聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子和鹽酸莎巴比星的臨床藥代動力學(xué)研究.pdf

1、藥品注冊分類包括中藥、化學(xué)藥及生物制品三大類。藥物的臨床藥代動力學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律，是全面認(rèn)識人體與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案的依據(jù)。由于生物樣品一般來自血清、血漿、尿液等臨床生物樣品，具有取樣量少、藥物濃度低、干擾物質(zhì)多以及個體差異大等特點，因此建立靈敏、精確、可靠的生物樣品定量分析方法，并對方法進行驗證十分重要。
　　本論文圍繞生物制品藥物聚乙二

2、醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF，商品名:津優(yōu)力)和化學(xué)藥物鹽酸莎巴比星，分別建立了快速、靈敏的酶聯(lián)免疫吸附分析法(ELISA)測定人血清中PEG-rhG-CSF及rhG-CSF的藥物濃度和超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-MS/MS)法測定人尿液中鹽酸莎巴比星及其醇類代謝物M3的濃度，并對方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍、精密度與準(zhǔn)確度、選擇性、穩(wěn)定性等方面進行完整驗證，以期獲得可靠和可重復(fù)的定量分析方法，為上述藥物的藥代動力學(xué)研究

3、和治療藥物濃度監(jiān)測提供方法學(xué)參考，同時探討上述藥物在腫瘤患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征，為臨床安全、有效和合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。主要內(nèi)容分為聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF，商品名:津優(yōu)力)和重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF，商品名:津恤力）的藥代動力學(xué)比較研究，聚乙二醇是一類具有良好的生物相容性且無毒可生物降解的多聚體，rhG-CSF經(jīng)高分子聚乙二醇修飾后，其作用機制仍與G-CSF相同，但極大地延長了G-CSF半衰

4、期，從而避免了其給藥頻繁、依從性差和治療周期較長的不足。本研究進行的PEG-rhG-CSF與rhG-CSF的藥代動力學(xué)研究將進一步考察PEG-rhG-CSF在廣泛使用條件下的療效和安全性，建立人血清中聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子與重組人粒細(xì)胞刺激因子的檢測方法。采用ELISA方法測定人血清中聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子與重組人粒細(xì)胞刺激因子的藥物濃度，并對方法學(xué)進行了完整驗證。結(jié)果顯示，聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子與重組人粒細(xì)胞刺

5、激因子在39～2500pg/mL范圍內(nèi)線性均良好，重組人粒細(xì)胞刺激因子的批間準(zhǔn)確度范圍為-9.3％～-4.6％，批內(nèi)精密度范圍為0.1％～12.8％;聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子的批間準(zhǔn)確度范圍為-6.0％～-11.7％，批內(nèi)精密度范圍為0.9％～11.8％;方法學(xué)的驗證結(jié)果符合臨床藥代動力學(xué)研究檢測要求。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子與重組人粒細(xì)胞刺激因子在實體瘤患者中的臨床藥代動力學(xué)研究。本研究采用單中心、開放、對照臨床研究方法，

6、完成試驗組(PEG-rhG-CSF組)13例和對照組(rhG-CSF組)6例受試者血清中藥物濃度檢測數(shù)據(jù)，血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)單峰特征，聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子和重組人粒細(xì)胞刺激因子的半衰期分別為22.82±6.17h和2.76±1.36h;平均體內(nèi)暴露量分別為8982.94±4775.82 ng·h/mL和121.14±57.94 ng·h/mL，結(jié)果顯示聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子的半衰期明顯長于重組人粒細(xì)胞刺激因子，且體

7、內(nèi)藥物暴露量明顯較高，二者的t1/2、 Cmax、AUC0-t、 CL等均具有統(tǒng)計學(xué)差異。建立人血清中粒細(xì)胞刺激因子免疫原性的檢測方法。采用ELISA方法測定人血清中抗粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)抗體的濃度，并對方法學(xué)進行完整驗證，結(jié)果顯示該方法在12.5～400 ng/ml范圍內(nèi)線性良好，批間準(zhǔn)確度范圍為-4.8％～-0.4％，批內(nèi)精密度范圍為0.5％～11.5％，不同儲存條件下方法均穩(wěn)定，能夠滿足臨床免疫原性研究評價的需要。另外還介

8、紹了鹽酸莎巴比星在難治或復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期臨床藥代動力學(xué)研究，注射用鹽酸莎巴比星作為一種具有新糖基的蒽環(huán)類藥物，其抗腫瘤作用機制與該類藥物相同，但具有更強的藥效和更弱的心臟毒性。本研究旨在進一步探討鹽酸莎巴比星在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)藥代動力學(xué)特征、安全性和耐受性，為Ⅱ期臨床推薦給藥劑量提供依據(jù)，具體研究內(nèi)容如下:建立人尿液中莎巴比星及其代謝物M3的檢測方法。采用超高效液相質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-MS/MS)法測定人尿液中莎巴比星及其醇

9、類代謝物M3的濃度，并對方法學(xué)進行完整驗證。結(jié)果顯示莎巴比星和代謝物M3在2～200ng/ml范圍內(nèi)線性良好，莎巴比星和代謝物M3的批內(nèi)精密度范圍分別為2.6％～8.2％和7.0％～11.2％，批間準(zhǔn)確度的范圍分別為-5.6％～3.2％和-1.2％～10.7％，未見明顯基質(zhì)效應(yīng)，方法學(xué)的驗證結(jié)果達(dá)到臨床藥代動力學(xué)研究所需檢測要求。鹽酸莎巴比星在難治或復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者中的藥代動力學(xué)研究。采用開放、非隨機和劑量遞增的研究設(shè)計，共獲得15例