聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效及安全性研究.pdf

1、背景與目的: 丙型肝炎是一種世界性流行的傳染性疾病，輸血及血制品是發(fā)病的主要原因。全球丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染者約1.7億人，其中70％～80％會發(fā)展為慢性肝炎，約20％發(fā)展為肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥，約有1％～2％發(fā)展為肝細(xì)胞癌。丙型肝炎已成為世界醫(yī)學(xué)界所關(guān)注的焦點(diǎn)之一。1992年全國血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2％，中西部地區(qū)抗-HCV陽性率明顯高于東部地區(qū)。丙型

2、肝炎的治療經(jīng)歷了從單用干擾素到干擾素聯(lián)合利巴韋林的發(fā)展過程。干擾素α-2b(甘樂能)聯(lián)合利巴韋林對初始用干擾素治療有效但又復(fù)發(fā)的病人已顯示出安全、有效的特性。聚乙二醇干擾素α-2b(polyethlene glycol interferOll alfa-2b，佩樂能)是甘樂能第34位組氨酸聚乙二醇化12KD分子；聚乙二醇化改善了其藥代動力學(xué)(半衰期40小時，腎臟清除率為30％，抗病毒活性為干擾素α-2b的28％，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后一周一次給

3、藥可持續(xù)作用168小時)、在體內(nèi)活性加強(qiáng)、減輕相關(guān)的毒性反應(yīng)、提高順應(yīng)性與病人的生活質(zhì)量，降低免疫原性和抗原性，誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素抗體的能力也隨著下降。由于HCV復(fù)制過程中RNA依賴的RNA聚合酶缺乏修復(fù)校對功能，HCV的突變率高可導(dǎo)致準(zhǔn)株的形成增多，準(zhǔn)株可能是HCV逃脫宿主免疫監(jiān)控的機(jī)制。聚乙二醇干擾素可迅速地有效清除病毒，且能對抗病毒耐藥準(zhǔn)株的形成。佩樂能由先靈葆雅(愛爾蘭)公司研制并開發(fā)上市，分別于2000年經(jīng)歐盟和美國FDA批準(zhǔn)上市

4、，目前已經(jīng)在二十一個國家和地區(qū)獲準(zhǔn)上市，佩樂能聯(lián)合利巴韋林已經(jīng)取代甘樂能聯(lián)合利巴韋林成為治療慢性丙型肝炎的最佳治療方案。在安全性相似的情況下，與甘樂能聯(lián)合利巴韋林相比，佩樂能聯(lián)合利巴韋林臨床療效更佳，尤其對難治的基因1型丙型肝炎患者。本研究旨在評價聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療中國慢性丙型肝炎患者的療效和安全性，并與對照藥物甘樂能聯(lián)合利巴韋林治療進(jìn)行比較。 方法:本研究為開放的、隨機(jī)化的陽性對照臨床試驗(yàn)。研究對象為初治及

5、未經(jīng)干擾素治療的慢性丙型肝炎患者，或曾經(jīng)干擾素規(guī)范治療有效(半年前)但又復(fù)發(fā)的慢性丙型肝炎患者。所有對象均為河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診/住院的慢性丙型肝炎患者。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分配入組。進(jìn)入治療組的受試者根據(jù)體重不同每周一次皮下注射佩樂能40μg或50μg(體重65kg以下者40μg/次，65kg以上者50μg/次)，同時口服利巴韋林750～1050mg/天(體重65kg以下者750mg/天，65～84kg者900mg/天，85

6、kg以上者1050mg/天)；進(jìn)入對照組的受試者接受甘樂能3 MU/次、每周三次皮下注射，利巴韋林的劑量和服法與治療組相同?；局委熎谥辽?4周，治療20周時丙型肝炎病毒核糖核酸(hepatitis C virusribonucleic acid，HCV RNA)陰轉(zhuǎn)的受試者繼續(xù)接受24周的治療；反之則治療至24周結(jié)束。對所有完成24周或48周治療的受試者進(jìn)行24周隨訪；獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(停藥24周時HCV RNA陰性且ALT正常)者

