聚乙二醇化新型集成干擾素生物處置過程研究.pdf

1、聚乙二醇化（PEG）新型集成干擾素（PEG-IFN-SA）屬生物技術(shù)創(chuàng)新藥物，臨床用于治療慢性丙型肝炎病毒感染。本文首次研究PEG-IFN-SA的非臨床和臨床藥代動(dòng)力學(xué)（PK）/藥效動(dòng)力學(xué)（PD）的生物處置過程。
　　本研究基于生物技術(shù)藥物特點(diǎn)，建立并采用多種定量分析方法，即放射免疫、酶聯(lián)免疫、生物活性和125I標(biāo)記同位素示蹤等，研究動(dòng)物和健康志愿者單次皮下注射（s.c.）PEG-IFN-SA的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、組織分布與排

2、泄，體內(nèi)抗病毒活性及PK/PD作用關(guān)系。研究包括：獼猴和大鼠PK特征；食蟹猴體內(nèi)抗病毒活性；豚鼠組織分布和尿、糞及膽汁排泄模式；健康人體劑量-濃度-效應(yīng)間的PK/PD相關(guān)性分析。
　　非臨床研究表明，與非PEG化IFN-SA相比，PEG-IFN-SA在獼猴和大鼠體內(nèi)平均消除半衰期t1/2β分別延長(zhǎng)12倍和15倍；清除率CL降低100倍和10倍；達(dá)峰時(shí)間Tmax增加100倍和10倍。大鼠s.c.PEG-IFN-SA（7,14和28μ

3、g/kg）后，峰濃度Cmax和藥時(shí)曲線下面積AUC隨劑量增加呈更大比例增大，CL隨劑量增大而降低；Tmax和t1/2β與劑量呈非相關(guān)；相同劑量下的PEG-IFN-SA較IFN-SA的AUC增加8倍，Cmax降低近1倍。食蟹猴體內(nèi)血清PEG-IFN-SA（10,30和90μg/kg）抗病毒活性呈劑量依賴性增加，且能維持一周。125I-PEG-IFN-SA在豚鼠體內(nèi)被分布到大多數(shù)受檢臟器組織中，并呈靶向特異性分布，以脾和腎臟的含藥量最高；尿

4、排泄是PEG-IFN-SA的主要排泄途徑。
　　臨床研究顯示，健康志愿者皮下給予PEG-IFN-SA的PK參數(shù)t1/2β為51h；與陽(yáng)性對(duì)照藥派羅欣比，PEG-IFN-SA的Tmax提前和CL增大；PEG-IFN-SA誘導(dǎo)的3個(gè)生物標(biāo)志物（2’,5’-OAS，新碟呤和β2微球蛋白）的PD參數(shù)Tmax均滯后于PK參數(shù)的Tmax。PK/PD特征分析提示，隨血藥濃度升高，體內(nèi)藥效學(xué)作用也隨之增強(qiáng)，且體內(nèi)有效藥物濃度和其誘導(dǎo)的抗病毒作用至