抗病毒治療的研究進展

1、抗病毒藥物治療的研究進展,南昌大學第一附屬醫(yī)院鄔小萍,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,病毒性疾病是一類常見疾病，且發(fā)病率高，傳播快，流行廣和變種大； 疫苗減低一些疾病危害（脊髓灰質(zhì)炎麻疹狂犬，乙肝）但有新發(fā)的病毒性疾病（流感，SARS，HIV，乙肝等）對人類健康危害大； 研發(fā)抗病毒藥物取得了一定的進展。,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,病毒性疾病的概況,抗病毒藥物的研發(fā)歷史,非特異性抗病毒藥物

2、 5’-碘-2’-脫氧尿苷(碘苷,IDU) 阿糖腺苷(Ara-A)、單磷酸阿糖腺苷 阿昔洛韋、更昔洛韋特異性抗病毒藥物 抗HIV藥物 抗HBV藥物,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物: 齊多夫定、地丹諾辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、扎西 他賓、泰諾夫韋抗肝炎病毒藥物:

3、 拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定抗皰疹類病毒藥物: 阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、阿糖腺苷、碘苷 三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韋、單磷酸阿糖腺苷抗巨細胞病毒藥物： 更昔洛韋、西多福韋、Valganciclovir抗流感及呼吸道病毒藥物: 利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋、奧司他韋抗人

4、乳頭瘤病毒： 咪喹莫特、西多夫韋,,,類 別 藥 物,,按抗病毒譜分類,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,抗病毒治療存在的問題,抗病毒藥物的作用有限 至今為止開發(fā)的抗病毒藥物還沒有一個藥物能夠徹底消滅哪個病毒。 抗病毒藥物也存在著耐藥 抗病毒藥物的耐藥是導致抗HIV和抗HBV的治療失敗的原因。

5、 清除病毒是機體免疫作用的結(jié)果 從抗HBV治療的療效得出HBV的清除必須依賴宿主的免疫狀態(tài)。,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,治療焦點一,抗流感病毒藥物,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,流感病毒屬正粘病毒科甲型RNA病毒,流感病毒分為 甲型(A) 主要感染禽，豬，馬和人 乙型(B) 人 丙型(C),流感病

6、毒簡介,,,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,,,,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,流感病毒變異,血凝素抗原(H)神經(jīng)氨酸酶(N),流感病毒最大的特點是變異，最常見是甲型,抗原轉(zhuǎn)變10-15年(antigenic shift)抗原漂移 (antigenic drift),南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,抗流感病毒藥物治療,離子通道M2阻止劑： 金剛烷胺：能阻止病毒進入細胞，對已進入細胞的病毒則無

7、作用，早期應(yīng)用可縮短病程，減輕癥狀。成人100mg，二次，共5天。兒童5mg/kg/d，分二次，總量不超過150mg。神經(jīng)氨酸酶抑制劑： 奧司他韋75mg（達菲）和瑞樂沙：高選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑75mg，每日二次，共5天。,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,抗HBV治療的現(xiàn)狀,臨床焦點二,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,現(xiàn)有的抗乙肝病毒的藥物,尚無特效的抗病毒藥物 ?-干擾素類 核苷類似物

8、 （拉米夫定、阿德福韋、 恩替卡韋、替比夫定）,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,,1.00,,0.96,,0.92,,0.88,,0.84,,0.80,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,11,,12,生存分布函數(shù),生存時間 (年),HBV DNA (-),,,,HCC 病死率與基線HBV病毒載量高度相關(guān),Chen G et al. 55th AA

9、SLD, 2004. Abstract 1362,低水平HBV DNA1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA> 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,HBV DNA高負荷是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪),Chen CJ. J Hepatol 2005,

10、42:16(A35),test of trend p<0.01,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率與基線HBV病毒載量密切相關(guān),南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,一般適應(yīng)征包括：（1）HBV DNA大于等于 105拷貝/毫升（HBeAg陰性者為大于等于104拷貝/毫升）；（2）ALT大于等于2* ULN ；如用干擾素治療，ALT小于等

