油狀藥物維生素K1的固體自乳化片劑成型工藝研究.pdf

1、溴鼠靈、滅鼠酮等長效抗凝血類殺鼠劑（LAAR）自開發(fā)以來已廣泛用于農(nóng)業(yè)、林業(yè)和畜牧業(yè)。由于產(chǎn)品廉價易得，因而常有人類中毒、自殺或濫用等事件發(fā)生，常見的毒物接觸途徑包括口服和透皮吸收。通過抑制特定的還原酶，LAAR阻礙了維生素 K的循環(huán)，使得肝臟凝血因子合成減少，引起出血。目前在治療LAAR中毒時，臨床上主要使用大劑量的維生素 K1（VK1）注射液，療效較為顯著。然而，LAAR半衰期長達數(shù)月，即使在脫離危險期后，患者仍有長期給藥作為維持治

2、療的需求。國外常用口服VK1片劑或混合膠束來增加可供選擇的給藥方式，以提高病人的順應性和用藥安全性，而目前口服VK1制劑在國內(nèi)市場上仍舊難以獲得。
　　VK1是一種脂溶性維生素，也是臨床上針對維生素K依賴性凝血因子缺乏癥進行治療的主體藥物。通過在中毒患者體內(nèi)補充 VK1，促進凝血蛋白的有效合成，進而恢復人體凝血過程。除用于抗凝血類殺鼠劑的中毒解救，VK1還可用于預防和治療新生兒出血，以及口服華法林等抗凝藥或廣譜抗生素所致的低凝血酶

3、原血癥等。考慮到VK1完全不溶于水的性質(zhì)，只有在膽鹽存在下才能在胃腸道中被吸收，本課題將先通過使用表面活性劑（卵磷脂和膽鹽）對藥物進行增溶，再將液體藥物固體化，最終設(shè)計和制備基于固體自乳化技術(shù)的VK1片劑，在增加患者服藥順應性的同時提高藥物溶出度。
　　本文首先進行了VK1制劑處方前研究。VK1是一種透明的、黃色至橙色油狀粘稠液體，無味或幾乎無味，不溶于水，略溶于乙醇。建立了VK1體外分析方法，通過紫外分光光度法進行自乳化釋藥系統(tǒng)

4、的溶出度測定，高效液相色譜法進行VK1含量和有關(guān)物質(zhì)測定，主要針對分析方法的線性、精密度、專屬性等進行考察，所建立的方法準確簡便，滿足測定要求。
　　借鑒羅氏制藥生產(chǎn)的 VK1混合膠束（商品名 Konakion-MM），本課題將VK1直接作為油相，多元醇作為助表面活性劑，并選用生物相容性好的大豆卵磷脂和甘氨膽酸作為復合表面活性劑，模擬體內(nèi)膽鹽的作用，制備了液體自納米乳化釋藥系統(tǒng)（L-SNEDDS）。通過三相圖繪制，比較成乳區(qū)域大小

5、，篩選出最優(yōu)助表面活性劑為Transcutol HP，并且確定了復合表面活性劑大豆卵磷脂-甘氨膽酸的配比為3:2。之后通過星點設(shè)計效應面法建立擬合模型，限定各響應值的最優(yōu)范圍，即粒徑小于60 nm， Zeta電位在-25至-20范圍內(nèi)，20 min溶出度大于90％，繪制二維等高線重疊圖。并根據(jù)制劑制備過程中的實際情況，確定了VK1的用量以及復合表面活性劑與 Transcutol HP的用量比。最終，最優(yōu)L-SNEDDS處方為四組分混合物

6、，含有22.5%VK1（油），49.82%大豆卵磷脂和甘氨膽酸（3:2，表面活性劑），以及27.68%Transcutol HP（助表面活性劑）。
　　VK1液體自納米乳化釋藥系統(tǒng)外觀為黃色澄清的黏稠液體。蒸餾水稀釋后，能夠形成均一穩(wěn)定的納米乳，透射電鏡下乳滴粒徑均一，平均為47.74 nm，電位為-20.53 mV。稀釋過程中，溫度升高、磁力攪拌轉(zhuǎn)速加快，則自乳化速度越快，不同種介質(zhì)（蒸餾水，0.1M HCl，pH6.8的磷酸鹽

7、緩沖液，0.5% SDS水溶液）對自乳化速度幾乎沒有影響。然而，稀釋后的粒徑則與介質(zhì)種類有關(guān)，在0.1M HCl介質(zhì)中乳滴粒徑明顯增大，而在其他三種介質(zhì)中乳滴粒徑相似。經(jīng)考察， L-SNEDDS穩(wěn)定性良好，并且稀釋后6小時內(nèi)，納米乳中的藥物在四種介質(zhì)中均能夠保持穩(wěn)定不析出。
　　為了最終將VK1液體自乳化系統(tǒng)制備成片劑，本文選擇了六種載體材料作為待考察的固體吸附劑，分別為微晶纖維素、乳糖）、無水磷酸氫鈣、硅酸鎂鋁、氣相二氧化硅和顆

8、粒化氣相二氧化硅。首先通過掃描電鏡比較不同種液固粉末的顯微形態(tài)，結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)。其次，通過原輔料相容性實驗，排除了使主藥迅速降解的 Neusilin?US2。而 Vivapur? PH102和Cellatose?80由于比表面積小，其最大吸附量和液固粉末的粉體學性質(zhì)較差。在液固粉末溶出度實驗中發(fā)現(xiàn)，兩種氣相二氧化硅阻礙 L-SNEDDS溶出，故最終確定Fujicalin?為最優(yōu)固體吸附劑，其能夠在吸附大量液體時保持良好的流動性。
　

9、　將固體粉末與賦形劑混合，用直接壓片法制備固體自乳化片劑。當吸附相同量的 L-SNEDDS時，不溶性固體吸附劑用量較少時片劑更易被潤濕，藥物溶出度較大，類似的，減少助流劑微分硅膠的加入也更有利于自乳化進程。由于片劑中含有L-SNEDDS，遇水后變黏，故崩解劑的加入非常重要。與其他種類崩解劑相比，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉使得崩解過程持續(xù)且溫和，并隨著其用量增加，藥物溶出度提高。微晶纖維素與乳糖是固體自乳化片劑的填充劑，乳糖可溶于水的性質(zhì)更有利于

10、自乳化過程的進行，而微晶纖維素則是保證片劑硬度的重要因素。最終，固體自乳化片劑處方的最佳組成為：Fujicalin?/L-SNEDDS（1.4:1），20%MCC，37.6%乳糖，15% CMC-Na，0.2%微粉硅膠和0.5%硬脂酸鎂。此外，固體自乳化片劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出速率和溶出度均顯著高于常規(guī)片劑，在0.1M HCl和0.5% SDS中甚至達到100%，并且重建后粒徑保持不變?？傊?，固體自乳化技術(shù)是提高水不溶性藥物溶出度的有