病毒性肝炎抗病毒治療

1、主要內容：,一、病毒性肝炎治療概述二、慢性乙型肝炎的抗病毒治療 三、慢性丙型肝炎的抗病毒治療四、病毒性肝炎的中醫(yī)中藥治療,一、病毒性肝炎治療概述,病毒性肝炎(viral hepatitis),病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多種肝炎病毒引起的，以肝 臟損害為主的一組全身性傳染病。病毒分型正式命名的5種肝炎甲型肝炎病毒 hepatitis A virus 甲型肝炎乙型肝炎

2、病毒 hepatitis B virus 乙型肝炎 丙型肝炎病毒 hepatitis C virus 丙型肝炎 丁型肝炎病毒 hepatitis D virus 丁型肝炎 戊型肝炎病毒 hepatitis E virus 戊型肝炎,,,,,,根據(jù)傳播途徑的不同分類,糞口途徑 甲型

3、和戊型肝炎 季節(jié)性，可引起暴發(fā)或流行，無慢性肝炎腸道外傳播即輸血注射及母嬰傳播 乙、丙和丁型肝炎，多為散發(fā)，無季節(jié)性，有慢性化傾向，部分病例可發(fā)展成肝硬化和肝細胞癌(HCC) 臨床上以疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例出現(xiàn)黃疸,抗病毒治療的目的,抑制病毒復制，減少傳染性；改善肝功能；減輕肝組織病變；提高生活質量；減少或阻止肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌的發(fā)生。,抗病毒治療的時機,ALT輕度

4、異常( 正常上限2倍以下) ：可用抗病毒治療及免疫調節(jié)藥物、護肝藥物； ALT中度以上升高、肝臟儲備功能良好：是抗病毒治療的合適對象，應積極給予抗病毒治療；ALT中度以上升高、肝臟儲備功能不佳：首先以護肝治療為主，同時或病情穩(wěn)定后可給予無明顯不良反應的抗病毒藥物行抗病毒治療肝功能正常、肝炎病毒復制指標陰性者，無需進行抗病毒治療。,抗病毒治療藥物種類,抗乙肝病毒藥物種類:1 、干擾素類 :2、核苷類:  第一代:&#

5、160;主要有: 更昔洛韋, 利巴韋林, 齊多夫定等。毒性大，療效差，臨床已很少應用。第二代: 主要有: 拉米夫定, 阿德福韋, 恩替卡韋等。  3、其他：瞵甲酸鈉、苦參素等抗丙肝病毒藥物種類： 干擾素,二、慢性乙型肝炎的抗病毒治療,,1、HBsAg(乙肝表面抗原) 它是乙肝病毒的外殼物質，本身沒有傳染性。它的陽性往往提示有完整的病毒顆粒存在。2、

6、抗-HBs(乙肝表面抗體，HbsAb) 它是HBV自然感染人恢復期出現(xiàn)的抗體，此時HBsAg自然消失了。它的存在提示人對乙肝有了抵抗力。3 、HBeAg(乙型肝炎e抗原) 它產(chǎn)生于病毒內部，可分泌血液中，e抗原陽性提示病毒有活動，而且是具有傳染性的指標。4 、抗-HBe(乙肝e抗體，HBeAb) 是人體針對e抗原產(chǎn)生的一種蛋白物質，陽性結果提示病毒的傳染性變弱，病情已處于恢復階段。但另一種情況可能是乙肝病毒發(fā)生了變異，此時血清中無H

7、BeAg，但可產(chǎn)生抗-HBe，出現(xiàn)這種情況就需要查HBV-DNA來判定是否還有病毒存在。5 、抗-HBc(乙肝核心抗體，HbcAb) 這種抗體分IgM和lgG兩種：抗HBc-IgM陽性提示病毒活動，有傳染性;抗HBc-IgG陽性提示為以往感染，無傳染性，不需抗病毒治療。其他，HBV-DNA是病毒的遺傳基因，存在于病毒的核心部位，它的陽性和HBeAg陽性意義基本是一致的。因此，目前公認的抗病毒治療是否有效，主要是以HBeAg和HBV-

8、DNA的陰轉或定量的明顯減少為指標。,乙肝五項檢查有很多結果，正常的結果有以下三種：一、乙肝五項全部陰性說明現(xiàn)在沒有感染乙肝病毒，所以這種檢查結果是正常的。但是需要注意的是，此種人，體內沒有保護性抗體的存在，需要及時注射乙肝疫苗的，要按照0.1.6的原則進行注射。二、乙肝表面抗體陽性，其余為陰性出現(xiàn)這種情況代表檢查是正常的。乙肝表面抗體陽性表示以往有過乙肝病毒感染的歷史，機體產(chǎn)生了一定的免疫力;或者接種乙肝疫苗或打過表面抗體免