11、于10*ULN，血總膽紅素水平應(yīng)小于2*ULN；（3）如ALT小于2*ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI 大于等于4，或大于G2炎癥壞死。,慢性乙型肝炎抗病毒適應(yīng)征：,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及 其它并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間,慢性乙型肝炎的總體治療目標,南昌大學第一附屬醫(yī)

12、院感染科,對慢性HBV病人必須采取積極治療的態(tài)度 已形成的共識：,,對有適應(yīng)癥者，抗病毒治療是首要原則，必須最大限度地長期抑制或消除HBV,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,,,,無效或難以堅持完成治療,有效,,,干擾素類有效,?,核苷類似物有效,抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀,二者均有效,,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,,,,,,,,乙肝患者對不同核苷類似物的療效應(yīng)答存在個體差異,有的患者對各種核苷類似物均有效,有的患者

13、對各種核苷類似物均無效,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,“核苷類似物”通過競爭HBV DNA聚合酶的結(jié)合位點，使HBV DNA的合成無法進行 優(yōu)點： 口服方便，副作用少，雖長期用藥，但 分期付款，月供費用越低，依從性越好 缺點： 病毒被抑制而非清除，停藥后易復(fù)發(fā)， 故須長期用藥 病毒通過突變逃避抑制導致耐藥， 長期用更易耐藥,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,核苷類似物治療HBeAg陽性

14、患者,,,,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 (消失), %,,,,,,,,,來自不同研究的數(shù)據(jù)，未進行直接比較 (不同人群，不同基線水平),Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD

15、2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,LAM*,ADV 10?,LdT?,ETV**,,,,,17(32),14(23),21(26),21(22),南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,na,na,約5%,＜10%,持續(xù)應(yīng)答,67%,70%,64%,60-66%,組

16、織學改善,74%,78%,72%,60-79%,ALT復(fù)常,88%,90％,51%,60-73%,血清HBV DNA消失*,52周,48周,48-52周,替比夫定,恩替卡韋,阿德福韋酯,拉米夫定,,,,,,,,,,,,,,,,,*PCR檢測,HBeAg陰性慢性乙肝治療應(yīng)答,非頭對頭對比研究結(jié)果,AASLD Guideline 2007 Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539,48周,南昌大學第一附屬醫(yī)

17、院感染科,對接受抗HBV治療的病人必須進行嚴格監(jiān)測 已形成的共識：,防止耐藥的發(fā)生是取得良好抗HBV療效的關(guān)鍵。,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,抗HBV治療存在耐藥的問題: 現(xiàn)有藥物并非特效藥；并可能發(fā)生耐藥、毒副作用，及停藥后復(fù)發(fā)等 如同合理應(yīng)用抗生素治療細菌感染一樣，需要掌握抗HBV藥物合理應(yīng)用的原則，提高療效，規(guī)避耐藥風險,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,核苷類藥物存在耐藥發(fā)生率,拉米夫定

18、 聚合酶基因序列編碼變異≈20%/年。阿德福韋酯 聚合酶基因序列編碼變異，1年 0%→5年 29%。恩替卡韋 治療48周時，約2% 的HBeAg+患者和約2%的HBeAg-患者發(fā)生病毒學突破。 拉米夫定失效患者：治療1年基因耐藥率約7%。替比夫定 治療52周約４.5%患者發(fā)生病毒學突破。,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,,耐藥相關(guān)變異位點研究顯示：多種藥物有交叉耐藥，但

19、阿德福韋較獨立,拉米夫定,阿德福韋,V84M/S85A,A181V/T,,V214A/Q215S,N236T,,恩替卡韋,S202I,,M250V,,替比夫定,恩曲他濱,M204V/I,,,,,L180M,,T184G/S,,或,或,或,足以引起病毒反彈的突變被選擇出來的其它突變位點,,,,,,,,*恩替卡韋病毒反彈需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250,,＋,,,,,,,,,,,,,,南昌大學第

