病毒性肝炎基本藥物治療

1、病毒性肝炎治療基本藥物,,概述,乙、丙型病毒性肝炎主要發(fā)生肝臟炎癥和壞死病變以及免疫損害主要通過血液或體液而傳播主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常部分病例：黃疸，無癥狀感染常見慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝細(xì)胞癌,乙型病毒性肝炎流行狀況,,乙型病毒性肝炎,我國感染率和發(fā)病率最高的傳染病之一。約25% HBsAg陽性者可發(fā)展為慢性肝病 （慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其發(fā)生肝癌的相對危險率為100倍。,HBsAg陽性率

2、7.18%。(廣東12.6%)HBeAg陽性率 31.94%病毒攜帶者 9600萬乙型肝炎病人 2800萬年發(fā)病率 230/10萬HBV相關(guān)疾病年死亡人數(shù) 27.3萬,慢性HBV攜帶者：3.5億(中國:9300萬)慢性乙肝患者： 2千300萬 10％~20% 肝硬化

3、 1％ ~ 5％ 肝癌全球死于HBV感染相關(guān)疾病: 100萬人/每年中國：28萬人/每年,,,,,乙肝的防治問題是我們所面臨的巨大挑戰(zhàn),HCV Infection: Worldwide Prevalence,全球HCV的感染率約為3％，估計約1.7億人感染了HCV 我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%,丙型肝炎：全球性健康問題,,體液傳播（輸血傳播）生活上的密切接觸母嬰傳播（垂直傳播和水

4、平傳播）性接觸（唾液、精液和陰道分泌物）：為輸血傳播的特殊形式吸血昆蟲：缺乏充足的證據(jù),流行病學(xué)：傳播途徑（乙型肝炎和丙型肝炎）,臨床表現(xiàn)：各型肝炎特點(diǎn),乙型肝炎/丙型肝炎：起病緩，常無發(fā)熱丙型肝炎：黃疸發(fā)生率及ALT升高程度較乙型肝炎為低，但慢性化達(dá)70％,常見肝外表現(xiàn),圖 慢性肝病患者肝掌主要見于大小魚際肌,實驗室檢查：肝功能檢查,ALT存在于細(xì)胞漿升高 ≥2倍有診斷價值酶膽分離：重型肝炎黃疸迅速加深而ALT反而下降

5、機(jī)制：肝細(xì)胞大量壞死，ALT生成耗竭AST存在于細(xì)胞器線粒體，特異性較ALT為低,2.病原學(xué)診斷－HBV感染的確認(rèn),乙肝兩對半：定性法:只適合作篩選 定量法:靈敏度高500倍HBV DNA的檢測（PCR定性、定量）,,HBV抗原和抗體,乙型肝炎表面抗原HBsAg乙型肝炎表面抗體HBsAb乙型肝炎e抗原 HBeAg乙型肝炎e抗體 HBcAb乙型肝炎核心抗體HBcAb,HBsAb>

6、50 IU/L 有保護(hù)性 >100 IU/L 不需要加強(qiáng)接種,反映HBV復(fù)制指標(biāo)：,HBV-DNA陰性 1×103拷貝/ml。復(fù)制活躍，傳染性強(qiáng)低度： >103～ 104拷貝/ml中度：>105～ 106拷貝/ml高度： >107 ～ 109拷貝/ml,超高靈敏度HBV DNA<20 IU/ml 1.0 IU=5.6拷貝,檢測HBV DNA的重要性,更直

7、接的反映慢乙肝疾病進(jìn)展的指標(biāo)研究結(jié)果表明乙肝病毒載量的高低和病情的輕重以及病情的發(fā)展，肝癌/肝硬化的發(fā)生風(fēng)險和病情的進(jìn)展有比較密切的關(guān)系因此，檢測HBV DNA水平是驗證抗病毒療效最重要指標(biāo),乙型肝炎治療的發(fā)展史,1998年以前保肝降酶1998年拉米夫定應(yīng)用是抗病毒治療的里程碑抗病毒治療是慢乙肝治療的關(guān)鍵兩大類抗病毒藥物:干擾素和核苷類需要長期治療治療過程需要考慮耐藥問題,,組織學(xué)損傷加重壞死性炎癥纖維化肝硬化,各種

8、致病原因,肝臟炎癥,ALT 升高,疾病進(jìn)展肝臟衰竭肝癌移植死亡,,,,針對致病因子,,,炎癥的持續(xù)存在才使病情不斷進(jìn)展,綜合治療策略,有效控制炎癥及其引起的后果是各種肝炎治療的最終目的,最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間,總體治療目標(biāo),REF:慢性乙型肝炎防治指南；中華肝臟病雜志2005年12月第

