清道夫受體A調(diào)控中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)補(bǔ)體活化在暴發(fā)性肝炎發(fā)生發(fā)展中的作用研究.pdf

1、暴發(fā)性肝炎（Fulminant hepatitis，F(xiàn)H）是一種罕見(jiàn)的急性疾病，伴隨肝功能急速惡化，肝細(xì)胞大面積壞死甚至肝性腦病等特征。盡管近年來(lái)對(duì)FH的治療方法有所進(jìn)步，但其仍可導(dǎo)致較高的死亡率。臨床證據(jù)表明，在人類FH進(jìn)程中纖維蛋白大量沉積和微脈管血栓形成是造成肝細(xì)胞損傷的重要原因。此外，免疫細(xì)胞的激活和后續(xù)產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子（例如TNF-α，IL-1β，IL-6和IFN-γ）也在促進(jìn)FH疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。因此，探討FH的免疫

2、學(xué)發(fā)病機(jī)制將為研究FH更普遍和有效的治療提供思路。
　　清道夫受體A（Scavenger Receptor A，SRA）主要表達(dá)在髓系細(xì)胞表面，如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。Ozment等發(fā)現(xiàn)SRA也能表達(dá)在循環(huán)和骨髓中的中性粒細(xì)胞表面，并在受到TLR2激動(dòng)劑刺激后表達(dá)上調(diào)。SRA作為天然免疫中的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor,PRR），能夠識(shí)別廣泛的“自己”和“非己”配體，在機(jī)體抵御病原微生物的

3、侵入和維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。越來(lái)越多的研究表明，SRA還可作為免疫調(diào)控分子參與多種炎癥性疾病的發(fā)病進(jìn)程，其免疫調(diào)控作用可能與其內(nèi)吞作用相互獨(dú)立。發(fā)現(xiàn)SRA在HBV感染的暴發(fā)型肝炎病人的肝組織中高表達(dá)。然而，目前尚未見(jiàn)SRA在暴發(fā)性肝炎中的免疫調(diào)節(jié)作用研究。
　　鼠肝炎病毒(Mouse hepatitis virus，MHV)是單正鏈RNA病毒，可用于構(gòu)建敏感小鼠的肝炎、腸炎或腦炎模型。Balb/c和C57/BL6小鼠腹腔感染

4、嗜肝性MHV病毒（如MHV-3和MHV-A59）后可在肝血竇形成血栓，肝細(xì)胞大量壞死，因此可以作為研究人類FH的有效模型。與野生型(wild-type，WT)小鼠相比，SRA-/-小鼠對(duì)MHV-A59誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝炎耐受，并伴隨著肝臟炎癥反應(yīng)的減輕和血清中纖維介素（fibrinogen-like protein2，F(xiàn)gl2）下降;使用C5aR拮抗劑后，小鼠肝損傷明顯減輕，并且WT小鼠與SRA-/-小鼠肝臟炎癥反應(yīng)和肝損傷差異消失，這表明

5、在FH進(jìn)程中SRA通過(guò)上調(diào)C5a表達(dá)加劇MHV的炎癥效應(yīng)和肝損傷。
　　研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞表達(dá)的SRA調(diào)控WT小鼠與SRA-/-小鼠病毒感染所致肝損傷的差異;SRA通過(guò)促進(jìn)MHV-A59刺激中性粒細(xì)胞內(nèi)TAK1磷酸化上調(diào)ERK的激活進(jìn)而影響中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）的形成和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)的釋放，隨后，NE誘導(dǎo)