7、繼續(xù)于停藥48周、96周、144周隨訪。隨訪時均進(jìn)行臨床、血液學(xué)、病毒學(xué)及安全性評價。研究藥物佩樂能及甘樂能均由先靈葆雅(愛爾蘭)公司生產(chǎn)，利巴韋林膠囊(商品名：維拉克)由浙江誠意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。 結(jié)果: 1 2002年3月至8月， 30例符合入選標(biāo)準(zhǔn)且不具備排除標(biāo)準(zhǔn)的慢性丙型肝炎患者被隨機(jī)分配入組，其中治療組20例、對照組10例。兩組性別、年齡、體重、病程、既往治療史、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平、HCV基因型均無

8、統(tǒng)計學(xué)差異；其中曾經(jīng)干擾素規(guī)范治療有效但又復(fù)發(fā)的慢性丙型肝炎治療組有15例、對照組7例(P=0.702)。至治療48周時，治療組與對照組各脫落病例1例；至隨訪24周時，共脫落3例，其中治療組2例、對照組1例。隨訪24周時獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答21例，其中治療組17例、對照組4例，21例均完成48周、96周、144、周隨訪。 2 治療20周時治療組和對照組各1例HCV RNA陽性而于24周結(jié)束治療并繼續(xù)隨訪24周；治療24周時治療組和

9、對照組各1例HCV RNA陰轉(zhuǎn)者因不良事件而退出研究。治療終點(diǎn)應(yīng)答率，治療組和對照組分別為90.00％(18/20)和40.00％(4/10)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)。停藥隨訪24周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，治療組和對照組分別為85.00％(17/20)和40.00％(4/10)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.030)。 3 曾經(jīng)干擾素規(guī)范治療有效但又復(fù)發(fā)的慢性丙型肝炎獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答治療組和對照組分別為86.6

10、7％(13/15)和28.57％(2/7)；治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014)。 4 停藥隨訪24周時，治療組無HCV RNA陽轉(zhuǎn)而對照組HCV RNA陽轉(zhuǎn)率為10.00％(1/10)，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.310)。21例獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者于停藥隨訪48周、96周、144周時ALT均維持正常水平、HCVRNA持續(xù)陰性，但抗HCV抗體無一例陰轉(zhuǎn)。獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者ALT復(fù)常時間平均為4周；治療4

11、周ALT復(fù)常者占持續(xù)應(yīng)答者比例為85.71％(18/21)。 5 治療過程中，治療組和對照組均未發(fā)生死亡或其他嚴(yán)重不良事件。兩組不良事件發(fā)生率相似，其中常見為發(fā)熱(治療組和對照組分別為75.00％和80.00％)、疲乏(治療組和對照組分別為60.00％和60.00％)、白細(xì)胞下降(治療組和對照組分別為95.00％和80.00％)、血紅蛋白下降(治療組和對照組分別為35.00％和30.00％)、血小板下降(治療組和對照組分別為25

12、.00％和40.00％)。治療24周時聽力下降2例(均為治療組，其中一例停藥后恢復(fù)、一例繼續(xù)治療中恢復(fù))；治療48周時甲狀腺功能異常3例(均為治療組)；但兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。停藥隨訪24周，治療組發(fā)生1例嚴(yán)重不良事件(因“腸梗阻”行手術(shù)治療后出現(xiàn)肝衰竭)，但與治療藥物無關(guān)；甲狀腺功能異常5例，其中治療組4例、對照組1例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。停藥隨訪48周時各異常血液學(xué)指標(biāo)均恢復(fù)正常。 結(jié)論:

13、 1 治療組佩樂能聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎與對照組甘樂能聯(lián)合利巴韋林治療相比，治療組療效優(yōu)于對照組。 2 曾經(jīng)干擾素治療有效但又復(fù)發(fā)的慢性丙型肝炎患者，佩樂能聯(lián)合利巴韋林組的療效優(yōu)于甘樂能聯(lián)合利巴韋林組。 3 停藥隨訪24周時的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可較好反映佩樂能/甘樂能聯(lián)合利巴韋林抗丙型肝炎病毒的遠(yuǎn)期效果；治療4周ALT復(fù)常率可較好預(yù)測佩樂能/甘樂能聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的持續(xù)應(yīng)答。 4 佩樂能聯(lián)合