作用和毒性。類(lèi)型

13、：鹵化物的脫鹵反應(yīng) 羰基化合物的還原 硝基及偶氮化合物的還原,鹵化物的脫鹵反應(yīng),鹵化物的脫鹵還原，一般是指還原脫氯或脫溴，C-F鍵則較牢固，不易脫落。如氟烷和甲氧氟烷可脫除溴和氯而留下氟。,氟烷 CF3CHBrCl CF3CH3,,甲氧氟烷 CHCl2CF2OCH3 CH3CF2OCH3,,羰基化合物的還原,羥基化合物

14、：在有機(jī)化學(xué)中，羥基化合物是指分子里含有官能團(tuán)羥基的醇類(lèi)和酚類(lèi)化合物。另外，氫氧化物、羧酸等物質(zhì)中也含有羥基。 具有醛基或酮基的藥物在還原酶的作用下被還原成相應(yīng)的醇，進(jìn)而氧化成醛或酸。酮類(lèi)藥物在酶的催化作用下經(jīng)代謝生成相應(yīng)的仲醇。,硝基及偶氮化合物的還原,含硝基及偶氮基藥物在酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均生成相應(yīng)的芳伯胺類(lèi)及芳胺類(lèi)衍生物。芳香族硝基在還原過(guò)程中生成芳香氨基，其間經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間步驟，其中羥胺毒性大，可致癌和

15、產(chǎn)生細(xì)胞毒性。硝基苯長(zhǎng)期使用會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥，也是由還原中得到苯基羥胺所致。,Q4、哪些藥物在代謝過(guò)程中可發(fā)生還原反應(yīng)？,三、水解反應(yīng),藥物在體內(nèi)的水解反應(yīng)是在酶的作用下發(fā)生的，且水解反應(yīng)過(guò)程與體外藥物水解反應(yīng)相似。一般情況下酯的水解速度受結(jié)構(gòu)的空間效應(yīng)和電效應(yīng)的影響較明顯，酰胺及酰肼的水解較相應(yīng)酯的水解速度慢。利用酯和酰胺在體內(nèi)可進(jìn)行水解反應(yīng)的性質(zhì)，可將含有刺激性作用的羰基、不穩(wěn)定的酚或醇基設(shè)計(jì)成酯的前藥，在體內(nèi)經(jīng)水解釋放出具有

16、藥理活性的藥物，減少藥物刺激，增加穩(wěn)定性，延長(zhǎng)療效，改善味覺(jué)。,典型類(lèi)型,①鹵化物的水解　　通常用氫氧化鈉水溶液作水解劑，反應(yīng)通式如下： 　　R—X+NaOH-─→R—OH+NaX- 　　Ar—X+2NaOH─→Ar—ONa+NaX+H2O式中R、Ar、X分別表示烷基、芳基、鹵素。脂鏈上的鹵素一般比較活潑，可在較溫和的條件下水解，如從氯芐制苯甲醇；芳環(huán)上的鹵素被鄰位或?qū)ξ幌趸罨瘯r(shí)，水解較易進(jìn)行，如從對(duì)硝基氯苯制對(duì)硝基酚鈉。,②芳

17、磺酸鹽的水解　　通常不易進(jìn)行，須先經(jīng)堿熔，即以熔融的氫氧化鈉在高溫下與芳磺酸鈉作用生成酚鈉，后者可通過(guò)加酸水解生成酚。如萘－2－磺酸鈉在300～340℃常壓堿熔后水解而得2－萘酚。某些芳磺酸鹽還需用氫氧化鈉和氫氧化鉀的混合堿作為堿熔的反應(yīng)劑。芳磺酸鹽較活潑時(shí)可用氫氧化鈉水溶液在較低溫度下進(jìn)行堿熔。,③胺的水解　　脂胺和芳胺一般不易水解。芳伯胺通常要先在稀硫酸中重氮化生成重氮鹽，再加熱使重氮鹽水解。反應(yīng)通式如下：Ar—NH2+NaNO

18、2+2H2SO4 　　─→Ar—N+2HSO-4+NaHSO4+2H2O 　　Ar—N+2HSO4+H2O─→ArOH+H2SO4+N2 如從鄰氨基苯甲醚制鄰羥基苯甲醚(愈創(chuàng)木酚)。芳環(huán)上的氨基直接水解,主要用于制備1-萘酚衍生物,因它們有時(shí)不易用其他合成路線制得。根據(jù)芳伯胺的結(jié)構(gòu)可用加堿水解、加酸水解或亞硫酸氫鈉水溶液水解。如從1-萘胺-5-磺酸制1-萘酚-5-磺酸便是用亞硫酸氫鈉水解。,④酯的水解　　

