長(zhǎng)鏈非編碼rnarp11838n2.4通過mir10a調(diào)控腦膠質(zhì)瘤替莫唑胺耐藥性的機(jī)制研究

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 1 3 級(jí)博士學(xué)位論文長(zhǎng)鏈非編碼R N A R P I I ．8 3 8 N 2 ．4 通過m i R ．1 0 a 調(diào)控腦膠質(zhì)瘤替莫唑胺耐藥性的機(jī)制研究L o n g N o n c o d i n g R N A R P l l 一8 3 8 N 2 ．4r e g u l a t e t e m o z o l o m i d er e s i s t a n c eo f g l i o b l a s t

2、o m at h r o u g h i n t e r a c t i n gw i t h m i R - - 1 0 a課題來源：國(guó)家自然科學(xué)基金( 8 13 7 2 6 9 1 )學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員劉彥廷郭洪波教授神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)型博士第二臨床醫(yī)學(xué)院鐘世鎮(zhèn)院士漆松濤教授王海軍教授王偉民教授郭英教授2 0 1 6 年5 月1 0 日廣州摘要的復(fù)雜過程，對(duì)其機(jī)制進(jìn)行更加深入的

3、研究極有必要。長(zhǎng)鏈非編碼R N A ( 1 0 n gn o n c o d i n gR N A ，l n c R N A s ) 是一種轉(zhuǎn)錄長(zhǎng)度超過2 0 0 b p ，無蛋白編碼功能的核酸序列。目前研究表明，l n c R N A s 在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲及血管生成中發(fā)揮重要功能。越來越多的研究表明，l n c R N A s 參與腫瘤細(xì)胞的形成和發(fā)展。例如，在肝癌、白血病、肺腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌組織中均發(fā)現(xiàn)l n c

4、 R N A s 差異性表達(dá)。L n c R N A 與腫瘤化療耐藥性的相關(guān)研究也日益受到重視，有研究發(fā)現(xiàn)，在骨肉瘤細(xì)胞中，l n c R N A s ( E N S T 0 0 0 0 0 5 6 3 2 8 0 ，n r - 0 3 6 4 4 4 ) 通過調(diào)控A B C B l 、低氧誘導(dǎo)因子．1 A ( H y p o x i ai n d u c i b l ef a c t o r - 1 ，H I F ．1 A ) 和人叉

5、頭框蛋白( F o r k h e a d b o x p r o t e i nC 2 ，F(xiàn) O X C 2 ) 等活性，在化療藥物多柔比星的耐藥形成中發(fā)揮重要作用。L n c R N AU C A l ( u r o t h e l i a lc a n c e ra s s o c i a t e d1 ) 通過激活W n t 信號(hào)通路，增強(qiáng)膀胱癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐受性。此外，在原發(fā)性肉瘤中，l n c R N A H O T A I

6、 R ( H O X t r a n s c r i p ta n t i s e n s eR N A ) 表達(dá)水平與化療敏感性呈正相關(guān)性。因此，有學(xué)者提出在基因水平調(diào)控l n c R N A s ，可能是降低腦膠質(zhì)瘤化療耐藥的新策略。目前已經(jīng)有研究者針對(duì)術(shù)后接受替莫唑胺化療的腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行隨訪，并將膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者組織與首次膠質(zhì)瘤手術(shù)切除組織進(jìn)行l(wèi) n c R N A s 基因芯片分析，結(jié)果顯示：約1 0 0 0 多個(gè)l n c R

7、 N A s 存在差異性表達(dá)，提示l n c R N A s 極有可能參與替莫唑胺耐藥性的形成，并在此過程中發(fā)揮重要作用。最近研究顯示，l n c R N A s 可作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源R N A ( c o m p e t i n ge n d o g e n o u sR N A s ，c e R N A ) ，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的多個(gè)生物學(xué)功能。L n c R N A s 可作為天然的海綿支架與多個(gè)m i R N A s 結(jié)合，從而對(duì)m

8、i R N A s 下游靶點(diǎn)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控。例如l n c R N A N E A T l ( n u c l e a r p a r a s p e c k l ea s s e m b l y t r a n s c r i p t1 ) 可通過減弱m i R ．4 4 9 b 對(duì)靶基因c ．M e t 的抑制作用，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展。L n c R N A H l 9過表達(dá)后，通過與m i R ．6 7 5 相互作用，促使