干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議

1、干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議,,背 景,由于使用干擾素治療慢性乙肝對于臨床醫(yī)生的技術要求更高、對于患者和臨床醫(yī)生的配合要求更嚴，《中華傳染病雜志》編輯部于2007.3.22召集全國傳染病和肝病領域的部分臨床專家在上海舉行了干擾素治療慢性乙型肝炎的專題研討會。 會議上主要就干擾素臨床應用中常見的有關問題進行較為深入的研討，會上專家們一致同意最后完成《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》聚乙二醇干擾素α-2a的臨床研究完善了以往普

2、通干擾素的研究中的某些不足，提供了更為科學的循證醫(yī)學證據(jù)，尤其是提供了亞裔病人的資料，具有更高的指導臨床應用的價值。,治療慢性乙肝的用藥選擇,在治療慢性乙型肝炎時，應當首先考慮追求更高的治療目標，優(yōu)先考慮選擇持續(xù)應答率較高的藥物。對于確定選擇干擾素治療的患者，可以首先推薦聚乙二醇干擾素α-2a。,建議1：,慢性乙肝的治療目標,,,,,,,,時間,HBeAg消失,HBV DNA轉(zhuǎn)陰,HBe血清轉(zhuǎn)換,,,,HBsAg消失,HBsA

3、g血清轉(zhuǎn)換,,,生存率提高,,,組織學改善,,Adapted from Marion Peters. AASLD 2006.,干擾素治療HBeAg陽性CHB隨訪11年的長期結(jié)果,隨訪：平均11年（中數(shù)6.6年；范圍：1.1-16.5年）,* vs 對照組,Lin et al. EASL 2005 and 2006,核苷類似物治療HBeAg陽性乙肝：更強的HBV DNA抑制沒有增加HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,EASL consensus

4、statement. J Hepatol 2003 Lok and McMahon. 2004Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin P，et al NEJM 2003Chang et al. N EJM 2005,拉米夫定：雜交或bDNA檢測,阿德福韋和恩替卡韋：PCR檢測*與拉米夫定比較，無顯著差異,累積HBsAg消失 %,50,40,30,20,10,0,104,78,52,26,0,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,干擾素,拉米夫定,,隨訪周數(shù),,van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005;Janssen et al. Lancet 2005; Lok

6、 and McMahon. 2004;Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006,HBsAg 消失率基于免疫的治療停藥后24周 PEG干擾素 3–8% 直接抗病毒治療1年治療中 阿德福韋0%拉米夫定 ≤1%恩替卡韋≤1%,,,干擾素或核苷（酸）類似物HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的HBsAg 消失,,,,32

7、%,19%,病人 (%),拉米夫定,27%,,9%,,11%,0%,,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,,,,,,HBeAg 和 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換,派羅欣治療HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人中9-11％出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)換,8/87,8/74,0/52,87/271,74/271,52/272,,Lau et al. NEJM.352;26:2682-95.,派羅欣®+ 安慰劑,派羅欣®+ 拉米夫定,干擾素治療的個體化問題,在選

8、擇干擾素治療時應重視個體化治療，可以根據(jù)患者對藥物的耐受情況、發(fā)生應答與否或發(fā)生應答的時間等具體情況，在《指南》基本治療方案的基礎上適當調(diào)整藥物劑量、療程、監(jiān)測和隨訪時間，必要時可調(diào)整治療方案。,建議2,如何治療乙肝患者?,利益,風險,病人的年齡和意愿療程HBV基因型 合并癥花費,獲得持續(xù)應答的機率肝病嚴重程度,不良反應耐藥風險,具體情況具體分析,干擾素治療對象的選擇,在有抗病毒指征的患者中，對于年齡較輕的患者（包括青少年