19、 油脂經(jīng)加堿水解可得高碳脂肪酸鈉(肥皂的主要成分)和甘油;制脂肪酸要用加酸乳化水解。低碳烯烴與濃硫酸作用所得烷基硫酸酯，經(jīng)加酸水解可得低碳醇。 ⑤ 淀粉水解　C12H22O11(麥芽糖)+H2O→C6H12O6,酯和酰胺藥物的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液、肝臟微粒體、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。 酯酶：一種水解酶，可在水分子的參與

20、下，經(jīng)由水解作用，將酯類(lèi)切割成酸類(lèi)與醇類(lèi)。此類(lèi)酶參與多種生物化學(xué)反應(yīng)，依其專(zhuān)屬受質(zhì)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以及功能而有不同。 酰胺酶：一種酰胺基水解酶，催化單羧酸酰胺化合物的水解，產(chǎn)生單羧酸和氨。,Q5、 酯的水解受什么因素影響較明顯？,四、結(jié)合反應(yīng),1、與葡萄糖醛酸結(jié)合2、與硫酸基結(jié)合3、與氨基酸結(jié)合4、與谷胱甘肽結(jié)合5、乙?；Y(jié)合6、甲基化結(jié)合,結(jié)合反應(yīng)是在酶的催化作用下將內(nèi)源性的極小分子結(jié)合到

21、藥物分子中或第Ⅰ相藥物代謝的產(chǎn)物中，生成水溶性大、無(wú)藥理活性的產(chǎn)物，從尿液或膽汁排出體外。,Q6;藥物結(jié)合反應(yīng)分為那幾步？分別是什么？,藥物結(jié)合反應(yīng)分兩步：首先內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式；然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或第Ⅰ相代謝的產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝產(chǎn)物。易被結(jié)合的官能團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基,與葡萄糖醛酸結(jié)合,與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基和多個(gè)羥基，無(wú)生物活

22、性，易溶于水，易排除體外。如：,對(duì)乙酰氨基酚,N-乙酰氨基葡萄糖甘酸,,葡萄糖醛酸,與硫酸基結(jié)合,具有羥基、氨基、羥氨基的藥物或代謝產(chǎn)物，在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化作用下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸提供硫酸基，結(jié)合生成硫酸酯，產(chǎn)物水溶性增大，毒性低，以排除體外。在形成硫酸酯的結(jié)合反應(yīng)中，只有酚羥基化合物和胺類(lèi)化合物能生成穩(wěn)定的硫酸化結(jié)合產(chǎn)物。,與氨基酸結(jié)合,含有芳基烷酸、芳基羧酸和雜環(huán)羧酸的藥物，在CoA的參與下，先

23、形成活化型酸，在于甘氨酸結(jié)合成酰胺。在與氨基酸結(jié)合反應(yīng)中，主要是苯甲酸參加反應(yīng)。如苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)結(jié)合后生成馬尿酸和水楊酰甘氨酸。,,,與谷胱甘肽結(jié)合,谷胱甘肽是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸組成的含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物，其中硫醇基具有較好的親核作用，在體內(nèi)起到清除由于代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用。此外，谷胱甘肽還具有氧化還原性質(zhì)，對(duì)藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要作用。谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒反應(yīng)。谷胱甘肽通過(guò)和酰鹵代謝生成?；?/p>

24、谷胱甘肽，接觸代謝物對(duì)人體的毒害。,乙酰化結(jié)合,乙?；磻?yīng)是含伯氨基，氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要代謝途徑。乙?；磻?yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺，是體內(nèi)外來(lái)物質(zhì)的去活化反應(yīng)。其反應(yīng)是在?；D(zhuǎn)移酶的催化下，以乙酰CoA為輔酶，進(jìn)行乙?；霓D(zhuǎn)移。,如抗結(jié)核藥異煙肼經(jīng)乙?；磻?yīng)生成異煙酰肼。,異煙肼,異煙酰肼,甲基化結(jié)合,甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較少見(jiàn)的代謝途徑。但在許多內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成、生物胺的代謝

25、、滅活等方面起著重要的作用。能發(fā)生甲基化反應(yīng)的藥物有兒茶酚胺類(lèi)、苯酚類(lèi)及胺類(lèi)等。甲基化反應(yīng)是降低被結(jié)合物的極性和親水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，才有利于提高水溶性而排泄。,甲基化反應(yīng)一般不適用于體內(nèi)外來(lái)物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。參與甲基化反應(yīng)的集團(tuán)有酚羥基、氨基、巰基等。酚羥基的甲基化反應(yīng)主要對(duì)象是具有兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)，且甲基化反應(yīng)具有區(qū)域選擇性，僅發(fā)生在3位的酚羥基上。,Q7.不屬于藥物代謝的反應(yīng)是？