9、疫球蛋白;或者對HBV感染產(chǎn)生特異性免疫。三、乙肝表面抗體陽性、乙肝核心抗體陽性，其余為陰性這說明是接種了乙肝疫苗后，或是乙肝病毒感染后已康復的結果，已有免疫能力。這種檢查結果也是正常的。,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,什么樣的乙型肝炎需要抗病毒治療？真正的急性乙型肝炎自身可以清除病毒，一般不用抗病毒治療。但有一小部分急性乙型肝炎可以轉為慢性，對于這些病人需要早期抗病毒治療。一般來說急性乙型肝炎3個月HBsA

10、g不陰轉者需要進行抗病毒治療。慢性乙型肝炎處于HBV復制期〔HBeAg和（或）HBV DNA陽性〕伴ALT升高者均應進行抗病毒治療。目前常用而且療效較肯定的抗病毒藥物有干擾素和核苷類似物等。,乙肝抗 病 毒 藥 物——干擾素,干擾素有α、β、γ三種，用于病毒性肝炎抗病毒治療的主要是α干擾素。最常用的α干擾素有α-2a、α-2b、α-1b干擾素。干擾素的抗病毒作用是干擾素與細胞膜的干擾素受體結合，誘生多種抗病毒蛋白，阻礙病毒核酸及蛋白合成

11、，抑制病毒復制。應嚴格掌握應用干擾素抗病毒治療的適應癥：?急性乙型肝炎3個月HBsAg不陰轉?慢性乙型肝炎處于HBV復制期—HBeAg(或)HBV- DNA陽性伴ALT升高,干擾素治療慢性乙型肝炎的治療劑量、療程、療效采用兩種方法：①干擾素3～5MU/次，每周3次，皮下或肌肉注射；②干擾素3～5MU/次，每日1次，連續(xù)1個月后改為隔日1次。療程應根據(jù)療效而定，治療3個月后如病毒復制指標（HBeAg、HBV DNA陽性）陰轉或滴度下

12、降，ALT復常，可延長至6～12個月。如無效可改用其他抗病毒治療。干擾素治療慢性乙型肝炎的近期療效（即治療結束后HBeAg/抗HBeAg血清轉換，HBV DNA陰轉、ALT復常）約為30%～50%，而遠期療效（停藥后1年）約為20～40%。干擾素治療慢性乙型肝炎目前還只能是抑制乙肝病毒復制而緩解肝臟炎癥活動，延緩肝纖維化的進程，降低肝癌的發(fā)生率，提高患者生活質量。,與干擾素療效有關的因素：女性病人、肝臟炎癥病變明顯、病毒含量低者療效較

13、好；而血清HBV DNA水平高、母嬰垂直傳播或幼年時期感染、前C區(qū)變異株的感染或合并其他病毒（如HIV、HCV、HDV等）感染者，療效較差。,干擾素的不良反應主要有：①類流感樣癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、背痛和消化道癥狀，多在干擾素注射后2～4小時出現(xiàn)，一般在使用干擾素3～4小時后緩解或消失。因此無需停藥，可在干擾素注射后2～3小時使用解熱鎮(zhèn)痛藥，或改晚間服藥；,②骨髓抑制，在治療過程中，尤其在治療早期，部分病例可出現(xiàn)中性粒細胞和血小

14、板減少，在治療初期應每2周檢查血常規(guī)。如白細胞計數(shù)達3.0x109/L或中性粒細胞計數(shù)1.5x109/L，或血小板計數(shù)40x109/L，需嚴密觀察，對癥治療。如血象恢復，可不停藥，如進一步下降：血白細胞計數(shù)達2.5x109/L或中性粒細胞計數(shù)1.0x109/L，或血小板計數(shù)30x109/L，則應停藥觀察，恢復后可重新使用干擾素治療。對于年齡較大或反應較重的病人，可從小劑量開始，逐步增加劑量，可減少不良反應的發(fā)生和程度。,③脫發(fā)，部分

15、病人出現(xiàn)脫發(fā)，無需停藥，治療結束后可恢復；④神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，個別病例可出現(xiàn)焦慮、抑郁、興奮等癥狀，應停藥；⑤誘發(fā)自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、 I型糖尿病、血小板減少性紫癜、風濕性關節(jié)炎等，停藥后可緩解；⑥少見的不良反應，如癲癇、腎病綜合征、間質性肺炎、心律失常等，應立即停藥觀察。,α-干擾素的禁忌癥,血清膽紅素升高超過正常值上限2倍；ALT升高超過10倍正常值 失代償性肝硬化；患自身免疫性疾?。挥兄匾K器病變( 嚴重心