9、患者）近年內(nèi)希望生育的患者期望短期時間內(nèi)完成治療的患者機體免疫清除反應較強的患者（如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎癥程度較重） 應首先考慮推薦干擾素治療,建議3：,應該治療的患者?,免疫逃避,,,,,,,,<,<,>,>,HBeAg+ve,HBeAg–ve,ALT,HBV-DNA,無活動攜帶者狀態(tài),HBeAg陰性慢性活動性肝炎,HBeAg 陽性慢性乙肝,,,,免疫耐受期,免疫清除期,,,,,

10、,,,,,,免疫控制期,,,,治療,治療,,,,應該治療的患者?,免疫逃避,,,,,,,,<,<,>,>,HBeAg+ve,HBeAg–ve,ALT,HBV-DNA,無活動攜帶者狀態(tài),HBeAg陰性慢性活動性肝炎,HBeAg 陽性慢性乙肝,,,,免疫耐受期,免疫清除期,,,,,,,,,,,免疫控制期,,,,治療,治療,,,,監(jiān)測,監(jiān)測,干擾素治療時機的把握,1. 對于長期輕度ALT水平升高（ALT 1-2 X

11、ULN）或正常的患者:如果患者年齡較大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg陰性、B型超聲或CT檢查提示肝臟有慢性病變，建議肝活檢。如果活檢顯示有明顯肝臟病理改變，建議使用包括干擾素在內(nèi)的抗病毒治療。,建議4：,干擾素治療時機的把握,2. 對于ALT水平明顯升高（>10×ULN）、考慮使用干擾素治療的患者，應當先密切觀察病情變化，特別是ALT和膽紅素水平的動態(tài)變化，同時可以適當給予護肝藥物等對癥和支持治療。 一

12、旦ALT水平開始下降，特別是降低到10×ULN以下，則可以開始啟動干擾素治療，可根據(jù)患者具體情況按推薦劑量或先從小劑量開始。,建議4：,干擾素治療時機的把握,3. 對于ALT水平明顯升高（>10×ULN）、考慮使用干擾素治療的患者，必須有具有豐富干擾素臨床治療經(jīng)驗的專家實施或指導下實施。治療過程中應密切觀察病情變化，必要時調(diào)整治療方案,建議4：,病人 (%),32%,12%,,,36%,22%,52%,28%,

13、低,中,高,,≤10 log10HBV DNA,,>10 log10HBV DNA,ALT,,選擇合適的聚乙二醇干擾素alfa－2a治療病人：基線高ALT 和低HBV DNA的亞洲病人應答更佳,結(jié)束治療后 24周的 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換情況,18/56,22/61,13/25,2/17,10/45,8/29,Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congre

14、ss 2006,40%,43%,患者 (%),B,派羅欣治療在亞洲HBeAg陰性乙肝患者中聯(lián)合應答*,*停藥后24 周ALT 復常和 HBV DNA <20,000 拷貝/mL毫升聚乙二醇干擾素 α-2a(40KD)(派羅欣)單藥治療,49%,43%,,,,,,,,,C,基因型,71%,,,,,,,0,20,40,60,80,≤2,>2–≤5,ALT基線水平(x ULN),>5,,Piratvisuth et al.

15、 APASL 2005,,18/42,31/63,19/48,20/46,10/14,干擾素治療劑量和個體化調(diào)整,治療后患者外周血白細胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細胞計數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計數(shù)≤50×109/L，應下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續(xù)治療，或延長注射間隔時間，并加強監(jiān)測。 如外周血白細胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細胞計數(shù)≤0.5

16、×109/L、或血小板計數(shù)≤2.5×109/L，應當暫停使用，待以上指標回升后再從小劑量開始治療。,建議5：,干擾素治療劑量和個體化調(diào)整,2. 治療后達到我國《指南》中定義的“完全應答”標準患者，應維持治療6個月以上，必要時可適當延長療程；“部分應答”患者應當繼續(xù)治療，直至“完全應答”，再維持治療，可視具體情況適當延長療程。,建議5：,干擾素治療劑量和個體化調(diào)整,3. 如果治療6個月仍未出現(xiàn)治療應答，應當加強與患者的

