16年間住院慢性HBV感染患者抗病毒治療及停藥隊列復發(fā)后的臨床特點.pdf

1、研究目的：
　　慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染呈全球分布，持續(xù)的HBV復制是肝硬化、肝臟失代償及肝癌發(fā)生和發(fā)展的主要原因。我國HBV感染絕大部分為幼年感染，主要感染途徑為母嬰傳播，HBV自發(fā)清除困難，極易慢性化。我國的HBV感染者接近1億人，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者估計有2000萬。本研究對本地區(qū)16年間的住院CHB和LC-B患者HBeAg狀態(tài)、抗病毒治

2、療狀況做了系統(tǒng)的調(diào)查分析;并針對HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者，探討符合2008版APASL停藥標準停藥（達標停藥）后復發(fā)患者以及CHB診療指南均未涉及的HBeAg陽性出現(xiàn)HBeAg消失而無轉(zhuǎn)換的停藥（探索性停藥）復發(fā)患者的臨床特點和轉(zhuǎn)歸。為本地區(qū)CHB和LC-B患者今后的抗病毒治療的策略提供參考依據(jù)，為國內(nèi)外CHB診療指南提供達到停藥標準停藥后最適隨訪時間和復發(fā)的風險評估提供循證醫(yī)學證據(jù)和資料。
　　研究方法：

3、　　首先對本地區(qū)2001年、2006年、2011年和2016年各年1-6月份住院的符合入組標準的住院CHB或LC-B患者進行了病例調(diào)查，入選患者均符合CHB或LC的診斷標準，且排除合并其他病毒感染及酒精、藥物、自身免疫等所致肝損害，所有入選患者均存在肝功異常，且HBV DNA檢測結(jié)果均高于最低檢測線。同時我們自2001年開始建立了關于達到一定抗病毒治療停藥標準后停藥的隊列，所有患者診斷和治療標準符合2008版的APASL標準，對于HBe

4、Ag轉(zhuǎn)換組和HBeAg陰性組，停藥標準符合2008版的APASL標準（達標停藥）;對于HBeAg陽性出現(xiàn)HBeAg消失而無轉(zhuǎn)換的停藥（探索性停藥）患者（HBeAg消失組），停藥標準為HBeAg消失、HBV DNA陰轉(zhuǎn)及肝功正常后繼續(xù)鞏固治療至少6個月，總療程至少18個月。共312例應用NAs藥物，包括拉米夫定(Lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil，ADV)、替比夫定(Telbivudine，L

5、dT)、恩替卡韋(Entecavir, ETV)，達到規(guī)定的停藥標準的CHB患者停藥后給予規(guī)律隨訪和監(jiān)測，開始的4個月每個月監(jiān)測1次，此后每3-6個月監(jiān)測1次。停藥復發(fā)的標準采用病毒學復發(fā)的標準即間隔2周，兩次連續(xù)的血清HBV DNA＞104 copies/mL。早期復發(fā)定義為停藥后3個月內(nèi)出現(xiàn)病毒學復發(fā)，晚復發(fā)定義為病毒學復發(fā)發(fā)生在停藥后3個月以后。采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件根據(jù)不同的資料類型選擇恰當?shù)慕y(tǒng)計學方法進行分析。
　

6、　研究結(jié)果：
　　1、16年間住院患者的調(diào)查結(jié)果顯示，4個年份符合入組條件的統(tǒng)計病例數(shù)共5355例，其中LC-B病例分別占34.6％(272/787)、28.9％(455/1575)、42.4％(675/1591)、44.7％(626/1402)，差異有統(tǒng)計學意義(x2=99.086，P＜0.001)。進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，2011年和2016年LC-B的比例均高于2001年和2006年(x2分別為21.206、79.679和13.

7、590、63.193，P均＜0.001)。
　　2、16年間住院患者的抗病毒治療的比例在不斷升高，至2016年抗病毒治療比例達95％左右;2001、2006年份CHB的抗病毒治療比例為56.1％(289/515)、74.3％(832/1120)，均明顯高于LC-B者的39.0％(106/272)、62.9％(286/455)（x2分別為20.931、20.518，P均＜0.001）;
　　3、共計125例CHB停藥后復發(fā)患者

8、，其中87例為達標停藥后出現(xiàn)復發(fā)，包括38例HBeAg轉(zhuǎn)換組（應用LAM、ADV、LdT、ETV分別為29、4、4和1例）和49例HBeAg陰性組（應用LAM、ADV、LdT、ETV分別為38、9、0和2例），另有38例為達到一定標準而停藥的HBeAg消失組（探索性停藥）復發(fā)患者（應用LAM、ADV、LdT、ETV分別為23、9、3、3例）。
　　4、對于達到2008版APASL標準（達標）停藥復發(fā)的患者，單因素分析發(fā)現(xiàn)，早復發(fā)（

9、即停藥復發(fā)時間≤3個月）組的HBV DNA陰轉(zhuǎn)時間[3(1，10)個月]明顯晚于晚復發(fā)組[2(1，7)個月](P=0.026)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，HBV DNA陰轉(zhuǎn)時間是預測早復發(fā)的獨立預測因素，比值比(odds ratio，OR)為1.311，95％可信區(qū)間（confidence interval，Cl）為1.014-1.694，P=0.039。
　　5、在達標停藥后復發(fā)患者中，80.5％(70/87)的患者在病毒學復發(fā)同時伴丙氨

