農藥分子與靶標相互作用的計算化學研究.pdf

1、南開大學博士學位論文農藥分子與靶標相互作用的計算化學研究姓名：余志紅申請學位級別：博士專業(yè)：化學生物學指導教師：席真20070401摘要理論預測值與實驗值的次序比較有些差別。這種差異性有助于我們預測突變位點所處的局部環(huán)境，區(qū)分不同突變位點上產生抗性的分子機制是否相同，進而發(fā)現可能存在的新的抗性機制。這種基于配體3DQSAR與受體突變之間的定量相關分析方法可以較為準確地幫助我們理解靶酶結構的變化對除草劑的敏感性，同時幫助我們預測靶酶作用過

2、程中蛋白質殘基的構象變化。利用這種方法，通過對生物活性小分子的QSAR以及靶酶定點突變研究，能夠較為準確地預測生物活性小分子與靶酶的相互作用的關鍵點。這種研究方法首次將基于配體的3DQSAR結果用于研究受體突變后的抗性問題，為研究抗性問題指出了一種新思路和新策略。經典QSAR研究建立在分子的化學結構決定其性質及活性這一信仰上。如果我們問：什么決定分子的化學結構呢分子的電子結構!所以說，更接近化學本質的應該是分子的電子結構決定分子的性質。

3、DFT理論計算是目前描述分子電子結構較為快速、精確的方法?？紤]到DFT計算的精確性、非主觀性及利于自動化、規(guī)?；嬎愕忍攸c，基于DFT的QSAR研究應該是有發(fā)展前途的分子問相互作用研究的方法。在DFTQSAR研究中，我們使用B3LYP交換相關泛函和631G(d)基組，在Gaussian03軟件中對45個磺酰脲化合物進行了DFT量化計算，主要涉及到幾何結構優(yōu)化、頻率計算、布居分析、分子不同電子云密度等勢面所包圍的體積計算等方面。從量化計算

4、結果中為每個化合物得到75個量化描述符，這其中包括我們自己提出的～種局域化的取代基電子云密度體積參數。經過大量的MonteCarlo模擬退火的變量選擇之后，得到一個高質量的DFTQSAR方程，其中各個參數的物理意義明確。該研究中我們從電子結構層次上找出了磺酰脲化合物與AHAS酶相互作用過程中的關鍵元素，進一步理解了其相互作用機理。同時所定義的直接表征空間體積效應的量化描述符也得到成功應用，彌補了量子化學參數應用于QSAR分析中被公認的“

5、不能直接表征空間體積效應”缺陷。在MD研究中，我們從最新報道的擬南芥AHAS催化亞基與磺酰脲除草劑復合物的晶體結構出發(fā)。以磺酰脲分子為中心選取離其20A距離的所有殘基構成MD研究體系，在MD模擬中對離其15A20A這一殼層中的殘基加上微弱的約束力。通過MD模擬和MD后期分析處理，包括熱力學穩(wěn)定性、結構穩(wěn)定性、原子波動性、氫鍵、結合自由能以及結合自由能的分解，我們發(fā)現W574L突變體與磺酰脲結合時，其復合物構象與野生型復合物晶體結構的構象