聚乙二醇修飾重組人干擾素ω的藥代動力學研究.pdf

1、本論文以與企業(yè)合作開發(fā)的聚乙二醇修飾重組人干擾素ω(PEG-rhIFN-ω)為研究對象,初步探討PEG-rhIFN-ω在體內(nèi)的藥代動力學和組織分布,以期掌握PEG-rhIFN-ω在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律,為臨床安全用藥和合理用藥提供依據(jù)和參考。論文以小鼠作為實驗材料,通過靜脈注射重組人干擾素ω(rhIFN-ω)和PEG-rhIFN-ω,采用ELISA雙抗體夾心法(Double antibody sandwich, DAS-ELISA)從血藥

2、濃度-時間關(guān)系和組織分布角度分析聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)修飾對rhIFN-ω藥代動力學的影響,獲得了主要的結(jié)論如下:①制備了rhIFN-ω抗體和辣根過氧化物酶(HRP)標記rhIFN-ω抗體,建立了測定小鼠體內(nèi)rhIFN-ω和PEG-rhIFN-ω的血藥濃度及組織中濃度的ELISA雙抗體夾心法。②采用ELISA雙抗體夾心法研究了小鼠經(jīng)靜脈注射PEG-rhIFN-ω和rhIFN-ω3個劑量(5μg/kg、

3、3μg/kg、1μg/kg)后的血藥濃度-時間曲線,并應(yīng)用房室模型方法對rhIFN-ω和PEG-rhIFN-ω的藥代動力學參數(shù)進行估算,結(jié)果表明rhIFN-ω和PEG-rhIFN-ω在小鼠的體內(nèi)過程均符合一級消除動力學的二房室模型。rhIFN-ω的消除半衰期(t1/2β)為0.866±0.18h,PEG-rhIFN-ω為2.86±0.27h,是rhIFN-ω的3.30倍。rhIFN-ω的消除速率常數(shù)β,消除率CL,中央室向體外消除速率常

4、數(shù)k10和表觀分布容積Vd分別為0.799h-1,0.416mL/h·kg,4.38h-1,和9.81L/kg,PEG-rhIFN-ω為0.244h-1,0.492mL/h·kg,1.40h-1和11.80L/kg,說明PEG修飾能夠明顯延長rhIFN-ω的生物半衰期(t1/2)。③采用ELISA雙抗體夾心法測定了小鼠經(jīng)靜脈注射rhIFN-ω和PEG-rhIFN-ω5μg/kg后不同時間段肝、脾、腎、心、肺、胃和膀胱等重要組織中的濃度,