10、酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）的升高，ALT升高超過5倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)的患者在HBeAg轉(zhuǎn)換組和陰性組中分別占34.2％和40.8％，沒有患者出現(xiàn)肝臟失代償和肝衰竭;62例再次抗病毒治療的患者中，61例在3個月(1，9)出現(xiàn)病毒學應答，但22例LAM再治療的患者中，有11例于用藥10(8，38)個月出現(xiàn)LAM耐藥。
　　6、達標停藥復發(fā)后

11、肝功異常且未再次抗病毒的患者出現(xiàn)自發(fā)病毒清除與未自發(fā)清險進行初步的單因素及多因素比較發(fā)現(xiàn)，僅家族史與是否出現(xiàn)自發(fā)清除有關，與年齡、性別、基線HBV DNA、基線ALT、總療程、HBV DNA陰轉(zhuǎn)時間、復發(fā)早晚等均無關，即無家族史的CHB更易發(fā)生病毒學的自發(fā)清除。
　　7、關于探索性停藥的HBeAg消失組患者，其病毒復發(fā)同時有63.2％的患者出現(xiàn)肝功異常，但復發(fā)后有55.3％的患者ALT峰值超過5ULN;與HBeAg轉(zhuǎn)換組相比較，H

12、BeAg消失組其復發(fā)時間更早，復發(fā)后更容易逆轉(zhuǎn)為HBeAg陽性的CHB;復發(fā)后ALT峰值及復發(fā)后ALT≥5ULN的比例傾向更高，但無統(tǒng)計學差異。
　　8、HBeAg陽性CHB抗病毒治療停藥復發(fā)后HBeAg逆轉(zhuǎn)與否，單因素分析發(fā)現(xiàn)，與基線HBV DNA(7.38±0.67 log10 copies/mL與6.97±0.93 log10 copies/mL，t=2.174，P=0.034）、HBV DNA陰轉(zhuǎn)時間、復發(fā)時間、出現(xiàn)HBe

13、Ag轉(zhuǎn)換的比例[26.8％(11/38)與77.1％(27/38)，x2=19.119，P=0.000]有關;與年齡、性別、基線ALT、是否為初次抗病毒治療、有無家族史、總療程、HBeAg陰轉(zhuǎn)時間均無關。進一步多因素結(jié)果顯示與基線HBV DNA、出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換的比例有關，表明基線HBV DNA高、出現(xiàn)HBeAg消失而無轉(zhuǎn)換的患者，停藥復發(fā)時HBeAg逆轉(zhuǎn)即成為HBeAg陽性CHB高。
　　9、關于病毒復發(fā)時ALT異常的影響因素

14、，單因素分析可以看出，復發(fā)時ALT異常與基線HBeAg狀態(tài)(54.3％與77.4％，x2=5.212，P=0.022)、復發(fā)時HBVDNA水平(5.66±1.20 log10 copies/ml與4.94±0.82 log10 copies/mL,t=-3.725,P=0.000)有關，即基線為HBeAg陰性患者、復發(fā)時HBV DNA水平偏高的CHB患者更容易在病毒復發(fā)的同時即伴有肝功異常;與停藥時的年齡、性別、基線的HBV DNA、基

15、線ALT、是否是初次治療、有無乙肝家族聚集現(xiàn)象、總療程、鞏固治療時間、抗病毒治療HBVDNA陰轉(zhuǎn)時間及復發(fā)時間均無關系。多因素分析發(fā)現(xiàn)，僅與基線HBeAg狀態(tài)有關，即基線HBeAg陰性患者其病毒學復發(fā)時更易伴ALT異常。
　　研究結(jié)論：
　　1、本地區(qū)近16年來慢性HBV感染住院患者中，LC-B病例構(gòu)成比逐步升高;CHB仍以HBeAg陽性患者為主;而LC-B中HBeAg陰性患者所占比例近10年來已占多數(shù)且仍在繼續(xù)上升。

16、>　　2、本地區(qū)臨床專業(yè)醫(yī)生采用抗病毒治療的比例逐年升高，尤其是對LC-B患者及HBeAg陰性患者的抗病毒治療。藥物的選擇上高效低耐藥的一線藥物的應用比例也逐年升高，尤其在肝硬化患者中更明顯。
　　3、停藥復發(fā)的患者，HBeAg轉(zhuǎn)換組、HBeAg陰性組和HBeAg消失組三組有不同的復發(fā)時間分布，復發(fā)病例均最多見于停藥后2個月，最早復發(fā)的病例分別發(fā)生于停藥后的2個月、1個月和1個月，90％的復發(fā)病例分別出現(xiàn)在停藥后4年、3年和1年。

17、
　　4、對于達到2008版APASL標準（達標）停藥復發(fā)的患者，抗病毒治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)時間是早復發(fā)（即停藥復發(fā)時間≤3個月）的獨立預測因子，對于HBV DNA陰轉(zhuǎn)時間超過2.5個月者更容易在停藥后3個月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)。
　　5、無論是達標停藥還是探索性停藥，停藥后只要給予密切監(jiān)測并在病毒學復發(fā)后給予及時處理，CHB患者的停藥是安全的。病毒學復發(fā)時ALT＞64.5 IU/L者，隨后更容易出現(xiàn)肝炎的急性發(fā)作，應引起注意。<