HBeAg和HBVDNA動態(tài)定量在聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎中的預測價值.pdf

1、背景我國是慢性乙型病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，患病人數(shù)達2000萬左右，每年約有10余萬人死于乙肝相關性疾病。慢性乙型肝炎患者的治療目標是改善肝臟炎癥、抑制肝纖維化、防止病情進展至肝硬化、肝纖維化、肝功能衰竭。其中，抗病毒治療是關鍵。 聚乙二醇干擾素是國際公認治療慢性乙型肝炎抗病毒的一線藥物。其不僅能在基因的復制、表達等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，且能夠調動宿主的免疫功能，形成雙重機制的抗病毒活性。聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-INFα-2a）

2、Ⅲ期臨床試驗顯示HBeAg陽性乙肝患者在48周療程結束時可獲得32％的HBeAg轉換率，3年隨訪表明，表面抗原的清除率達到8％。 然而，聚乙二醇干擾素治療個體反應差異大，大多數(shù)報道提示僅約1/3患者可獲得完全應答。尋找治療前和治療中的療效預測指標，以期針對患者給予個體化治療，避免不必要的花費和不良事件，是抗病毒領域中亟待解決的難題。 理想的預測指標應該能夠同時反映病毒抑制的程度和免疫控制的程度，解決何時開始治療，多長時間

3、提示療效不佳需要停藥，如何確定療程等臨床常見問題。然而，既往療效預測指標研究主要集中于基線時宿主年齡、性別、感染途徑、治療前ALT水平、肝臟病理、人體某些酶的基因多態(tài)性因素及病毒學因素如治療前HBV基因型、血清HBVDNA載量、HBeAg定量等，而缺乏治療過程中動態(tài)預測指標的觀察，仍不能解決上述臨床問題。 最近一些國外研究表明治療期間動態(tài)監(jiān)測HBeAg定量可以預測病毒學應答。治療前HBeAg水平低、8周內HBeAg定量的迅速下降

4、提示可作為病毒學應答的預測指標。 目前在我國尚缺乏聚乙二醇干擾素治療過程HBeAg定量、HBVDNA定量動態(tài)變化與療效關系的前瞻性研究。我國慢性乙型肝炎患者與國外宿主背景不同，病毒背景也不相同，對聚乙二醇干擾素治療總體療效低于歐美國家，因此仍需要在我國進行相關研究。 本研究為前瞻性隊列研究，通過患者治療前、治療中HBeAg定量、HBVDNA定量的動態(tài)變化，評價其對聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的預測價值，從

5、而為不同慢性乙型肝炎病毒感染者個體制定治療策略提供參考信息。 研究目的 1．動態(tài)定量檢測HBeAg陽性CHB給予聚乙二醇干擾素治療前和治療中的HBeAg和HBVDNA，觀察其下降模式與48周治療結束時病毒學應答的關系。 2．評價治療前和治療中的HBeAg定量、HBVDNA定量對聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的預測價值，為不同慢性乙型肝炎患者個體化抗病毒治療方案提供參考信息。 研究方法

6、 1．研究對象69例患者，診斷符合2005年第十二次全國病毒性肝炎會議修訂的慢性乙型病毒性肝炎診斷標準，病史及HBsAg陽性均在半年以上，HBeAg陽性，HBVDNA>10（）4IU/ml，排除合并其它肝炎病毒感染，排除甲狀腺疾病、精神疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤。治療前6個月內未接受任何抗病毒治療或免疫調節(jié)治療。 2．治療方法患者采用PEG-INFα-2a每次180ug，皮下注射，每周一次，共治療48周。出現(xiàn)嚴重不良反應時終

7、止治療。 3．檢測項目及方法 （1）血清HBV DNA定量：熒光定量聚合酶鏈反應法（PCR），以中國廣州達安基因公司熒光定量PCR檢測系統(tǒng)測定。 （2）血清乙型肝炎病毒標志物：HBeAg定量、抗-HBe定量以德國Roche公司乙肝病毒e抗原、e抗體診斷試劑盒檢測。檢驗方法為電化學發(fā)光法，儀器為德國Roche電化學發(fā)光全自動免疫分析儀（Elecsys2010）。 （3）血清ALT、AST：以日本島津公司CL

