喹諾酮藥物與生物大分子相互作用的計算化學(xué)研究.pdf

1、本論文主要圍繞喹諾酮藥物與生物大分子如蛋白質(zhì)和核酸的相互作用來展開研究。論文主要包括三個部分：第一部分，藥物與生物大分子相互作用中的一種常見作用力-陽離子-π作用的量子化學(xué)理論研究；第二部分，喹諾酮藥物與人血清白蛋白和DNA的相互作用、結(jié)合機(jī)理研究；第三部分，芳香二脒化合物與DNlA小溝結(jié)合的分子動力學(xué)模擬及熱力學(xué)自由能計算研究?，F(xiàn)概述如下： 對生物體系中的陽離子-π作用的理論研究，我們以鋰離子為探針，對一系列簡單的芳香雜環(huán)化合

2、物與鋰離子形成的復(fù)合物進(jìn)行了量子化學(xué)計算。通過復(fù)合物中鋰離子距芳環(huán)中心的距離、NPA電荷轉(zhuǎn)移數(shù)、結(jié)合能以及靜電勢等信息，探討了陽離子-π作用的特點和本質(zhì)。并且，采用結(jié)合能和芳環(huán)體系表面靜電勢的計算解釋了陽離子-π作用與陽離子-雜原子作用的競爭。為了進(jìn)一步探討陽離子-π作用結(jié)合能和靜電勢的關(guān)系，采用MP2/6-311+G**，B3LYP/6-31G**以及HF/6-31G*方法計算了芳環(huán)單體中心上方172 pm處一個點的靜電勢并對復(fù)合物未

3、經(jīng)校正的結(jié)合能作圖，發(fā)現(xiàn)有很好的線性相關(guān)，相關(guān)系數(shù)R<'2>>0.9412，說明陽離子-π作用和芳環(huán)體系的表面靜電勢密切相關(guān)。同時表明，利用HF/6-31G*方法提供的靜電勢對于結(jié)合能的線性相關(guān)模型，提供了一種定量預(yù)測較大和較復(fù)雜體系中陽離子-π作用結(jié)合能大小的方法。 對喹諾酮藥物與蛋白質(zhì)相互作用的研究，采用以甲磺酸培氟沙星與人血清白蛋白相互作用為體系進(jìn)行研究。本論文以實驗結(jié)合計算的方法研究了該體系，熒光法測得甲磺酸培氟沙星與人

4、血清白蛋白形成一種類型的復(fù)合物，結(jié)合常數(shù)為1.7×10<'5>L·mol<'-1>，有1.05個平均結(jié)合位點；微量熱法測得該藥物-蛋白結(jié)合過程中焓變?yōu)?.03 kJ．mol<'-1>，熵變?yōu)?01.28 J·K<'-1>·mol<'-1>，反應(yīng)為熵驅(qū)動。用分子對接的方法預(yù)測了甲磺酸培氟沙星與人血清白蛋白的結(jié)合模式，計算表明，甲磺酸培氟沙星可結(jié)合在人血清白蛋白的兩個藥物結(jié)合位點，疏水作用即熵效應(yīng)在藥物與蛋白的結(jié)合中起重要作用，預(yù)測結(jié)合自由

5、能和實驗值基本一致。通過DOCK分子模建，具體指出了兩個藥物結(jié)合位點起主要作用的氨基酸殘基。 對喹諾酮藥物與核酸的相互作用，我們采取以諾氟沙星與DNA雙螺旋d[ATATCGATAT]<,2>結(jié)合為體系進(jìn)行研究。根據(jù)實驗結(jié)果構(gòu)建DNA-諾氟沙星復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行分子動力學(xué)模擬研究表明：在沒有ATP提供能量以及Mg<'2+>存在下，諾氟沙星分子能夠和雙螺旋DNA緊密結(jié)合，形成了穩(wěn)定的DNA-諾氟沙星復(fù)合物。諾氟沙星的羰基氧和羧基上的

6、羥基氧分別和DNA雙螺旋G堿基的氨基氫原子形成兩個穩(wěn)定的氫鍵，氫鍵作用的存在，對DNA-諾氟沙星復(fù)合物的穩(wěn)定起了至關(guān)重要的作用。通過對DNA-諾氟沙星復(fù)合物的分子動力學(xué)模擬來構(gòu)建喹諾酮藥物與DNA的作用模式還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，由于多種原因，不能得到DNA、DNA促旋酶和喹諾酮藥物的三元復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，對于喹諾酮藥物起藥效的結(jié)合模式的爭論將繼續(xù)下去。 本論文還對藥物分子在DNA的小溝區(qū)域結(jié)合進(jìn)行了嘗試性的分子動力學(xué)模擬以及結(jié)合自由能計算的

7、研究，以芳香陽離子二脒化合物與DNA雙螺旋d[CGCGAATTCGCG]<,2>形成的復(fù)合物為體系進(jìn)行研究。分子動力學(xué)模擬研究可以很好的重現(xiàn)實驗現(xiàn)象，提供清晰明確的藥物與DNA作用模式圖，并且，探討了四種二脒化合物在DNA的AATT小溝區(qū)域結(jié)合的可能機(jī)理。通過MM_PBSA自由能估算，嘗試說明了此四種復(fù)合物形成的能量變化情況。重點闡明了DB75中氧原子被硫原子取代后的DB818化合物與DNA形成的復(fù)合物，在DNA的AATT小溝域有更強(qiáng)的