原子電荷對(duì)分子間相互作用計(jì)算的影響.pdf

1、在藥物設(shè)計(jì)中，蛋白質(zhì)-配體相互作用能的計(jì)算是虛擬篩選的核心問(wèn)題。其中，靜電能作為重要的能量項(xiàng)，其計(jì)算依賴于原子電荷的賦值。現(xiàn)有電荷模型給出的數(shù)值差別很大，且各有缺陷。本課題將詳細(xì)分析靜電能計(jì)算中的電荷因素，以求提高計(jì)算精度。本文內(nèi)容如下。
　　1，針對(duì)常見(jiàn)原子H，C，N，O，P，S彼此組成的原子對(duì)，研究了原子電荷與其平衡距離及能量的關(guān)系。結(jié)果表明當(dāng)原子電荷乘積大于一個(gè)較小的數(shù)值（約0.01）時(shí)，靜電排斥會(huì)成為主要的作用力。對(duì)于帶異

2、性電荷的原子對(duì)，當(dāng)電荷乘積在0至-0.4時(shí)，乘積的減小會(huì)使兩原子迅速靠近;當(dāng)乘積在更負(fù)的范圍時(shí)，范德華排斥會(huì)抑制這種距離靠近。最小能量與電荷乘積在主體區(qū)域成線性關(guān)系。此外，還分析了電荷對(duì)多原子對(duì)基團(tuán)之間的相互作用的影響。
　　2，使用DOCK6對(duì)60個(gè)蛋白質(zhì)-配體體系比較了9種電荷模型:Hirshfeld，NPA，Mulliken，MK，CHELP，CHELPG，AM1，AM1-BCC和Gasteiger。從得分最好的對(duì)接構(gòu)象來(lái)分

3、析，Hirshfeld、CHELPG和Gasteiger的成功率較高。從最接近實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)的對(duì)接構(gòu)象來(lái)分析，Hirshfeld和CHELPG最好。把這60個(gè)體系的小分子按照帶電與中性分類所得的分析結(jié)果與整體結(jié)果沒(méi)有明顯區(qū)別。從能量計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)親和勢(shì)的相關(guān)性來(lái)分析，在對(duì)接構(gòu)象下，AM1-BCC，Hirshfeld和Gasteiger較佳。各種模型對(duì)帶電小分子體系的結(jié)合能預(yù)測(cè)比中性小分子體系更準(zhǔn)確;其中，AM1-BCC對(duì)中性和帶電體系均表現(xiàn)良好

4、。配體中原子電荷的正值之和與靜電能呈現(xiàn)高度線性相關(guān)。Hirshfeld和Gasteiger因其電荷賦值較小而對(duì)接和打分效果較好，數(shù)值居中的AM1-BCC在打分上也有優(yōu)勢(shì)。
　　3，使用DUD數(shù)據(jù)庫(kù)中的金屬酶comt，細(xì)胞核激素受體mr和激酶cdk2三個(gè)靶標(biāo)和3276個(gè)小分子，測(cè)試了AM1，AMSOL，Gasteiger和MMFF94四種模型的活性分子富集效果，對(duì)comt體系還計(jì)算了Hirshfeld，MK，NPA和Mulliken

5、模型。結(jié)果顯示，AM1和AMSOL在前1％篩選范圍下有更高的富集因子，Gasteiger和MMFF94在前5％的范圍結(jié)果更優(yōu)，在寬至20％的范圍，QM電荷都較好。用ROC曲線分析篩選的富集效應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)MMFF94對(duì)于comt和mr體系的效果最好，AM1和Gasteiger對(duì)于cdk2體系的效果最好，而Mulliken和NPA對(duì)于comt在全區(qū)域內(nèi)均有良好的效果。
　　本文對(duì)分子間靜電作用能計(jì)算中的電荷數(shù)值及模型作了詳細(xì)分析，得到了