8、-8000型全自動生化分析儀檢測。 （4）甲狀腺功能檢測：Elecsys T3、T4、TSH試劑盒。德國Roche電化學發(fā)光全自動免疫分析儀Elecsys2010。 以上（2）、（3）、（4）項在在治療前、12周、24周、36周、48周進行檢測。 4．病毒學應答判定 （1）完全應答：HBeAg/HBeAb血清學轉換，血清HBV DNA低于檢測值下限，ALT、AST恢復正常。 （2）部分應答：ALT

9、、AST恢復正常，HBV DNA<10E5 IU/ml，但無HBeAg血清學轉換。 （3）無應答：未達到以上應答者。 （4）早期應答：治療12周時的應答。 研究結果 1．PEG-INFα-2a治療HBeAg陽性CHB療效：69例患者，12周時達到早期完全應答者7例（10．1％），部分應答8例（11．6％）。24周時達到完全應答者14例（20．3），部分應答者22例（31．9），48周達到完全應答者24例（

10、34．8％），部分應答者29例（42．0％）。3例患者在治療48周時達到HBsAg轉陰（4．3％）。 2．治療基線水平：治療48周時病毒學完全應答與患者基線ALT水平（P=0．89）、基線HBeAg（P=0．73）無關，與基線HBVDNA（P=0．001）顯著相關。 3．PEG-INFα-2a治療過程中HBVDNA定量動態(tài)變化。 （1）HBVDNA定量動態(tài)變化與治療48周完全應答關系：治療期間HBVDNA定量明顯

11、下降。HBVDNA載量在完全應答組和非完全應答組中，12周、24周和36周有顯著性差異。 （2）HBVDNA水平與完全應答關系：病毒學完全應答與治療12周時HBVDNA<10 E5IU/ml相關（P=0．003）、與治療24周時HBVDNA<10E5 IU/ml（P<0．0001）顯著相關。 （3）HBVDNA定量下降幅度與完全應答關系：HBVDNA下降幅度在完全應答與非完全應答組于12周和36周-有顯著性差異。HBVD

12、NA在12周前下降迅速，下降幅度大于41og10 IU/ml者完全應答率高。24周后下降速度趨于平坦。 4、PEG-INFα-2a治療過程中HBeAg動態(tài)變化。 （1）HBeAg（log10COI）定量動態(tài)變化與治療48周完全應答關系：治療期間明顯下降。完全應答者與非完全應答組的HBeAg（log10COI）定量在12周、24周和36周有顯著性差異。 （2）HBeAg水平與完全應答關系：分層分析表明，完全應答與治

13、療12周時HBeAg水平有關（P=0．002），與治療24周HBeAg水平高度相關（P<0．0001）。12周時HBeAg小于54．84的患者有17例（54．8％）獲得48周時病毒學完全應答，OR值為5．38，（95％CI1．82～15．88）。24周時HBeAg小于11．38的患者有19例（61．29％）獲得48周時病毒學完全應答，OR值為10．45，（95％CI3．19～34．22）。 （3）HBeAg定量下降幅度與完全應答

14、關系：HBeAg（log10COI）定量幅度在完全應答與非完全應答組在12周和36周有顯著性差異。HBeAg定量在12周前下降迅速，下降幅度大于2log10COI者完全應答率高。24周后下降速度趨于平坦。 5．受試者工作特征（ROC）曲線比較HBeAg和HBVDNA對病毒學完全應答的貢獻：相對HBVDNA，12周時HBeAg定量是更好的預測因子。若12周時聯(lián)合HBeAg及HBVDNA定量預測48周病毒完全應答率價值更高。

15、 6．3例獲得HBsAg轉陰的患者均于12周時HBVDNA轉陰，HBeAg在12周內迅速下降至小于10COI。2例于治療24周時HBsAg轉陰，1例于36周時HBsAg轉陰。 研究結論 1．動態(tài)檢測HBVDNA載量、HBeAg定量可以作為PEG-INFα-2aα-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的應答預測因子。PEG-INFα-2a治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎過程中，完全應答組在治療12周、24周、36周、48周H

16、BVDNA載量、HBeAg定量較非完全應答組明顯降低。 2．治療12周內HBeAg定量、HBVDNA載量迅速下降對PEG-INFα-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎有較高預測價值，提示臨床醫(yī)生可根據(jù)治療中HBeAg定量、HBVDNA載量變化趨勢調整抗病毒治療方案。其中，治療12周時HBVDNA<10E5IU/ml、下降幅度大于4log10IU/ml；12周時HBeAg定量<90％基線、定量<54．84COI；24周時血清HBe