20、一附屬醫(yī)院感染科,耐藥的后果,導致肝臟疾病進展可能發(fā)生肝臟疾病復(fù)發(fā)加重可能導致患者死亡影響后續(xù)抗病毒治療的療效療效下降后續(xù)治療耐藥率高，治療困難危害公眾健康耐藥病毒的感染傳播疫苗 / 乙肝免疫球蛋白逃逸突變,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,核苷類似物長期治療HBeAg(+)初始患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,1. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep

21、 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006,,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,現(xiàn)階段的治療終點,HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰ALT復(fù)常HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg陰性慢性乙型肝炎沒有明確的治療終點HBsAg血清轉(zhuǎn)換？持續(xù)的血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)，ALT復(fù)常？,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,臨床焦點三,抗HIV治

22、療現(xiàn)狀,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,HARRT的藥物種類,核苷類非核苷類蛋白酶抑制劑細胞融合抑制劑,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,,,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,HARRT（高效抗病毒聯(lián)合療法）藥物的作用機理,核苷類　阻斷病毒RNA基因的逆轉(zhuǎn)錄　藥物進入感染細胞內(nèi)，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生長的DNA鏈，導致未成熟的DNA鏈終止。非核苷類 通過和逆轉(zhuǎn)錄酶活性點附近的p66疏水區(qū)

23、結(jié)合抑制逆轉(zhuǎn)錄酶?！∷灰种艸IV-1蛋白酶抑制劑 競爭抑制蛋白酶的活性細胞融合抑制劑 通過與gp41結(jié)合阻止其折疊干預(yù)病毒與細胞融合,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,蛋白酶抑制劑(PIs),南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,減少病毒載量，將其維持在不可檢測水平的時間越長越好免疫學目標：獲得免疫功能重建和/或維持免疫功能減緩疾病的進程減少藥物的毒副作用防止耐藥的發(fā)生終極目標：延長生命并提高生活質(zhì)量,HAART的目的,

24、南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,治 療 時 機,CD4+T細胞數(shù)血漿HIV RNA是影響艾滋病進展的主要因素,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,延遲治療的危險和益處,延遲治療的益處避免影響生活質(zhì)量(如，不方便)避免藥物不良反應(yīng)延緩耐藥的產(chǎn)生當HIV疾病的危險性最高時，保存最大限度的選擇余地　　延遲治療的危險可導致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復(fù)制可能更困難可能增加HIV傳播的危險性,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,HIV-1感

25、染者開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,早期治療的危險和益處,早期治療的益處較早控制并維持病毒的低復(fù)制延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞降低病毒完全耐藥的危險性可能會減少HIV傳播的危險　　早期治療的危險因藥物治療導致的生活質(zhì)量下降藥物副反應(yīng)的累積如果抑制病毒不滿意，會較早產(chǎn)生耐藥未來抗病毒治療的選擇余地有限,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,血漿中HIV-RNA的水平4周內(nèi)應(yīng)下降1個 log

26、以上, 4-6個月內(nèi)病毒降至血漿中檢測不到的水平（HIV-RNA<50拷貝/mlCD4+T淋巴細胞計數(shù)應(yīng)逐漸上升。 而治療后病毒載量的最低值（set point）能最好的預(yù)測抗病毒療效的持續(xù)時間。,療效的判斷,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,我國目前所有的藥物的組合,雙汰芝+施多寧雙汰芝+佳息患雙汰芝+NVP惠妥滋+賽瑞特+施多寧惠妥滋+賽瑞特+佳息患ddI+d4T+NVP施多寧+佳息患AZT+3T

27、C+ABC,南昌大學第一附屬醫(yī)院感染科,一、兩種藥物組合：齊多夫定zidovuding(AZT) + 拉米夫定lamivudine(3TC)司他夫定stavudine(d4T) + 拉米夫定lamivudine(3TC)司他夫定stavudine(d4T) + 去羥肌苷didanosine(ddI)二、三種藥物組合：兩種核苷類藥物（上表）+茚地那韋，奈非那韋，依非那韋，阿巴卡韋，利托那韋，沙奎那韋軟膠囊，安普那韋，地拉韋定，利