16、、腎疾患，糖尿病，甲狀腺功能亢進或低下) ；神經(jīng)精神異常。,PEG-IFN a,PEG為大分子物質，與干擾素a連接成為大分子的聚乙二醇干擾素aPEG干擾素的特性：?水溶性，易迅速吸收?無毒性?分子量大，從腎臟排泄慢，半衰期明顯延長達40h(一般干擾素為3-4 h)④隨PEG逐慚降解緩釋干擾素，使血清干擾素維持恒定的有效濃度達168 h，可每周注射1次⑤降低抗原性，減少干擾素抗體的產(chǎn)生,拉米夫定(LAM)抗乙肝病毒概況,拉

17、米夫定：阻斷 HBV DNA 的合成，抑制 HBV 的復制攝取進入細胞經(jīng)連續(xù)步驟形成三磷酸鹽，起抗病毒作用半衰期長（ 17-19 ）小時、安全性好，無細胞毒性,拉米夫定治療的適應癥,12歲（35kg）以上的有HBV復制的慢乙肝病人，即HBV DNA10E5以上的大三陽或小三陽，同時有ALT升高的病人，是拉米夫定治療最佳的適應癥。成人100mg，每日1次，口服1年以上。無肝功能異常者，一般不推薦使用。3--12歲病兒在其家屬要求下，

18、也可應用。劑量為每日3mg/kg計算。,拉米夫定治療的適應癥,伴肝硬化（代償期）的乙肝病人，HBV復制明顯者也可考慮應用。有乙肝感染的肝移植病人在術前4--8周即開始服用，直至移植后長期口服。免疫抑制誘導性暴發(fā)性肝衰竭（HBV所致），拉米夫定是救命的藥物。,拉米夫定治療的禁忌癥,自身免疫性肝病。 遺傳性肝?。喝绺味範詈俗冃?、血色病、a抗胰蛋白酶缺乏癥等。 骨髓抑制：血紅蛋白<10g/L、白細胞<4×109/

19、L、血小板<80×109/L有明顯心、腦、神經(jīng)、精神病和不穩(wěn)定糖尿病。 妊娠婦女。,拉米夫定治療的療程,應用拉米夫定一年以上，ALT正常，HBV DNA轉陰，要求一直服至血清轉換（HBeAg轉陰，抗-Hbe出現(xiàn)）后半年，繼續(xù)穩(wěn)定才能停藥。如長期未見血清轉換，從HBeAg轉陰開始再服藥一年也可停藥。HBeAg陰性、HBV DNA陽性乙肝病人，多數(shù)為前C基因變異者，拉米夫定療程不宜少于2年。合并有肝硬化活動性乙肝病人

20、，拉米夫定療程應長期，不能隨意停藥。服拉米夫定一年以上，HBV DNA及HBeAg均無轉陰，ALT又反復升高者為無應答?？梢酝Ｋ幓蚋挠闷渌幬铩?拉米夫定治療療效判斷,顯效：HBV DNA轉陰，ALT正常，HBeAg/抗-HBe血清轉換。有效：HBV DNA轉陰，ALT正常，HBeAg/抗-HBe未轉換。無效：未達上述標準者。治療后期重新出現(xiàn)HBV DNA陽性或伴ALT升高。,拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥性問題,應用拉米夫定治療的病人可出

21、現(xiàn)HBV DNA多聚酶變異，據(jù)統(tǒng)計一年發(fā)生率為15%-20%、二年為38%、三年為50%。導致拉米夫定敏感性下降，一般不會引起病人臨床癥狀及生化功能的惡化，但少數(shù)病人會出現(xiàn)ALT增高。,拉米夫定治療中多聚酶變異的處理,多聚酶變異者如肝功能基本正常，雖HBV DNA陽性，但估計組織學仍在改善，繼續(xù)抑制野生株，仍有1/4病人會出現(xiàn)血清轉換，因而這類病人應繼續(xù)應用拉米夫定，直至2--3年。多聚酶變異者如血清病毒水平高，ALT明顯增高，黃疸出

22、現(xiàn)，可終止拉米夫定治療，同時加強護肝措施并密切觀察，警惕病情加重。或改用其他抗病毒藥如阿德福韋。,阿德福韋 (ADV),為腺苷類似物，進入體內成ADV三磷酸鹽, 和HBV DNA聚合酶競爭抑制, 可摻入DNA而終止DNA復制對LAM治療中出現(xiàn)多聚酶變異者應用ADV有效 ，常與拉米夫定聯(lián)合應用。 30 毫克及以上劑量有腎毒性。因每日30mg-100mg, 可引起腎衰竭, 目前國外每日每次10mg