9、13卷,,16,慢性乙型肝炎的治療方法,抗病毒治療抗炎、抗氧化、保肝治療免疫調(diào)節(jié)治療抗纖維化治療,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，感染病學(xué)分會聯(lián)合制訂：《 慢性乙型肝炎防治指南 2010》,,1.抗炎、抗氧化和保肝治療,抗炎保肝治療是肝病綜合治療的一部分。對于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用而引起不良效應(yīng),《慢性乙型肝

10、炎防治指南》2010,多重機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞,解毒、抗氧自由基,提高Na+-K+ATP酶活性,,,護(hù)肝藥物,,,,,常用保肝藥物,水飛薊類：水林佳、利加隆等必需磷脂類：易善復(fù)抗氧化劑：還原型谷胱甘肽 .VitE等甘草甜素類：異甘草酸美、美能等腺苷蛋氨酸百賽諾熊去氧膽酸(UDCA),常用保肝藥物及其作用機(jī)制,肝病的治療原則,綜合性治療，不單純依賴某一藥物抗病毒是治療病毒性肝炎的主要手段，恰當(dāng)合理的保肝治療也是有益的輔助治療

11、手段對于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治療更是必要的治療手段,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，感染病學(xué)分會聯(lián)合制訂：《 慢性乙型肝炎防治指南 2010》,慢性乙肝患者 ALT ≥ 2x ULN，且 HBV DNA ≥ 2x104IU/ml [HBeAg (+) ]或 HBV DNA ≥ 2x103 IU/ml [HBeAg (–)]時應(yīng)開始抗病毒治療 ?。。?抗HBV治療目標(biāo),療效好,經(jīng)濟(jì),安全

12、性好,低耐藥,長期抗病毒治療,治療慢乙肝治療藥物選擇的四要素,全面評估，優(yōu)化治療,監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評價，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段,中國指南對核苷(酸)類似物長期治療療程的建議,完全應(yīng)答者最短療程：HBeAg陽性CHB者24月 HBeAg陰性CHB者30月,目前用于慢乙肝抗病毒治療的藥物,拉米夫定 LAM阿德福韋 ADV恩替卡韋 E

13、TV替比夫定 LdT替諾福韋 TDF普通干擾素 IFNPeg干擾素 alfa-2aPeg干擾素 alfa-2b,,,直接的抗病毒,免疫調(diào)節(jié)和抗病毒,1. a-干擾素 （interferon）,成年后感染HBV女性治療前 ALT水平較高治療前 HBV DNA 水平較低未發(fā)生肝硬化,,IFN的劑量、療程與效果相關(guān)。,應(yīng)用Peg干擾素長期治療療程的建議,Peg干擾素相對固定療程：48-52周,1.聚乙二醇干擾素,聚乙二

14、醇(PEG)+ a干擾素=長效干擾素只需每周給藥一次療效明顯提高不良反應(yīng)與普通干擾素相似，注意骨髓抑制副作用,普通干擾素被聚乙二醇化后改善了干擾素的藥物動力學(xué)特性以及增強(qiáng)了療效。IFN alfa-2a 聚乙二醇化分子使干擾素在健康成人中的終末半衰期從5.1小時(IFN alfa-2a)延長到77小時(PEGASYS® (40KD) 。 此外，與普通IFN alfa-2a相比, PEGASYS降低了腎臟清除，其藥物動力學(xué)不

15、再受患者腎功能不全的影響。,,,,,,,機(jī)體免疫,,HBV,,,,,HBV,,,,,,,HBV,,,,,免疫反應(yīng),病毒復(fù)制,Guidotti, Science 1999; Guo, J. Virol 2000; Kakimi J Exp Med 2000; Zhu J Virol 2001,免疫耐受,免疫控制,免疫清除,慢乙肝是免疫介導(dǎo)的疾病免疫調(diào)節(jié)是治療的關(guān)鍵,機(jī)體免疫,機(jī)體免疫,,2、拉米夫定(lamivudine),3’硫

16、胸腺嘧啶核苷直接抑制HBV-DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性100mg po qd 長期應(yīng)用引起病毒耐藥高!!!4年達(dá)60-70%,主要用于治療拉米夫定耐藥安全性良好（賀維力、代丁、名正）長期應(yīng)用需注意腎功能10mg po qd,3.阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil),34,可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制，使慢性乙肝患者獲得良好的病毒學(xué)、生化學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答安全性良好, FDA批準(zhǔn)的妊娠B級 核苷類似物（

17、其他均為C級）價格居中缺點(diǎn)：長期治療耐藥變異率高，兩年耐藥率可達(dá)22%（每日口服600mg）,4.替比夫定 (Telbivudine),5.恩替卡韋,體外抗HBV的作用較LAM大300倍可以作為一線抗HBV藥物6年耐藥率為1.2%0.5mg po qd,NA長期治療需考慮耐藥問題,,,,,0%,0%,0%,24%,49%,67%,38%,0%,3%,11%,18%,70%,4%,17%,29%,0.2%,1.2%,1.2%