17、溝通，根據(jù)患者意愿和配合程度來決定下一步治療策略。 如果患者的HBV DNA，尤其是HBeAg定量呈現(xiàn)逐步和進行性下降時，判斷可能對出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換有較重要的意義，已經(jīng)有一定程度的下降，建議繼續(xù)觀察治療3個月（總療程至少12個月），再根據(jù)患者應答情況決定是否改變治療方案。,建議5：,,干擾素足夠的劑量有助于提高臨床療效,Krogsgaard et al. J Hepatol 1996,IFN累積劑量(MU),HBeAg

18、相對轉(zhuǎn)陰率(+/- IFN),治療結(jié)束后24周時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：派羅欣暴露量的影響,28%,獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者(%),<派羅欣劑量的90%(<7776?g),33%,17/60,,70/211,≥派羅欣劑量的90%(≥7776 ?g),Lau et al. EASL 2005,亞洲患者延長療程有利于HBeAg和HBsAg的血清轉(zhuǎn)換,經(jīng)48 周1 和 24周2 聚乙二醇干擾素 α-2a (40KD)

19、 (派羅欣) 治療的亞洲患者3 ，停藥后6個月時研究比較顯示： HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率= 45% vs 38% HBsAg 血清轉(zhuǎn)換率= 3% vs 0%,1 Lau et al. N Engl J Med 20052 Cooksley et al. J Viral Hepatol 20033 Piratvisuth et al. APASL 2006,派羅欣的早期應答和晚期應答患者,32%,患者 (%),PEGASYS,87/

20、271,,(58/87),67%,(29/87),33%,,,早期應答 (24周之前),晚期應答 (24周之后),早期應答－在24周前出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并且療效持續(xù)至治療結(jié)束后24周晚期應答－在24周后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并且療效持續(xù)至治療結(jié)束后24周,HBeAg轉(zhuǎn)換后鞏固治療的價值：HBeAg陽性CHB,HBsAg血清轉(zhuǎn)換率(%),3/58,3/49,5/29,5/25,17%,20%,5%,6%,“早期”獲得HBeAg血

21、清轉(zhuǎn)換(第24周時或之前)*,“晚期”獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換(第24周之后)*,*一直維持到第72周,Roche data on file,派羅欣延長治療HBeAg陰性慢性乙肝的預初研究,13例HBeAg陰性慢性乙肝的患者接受了派羅欣60周或派羅欣12周隨后派羅欣聯(lián)合拉米夫定48周主要研究終點：是第84周的持續(xù)病毒學應答。結(jié)果：13例患者中9例（69%）獲得了SVR，在第84周，有5例患者HBV DNA經(jīng)PCR方法檢測不到，另

22、有3例患者HBV DNA持續(xù)2-3log下降。5例患者在第60周證實HBsAg濃度下降>90%，包括3例在第84周HBV-DNA低于檢測限，第4例符合SVR標準。,Gish RG et al, Am J Gastroenterol. 2007 Jul 27,干擾素治療中的監(jiān)測、隨訪和處理,治療前應測定基線指標，包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常規(guī)、B超或CT檢查等，以及空腹血糖、甲狀腺功

23、能（TT3、TT4、TSH）測定。開始治療后每周監(jiān)測1次血常規(guī)，并根據(jù)變化適當處理（見建議5）。指標穩(wěn)定或改善后可逐漸延長間隔時間，直至每月監(jiān)測1次。,建議6：,干擾素治療中的監(jiān)測、隨訪和處理,3. 治療開始后的前3個月，應每月1次監(jiān)測ALT和HBV DNA，明顯下降后可延長監(jiān)測間隔時間，直至每3個月1次，同時監(jiān)測HBeAg/抗-HBe。4. 對于達到治療終點后結(jié)束治療的患者，應當密切隨訪，起初每月1次，3個月后逐漸延長隨訪時間

