肌腱病理及生理骨化相關(guān)理化因素研究.pdf

1、肌腱是連接骨骼和肌肉的力學(xué)組織。肌腱相關(guān)疾病，例如肌腱炎、肌腱撕裂等為人們的生活和工作帶來了巨大的不便。與此同時(shí)肌腱相關(guān)疾病的治療卻相對滯后，主要原因是對肌腱相關(guān)疾病發(fā)病原理認(rèn)知的缺乏。干細(xì)胞具有多能性，分化易受細(xì)胞外微環(huán)境中的理化因素影響，是細(xì)胞分化研究的良好平臺，在治療肌腱疾病上擁有巨大的潛力。細(xì)胞外的物理及化學(xué)微環(huán)境不僅構(gòu)成了干細(xì)胞的生活環(huán)境，在干細(xì)胞的分化、增殖和遷移過程中起到了至關(guān)重要的作用。在肌腱的修復(fù)過程中，干細(xì)胞在肌腱病

2、扮演著重要的作用，但病理?xiàng)l件下部分干細(xì)胞在修復(fù)過程中會(huì)向成軟骨和成骨方向分化，使疾病進(jìn)一步發(fā)展;而在韌帶重建修復(fù)中我們又希望在生理?xiàng)l件下促進(jìn)干細(xì)胞向成軟骨和成骨方向分化，以促進(jìn)腱-骨連接修復(fù)。因此如何控制干細(xì)胞成骨分化是治療肌腱相關(guān)病的重點(diǎn)。前期結(jié)果表明Rac1在肌腱病中有明顯的活性增強(qiáng)，及材料的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對干細(xì)胞分化都具有影響。本課題以肌腱治療相關(guān)的肌腱干/祖細(xì)胞（tendon stem/progenitor cells，TSPCs）和

3、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells，BMSCs）為研究對象，探討調(diào)控干細(xì)胞的分化相關(guān)的理化因素，探索治療肌腱相關(guān)疾病的方法。通過使用小分子抑制Rac1活性和制備復(fù)合序列仿生脫細(xì)胞肌腱支架觀察其對干細(xì)胞病理及生理鈣化/骨化方向分化的調(diào)控作用，及其對肌腱相關(guān)疾病的修復(fù)效果。體外實(shí)驗(yàn)表明，使用小分子藥物NSC23766抑制Rac1活性可以有效的抑制肌腱退化和鈣化相關(guān)基因的表達(dá)。TSPCs的鈣

4、化也明顯受到抑制。在肌腱炎模型中使用NSC23766可以顯著降低TSPCs中Rac1活性，同時(shí)抑制肌腱基質(zhì)的降解，減少鈣化形成;制備的復(fù)合序列（無序-有序-無序）特殊仿生脫細(xì)胞肌腱支架誘導(dǎo)BMSCs向骨/軟骨分化從而促進(jìn)肌腱-骨連接的修復(fù)，在兔前交叉韌帶(anterior crueiate ligament，ACL)重建，可以明顯增強(qiáng)骨和纖維軟骨形成能力，更有效的修復(fù)腱-骨連接。表明抑制相關(guān)基因及改變材料拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)都可有效控制干細(xì)胞分化，