18、,0.5%,1.2%,3年,4年,2年,1年,5年,LAM,ETV,LdT,ADV,TDF,EASL. J Hepatol. 2012.,非頭對頭試驗,治療時間：,小結(jié)：目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化,? 干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高

19、療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.,各種抗病毒藥物1年的 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率相似,*Roche Cobas 檢測,-5.4,-3.5,-4.0,-6.9,19%,12%,27%,21%,Marcellin, NEJM 2003; Lau, NEJM 2005; Lai,

20、 AASLD 2004; Chang, NEJM 2006,40%,30%,20%,10%,% seroconversion,Log reduction in HBV DNA,LAM(ETV Control),ADV,Peg-IFN,ETV,22%,L-dt,-6.5,(非頭對頭研究),核苷（酸）類藥物安全性,治療成本,,*費(fèi)用為人民幣,治療成本與患者的依從性和生活質(zhì)量密切相關(guān),核苷類抗病毒藥物長期應(yīng)用均有可能引起耐藥問題阿德福韋酯

21、，替諾福韋是治療拉米夫定耐藥的選擇,關(guān)于耐藥問題,丙型病毒性肝炎,丙型病毒性肝炎是常見的病毒性肝炎它和乙型肝炎一樣，主要是引起肝臟的炎癥，容易轉(zhuǎn)為慢性，引起致命性轉(zhuǎn)歸。,丙肝的診斷,丙型病毒性肝炎抗體的檢測 抗-HCV丙型病毒性肝炎核酸的檢測 HCV-RNA肝臟功能損害的證據(jù),治療目標(biāo),主要目標(biāo) = 治愈無病毒1阻止疾病進(jìn)展（壞死 / 纖維化）無癥狀,次要目標(biāo) = 延緩 / 預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝硬化的發(fā)

22、生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生2,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,丙型肝炎的治療,與乙型肝炎相比，丙型肝炎有較特效的治療 —干擾素目前

23、最好的干擾素：聚 乙 二 醇 化 干 擾 素,常規(guī) α – 干擾素治療的局限性,皮下注射后快速吸收血清濃度波動大抗病毒程度不充分系統(tǒng)分布廣腎臟清除率高血清半衰期短（2 至 5 小時）,ROFERONâ -A. PDR ®. 56th ed. 2002. INTRONâ A. PDR ®. 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 20

24、01;61:2263-2288.,聚乙二醇化干擾素,延長血漿半衰期降低清除率降低免疫原性,1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.,聚乙二醇化的特點(diǎn),治療: 丙型肝炎抗病毒治療藥物,PEG-IFN+利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案利巴韋林禁忌者單用PEG-IFN

25、α 或IFN α口服小分子抗HCV藥物—蛋白酶抑制劑,只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療,派羅欣針180ug H qw×48W利巴韋林 800-1200mg/d 分三次服用,干擾素治療的副作用,流感樣癥狀頭痛疲勞或乏力肌痛，關(guān)節(jié)痛發(fā)熱，寒戰(zhàn)惡心厭食腹瀉精神癥狀抑郁失眠,脫發(fā)注射部位反應(yīng)白細(xì)胞減少癥甲狀腺炎自身免疫性疾病血小板減少癥,INTRON® A. P

26、DR ®. 56th ed. 2002.ROFERON®-A. PDR ®. 56th ed. 2002.,RBV 的副作用,溶血性貧血畸形咳嗽和呼吸困難皮疹或瘙癢失眠厭食,REBETOL®. PDR®. 56th ed. 2002.Chutaputti A. J Gastro-enterol Hepatol. 2000;15(suppl): E156-E163.,禁忌

27、癥,IFN a對 a 干擾素或其他成分有過敏史的患者IFN a-2b 聯(lián)合 RBV 妊娠婦女孕婦的配偶,1. INTRON® A. PDR ®. 56th ed. 2002. 2. ROFERON®-A. PDR ®. 56th ed. 2002. 3. REBETRON?. PDR ®. 56th ed. 2002.,接受干擾素聯(lián)合 RBV 治療患者的處理,監(jiān)測

28、RBV 相關(guān)性貧血發(fā)生，及時減少RBV的劑量每月監(jiān)測妊娠試驗一次；預(yù)防懷孕更為重要監(jiān)測白細(xì)胞與血小板計數(shù)及時發(fā)現(xiàn)抑郁癥征象,REBETRON?. PDR ®. 56th ed. 2002.,特殊的危險人群,RBV 相關(guān)性危險嚴(yán)重的心血管疾病血紅蛋白水平：女性 <12 g/dL ，男性<13 g/dL 不采取避孕措施腎功能衰竭地中海貧血干擾素相關(guān)性風(fēng)險自身免疫性疾病嚴(yán)重的精神疾病,Th