23、,療程共 48 周,恩替卡韋（Entecavir ）,是一種鳥嘌呤類似物抑制HBV DNA聚合酶, 與LAM對DNA P的作用位點不同, 所以對LAM治療中多聚酶變異有效。 它有兩個突出的特征 ：①它是一種環(huán)戊烷 的核苷 , 屬于一個新亞群、其在抑制乙型肝炎病毒方面效果顯著 ；②恩替卡韋可以使 67% 的 e 抗原陽性和 90% 的 e 抗原陰性的乙型肝炎患者于治療一年后 HBV-DNA 轉陰

24、。,可耐（膦甲酸鈉）,是焦磷酸鹽類似物，通過非競爭性結合而抑制聚合酶活性，從而抑制病毒復制。用于重型乙型肝炎和重度慢性乙型肝炎 能明顯降HBV DNA, 但停藥后和其它核苷類似藥相似, HBV DNA可能回升到原來水平,三、慢性丙型肝炎的抗病毒治療,慢性丙型肝炎抗病毒治療概況,干擾素α是目前治療丙型肝炎病毒感染唯一有肯定療效的抗病毒藥物。目的：抑制病毒復制、減少肝臟炎癥;減輕肝纖維

25、化;降低肝細胞癌的發(fā)生率;提高患者的生活質量。,治療適應證和禁忌證,只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療最近研究顯示，對于ALT正常或輕度升高患者，只要HCV RNA陽性也可治療治療禁忌癥： 肝功能失代償嚴重抑郁及其它精神障礙腎功能不全嚴重貧血,干擾素α治療的劑量、療程、療效,劑量：基本同乙型肝炎,療程：有效者應達1年,也可根據(jù)病情延長至18～24個月。療效：較好,治療結束后可使8

26、0%左右的病人出現(xiàn)完全應答(即ALT復常及HCV RNA陰轉)，ALT復常率約為50%,HCV RNA陰轉率約為30%。停藥后1年內復發(fā)率極高約為50%,影響療效的因素,HCV基因型：基因型１、４療效差；基因型２、３療效好。 血清HCV RNA載量：血清HCV RNA載量≥２×１０６ 拷貝／ｍｌ，療效較差；血清HCV RNA載量＜２×１０６ 拷貝／ｍｌ，療效較好。并發(fā)重度肝纖維化 及肝硬化者療效較差。年齡：＞４

27、０歲者療效較差；＜４０歲者療效較好。治療方法：首選ｐｅｇ干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療者，療效最好；其次，可選用干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療；單用干擾素α治療，療效差。 能堅持全程、足量治療者，或堅持三個８０％，即干擾素劑量、利巴韋林劑量、療程均能達到全劑量和全療程的８０％者療效較好；否則療效差。早期病毒應答：有早期病毒應答者，療效較好；無早期病毒應答者，療效較差。 病人的依從性：病人的依從性好，療效亦好；否則療效差。酗酒者療效差。

28、吸毒者療效差。,四、病毒性肝炎的中醫(yī)中藥治療,治療病毒性肝炎的中藥,梔子、黃芪、生地、貫眾、赤芍、黃連、大青葉、紫草、白茅根、巴戟天、吳茱萸、半邊蓮、兩面針、玄參、半夏、荔枝核 、黃精、夏枯草、 茯苓、白術、丹皮、枸杞子、何首烏、葛根、皂角刺、青蒿、北野菊、雞骨草、蟾蜍皮等能有效抑制HBV。 五味子、金銀花、苦參、甘草、 龍膽草、豬苓、三七、雞內金、靈芝、絞股藍 、川芎、桃仁、紅花等則能降低血清轉氨酶, 改善肝功能。 虎杖、茵陳、大

29、黃、黃芩、黃柏、郁金、金錢草、魚腥草、敗醬草、白花蛇舌草、柴胡、板藍根、連翹、丹參、女貞子、馬鞭草、蒲公英等對以上作用兼而有之。,病毒性肝炎的中醫(yī)治療,中醫(yī)古籍雖無“肝炎”病名，但在兩千多年以前就記載了與現(xiàn)代肝炎臨床表現(xiàn)類似的病候，諸如黃疸、脅痛、鼓脹等病癥，并闡述了“濕熱相搏”為黃疸的發(fā)病機制。這一認識至今仍對臨床有指導意義，不論急性肝炎還是慢性肝炎，濕熱均為基本病變。,急性病毒性肝炎（急性黃疸型肝炎 ）,陽黃證 臨床表現(xiàn)為發(fā)病急