24、間隔，病情穩(wěn)定的患者可每3-6個月隨訪1次。,建議6：,派羅欣治療療效的預測,不應根據(jù)聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預測規(guī)律來進行慢性乙型肝炎的療效預測，也不宜根據(jù)核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效預測規(guī)律來預測聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的療效。在預測或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎是否出現(xiàn)持續(xù)應答時，觀察時間不宜過短，應當6個月、甚至更長時間的治療后，根據(jù)HBV DNA和HBeAg定量和定性檢測的動態(tài)變化進行綜合判斷。,

25、建議7：,,平均HBV DNA (log10拷貝/mL),*log10比基線降低的數(shù)值,HBV DNA降低 治療期間,,,,,,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率 治療結(jié)束后24周,派羅欣,拉米夫定,32%,P<0.01,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,0,6,12,18,24,30,36,42,48,,,,,,,,,,,,派羅欣,,拉米夫定,,,19%,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40

26、,50,Fried et al. EASL 2005,派羅欣與拉米夫定比較 HBVDNA下降幅度和速度與最終取得HBeAg轉(zhuǎn)換不成正比,,,-4.5*,-5.8*,,派羅欣治療HBeAg陽性乙肝的應答模式,Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,5,4,3,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,無下降 (n=41),早期下降 (n=57),應答率 0%,應答率 51%,派羅欣單藥治療HBeAg陽性慢性乙肝,周,晚期下降 (n

28、=24),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,9,8,7,6,5,4,3,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,應答率 31%,,,干擾素不良反應處理和認識,對干擾素治療中發(fā)生外周血改變的患者按建議5.1方法處理。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)

29、治療。對于治療過程中發(fā)生甲狀腺功能相關的指標（如TT3、TT4、TSH）升高或下降時，應與相關?？漆t(yī)生會同診治，必要時可根據(jù)患者具體情況暫停干擾素治療。,建議8：,說明書中推薦的血液學不良反應的處理原則,Curry MP. et al. Clin Liver Dis. 2005; 9: 439-451.,其他專家建議,關注干擾素和核苷（酸）類似物的聯(lián)合治療，包括同步聯(lián)合治療或前后序貫聯(lián)合治療。聚乙二醇干擾素治療過程中HBeAg或

30、HBsAg滴度的動態(tài)變化，認為這種量的變化是抗原消失或血清轉(zhuǎn)換的前提，具有療效預測作用。對于治療過程中滴度明顯下降的患者繼續(xù)治療，可能獲得更好的療效。,提高應答的治療策略——聯(lián)合用藥？,聯(lián)合治療,PEG-IFN,NA,聯(lián)合治療＋NA維持治療,PEG-IFN,NA,LAM-R↓ HBeAg消失？Lau et al. NE JM 2005Marcellin et al. NE JM 2005Janssen et al, Lanc

31、et 2005Yalcin et al. Clin Infect Dis 2005,HBsAg轉(zhuǎn)陰 ↑ （？）Petersen et al. Hepatology 2006,先用NA后聯(lián)合用藥,PEG-IFN,NA,LAM-R ↓ HBeAg消失↑Sain et al. Am J Gastroenterology. 2006,先用IFN后聯(lián)合用藥再NA維持治療,PEG-IFN,NA,LAM-R ↓ HBsAg消失↑Ch

32、en et al. Ann lnt Med 2005.,LAM單獨用藥與聯(lián)合用藥的耐藥性研究,Lau et al NE JM 2005,Marcellin et al NE JM 2005,Chen et al. Ann Int Med 2005,Sain et al Am J G 2005,,,,展 望,與會專家都提出了許多臨床關注的問題，有的意見和看法有普遍或共性的意義，有的屬于個人的見解和認識，也有的只是個人經(jīng)驗。本《