生物分子相互作用的化學信息學研究——基于幾種模式識別方法在目標分子與DNA相互作用中的應用.pdf

1、金屬類配合物和抗生類化合物(簡稱目標分子)作為抗癌藥物的研究是一個有意義而有待深入研究的課題。它們與DNA相互作用的研究一直是人們關(guān)注的焦點：開展這方面的研究對于DNA分子和其選擇性作用機理的進一步認識、活性藥物的體外篩選、分子設(shè)計、新藥的合成和治癌藥物的治癌機理等均有重要的意義。 分子與DNA的作用模式、作用機理、結(jié)合位點、鍵合常數(shù)是此類研究的主要內(nèi)容。目前，熒光光譜、紫外．可見吸收光譜、質(zhì)譜、毛細管電泳和電化學等方法都被用來

2、分析DNA和目標分子的相互作用，并取得了一定的進展。但儀器方法在這類研究中存在兩個問題，一是不能批量預測目標分子與DNA作用的常數(shù)和模式，一是不能從分子的結(jié)構(gòu)角度分析相互作用的影響因素。 本論文以主成分分析(principal components analysis(PCA))、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(artificial nerves net(ANN))、多元統(tǒng)計方法(multivariate analysis(MLR))和系統(tǒng)聚類分析

3、法(Ilierarchical cluster analysis(HCA))等為研究工具，對目標分子與DNA的相互作用與影響因素進行了研究。 本文研究工作分為以下幾個部分： 第一部分緒論 講述了模式識別方法(主成分分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡和系統(tǒng)聚類法)的發(fā)展簡史，介紹了這些分析方法的基本數(shù)學原理，并分別綜述了它們在分析化學中的應用。 第二部分金屬類配合物與DNA相互作用的預測性研究 金屬配合物和．DNA

4、相互作用的研究是一項具有很高的理論價值和實用價值的工作；研究金屬配合物和DNA相互作用的方式和機理，總結(jié)其相互作用的一般規(guī)律，對探索配合物在抗腫瘤藥物、分子生物學、生物工程技術(shù)及其它相關(guān)領(lǐng)域的應用具有非常重要的意義。本文選擇了63種金屬配合物作為研究對象，從分子水平討論了金屬配合物與DNA相互作用的主要影響因素。應用主成分分析方法討論了顯著影響相互作用的因素；同時用多元線性回歸和人工神經(jīng)網(wǎng)絡建立了兩個預測作用常數(shù)的模型和一個預測作用模式

5、的模型。初次量化的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)有21種，經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)其中的10種參數(shù)對相互作用有顯著的影響。所建立的模型對作用模式和常數(shù)的預測有較好的準確性。 第三部分抗生類化合物與DNA相互作用的化學計量學研究 抗生類化合物與DNA相互作用的研究在了解藥物作用機理、分子設(shè)計和藥物篩選等方面有重要意義。目前主要以實驗方法研究兩者的作用機理(包括作用常數(shù)和作用模式)，較難從分子結(jié)構(gòu)水平發(fā)現(xiàn)影響相互作用的因素，而且對于批量的未知化合物與DN

6、A的相互作用無法進行預測。 本實驗以抗生類化合物與DNA相互作用的實驗數(shù)據(jù)和目標分子的結(jié)構(gòu)量化數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，應用主成分分析、系統(tǒng)聚類分析、多元線性回歸和人工神經(jīng)網(wǎng)絡方法討論了顯著影響相互作用的因素，建立了兩個預測作用常數(shù)的模型和一個預測作用模式的模型。初次量化的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)有24種，經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)其中的12種對相互作用有顯著的影響。對于鍵合常數(shù)的預測，最小相對誤差只有0.17％(MuR)和0.72％(ANN)；而對于鍵合模式的預測，