30、，尿黃、身目俱黃如橘，惡心，厭油，納呆，口干苦，乏力，苔黃膩，脈弦滑數(shù)。治則清熱利濕退黃，藥用茵陳30g、梔子10g、大黃10g、金錢草15g、大青葉15g。加減：心煩加豆豉10g；大便不通加芒硝10g（分沖）；寒熱口苦加柴胡10g、黃芩10g、半夏10g；脅痛甚者加郁金10g、赤芍20g。,急性病毒性肝炎（急性黃疸型肝炎 ）,陰黃證 臨床表現(xiàn)為身目發(fā)黃，色澤晦暗，形寒肢冷，大便溏薄，舌淡、苔薄滑、脈沉緩無力。治則溫化寒濕。藥

31、用茵陳30g、金錢草30g、豬苓15g、茯苓15g、白術15g桂枝10g、澤瀉10g、車前草、子（包）各10g。加減：胃口不開加藿香10g、蔻仁10g；惡心嘔吐加半夏10g、橘皮10g。,急性病毒性肝炎（急性無黃疸型肝炎 ）,濕阻脾胃證 臨床表現(xiàn)為脘悶不饑，肢體困重，怠惰嗜臥，或口中粘膩，大便溏瀉，苔膩，脈濡緩。治則利濕醒脾。藥用茵陳30g、金錢草15g、蒼白術各15g、藿香10g、半夏10g、陳皮10g、枳殼10g、澤瀉10g

32、、焦三仙各10g。加減：胃脘脹滿、舌苔厚膩加白豆蔻10g、石菖蒲15g、滑石20g，乏力明顯加生黃芪10g、太子參10g。,急性病毒性肝炎（急性無黃疸型肝炎 ）,肝郁氣滯證 臨床表現(xiàn)為脅肋脹痛胸悶不舒、善嘆息、情志抑郁、不欲飲食，或口苦喜嘔、頭暈目眩、脈弦、苔薄滑；婦女月經(jīng)不調、痛經(jīng)或經(jīng)期乳房作脹。治則：疏肝理氣。藥用柴胡10g、生枳實10g、郁金15g、、瓜蔞30g、赤白芍各15g、當歸15g、丹參15g、陳皮10g、焦三仙各

33、10g。加減：黃疸明顯加茵陳20g、虎杖15g，脅痛持續(xù)不已者加金鈴子10g、延胡索10g、紅花10g。,慢性病毒性肝炎,濕熱中阻癥 臨床表現(xiàn)為乏力、納差、脘痞泛惡、面垢甚則面黃如橘、溲黃赤、舌偏紅苔黃膩，脈弦滑而數(shù)。治則：清熱利濕解毒。藥用虎杖15g、龍葵15g、茵陳10g、金錢草10g、蒲公英15g、板藍根10g、車前子10g、滑石10g、通草6g。加減：肝經(jīng)火盛、熱重于濕者加龍膽草10g、黃芩10g、梔子10g，濕重于熱

34、者加黃柏10g、蒼白術各10g、藿香10g、佩蘭10g。毒邪盛可加白花蛇舌草15g、苦參15g。,慢性病毒性肝炎,肝郁脾虛證 臨床表現(xiàn)為兩脅不適或右脅脹痛，倦怠乏力、食少納呆、甚或便溏、舌淡暗邊有齒痕，苔薄白、脈沉弦。治則當疏肝健脾。藥用柴胡10g、枳殼10g、青皮6g、陳皮6g、白芍12g、川芎10g、黃芪10g、白術10g、茯苓10g。加減：氣滯明顯者加川楝子、木香10g，以右脅痛為主者加當歸15g、郁金15g。脾虛大便溏瀉

35、者加蒼術15g、山藥15g、木香10g、炒扁豆10g。,慢性病毒性肝炎,肝腎陰虛證 臨床表現(xiàn)肝區(qū)隱痛勞則加重，兩目干澀，腰膝酸軟乏力，伴頭暈、耳鳴、口干、手足心熱，舌紅少苔、脈細數(shù)。治則當滋腎養(yǎng)肝益陰。藥用生地15g、熟地15g、桑寄生10g、女貞子20g、五味子15g、赤芍15g、白芍15g、當歸15g、丹參15g。加減：陰虛內熱盜汗潮熱者加丹皮15g、地骨皮15g，口干渴明顯者加天花粉15g、蘆根。用藥時注意，此型病人雖然肝