慢性乙型肝炎的治療

1、慢性乙型肝炎的治療,,原則,1.在綜合治療中抗病毒治療是最重要的，是治本。2.應(yīng)進行個體化治療:根據(jù)病人的具體情況（既往治療情況，目前肝功情況，經(jīng)濟情況，目前用藥效果，對藥物的顧慮等）選擇藥物及療程，不要受療程的限制。3.應(yīng)理解：可治性，難治性，長期性。,慢性乙型肝炎IFNα個體化長療程治療結(jié)束時效應(yīng)(191例),,,,,,,,,,,,,摘自駱抗先教授報告,可治性,治療目標一。低標準 1.轉(zhuǎn)氨酶正常 2.e抗原陰轉(zhuǎn)，e抗體陽轉(zhuǎn)

2、 3.HBV DNA轉(zhuǎn)陰。半年以上。二。高標準 1.轉(zhuǎn)氨酶正常 2.表面抗原陰轉(zhuǎn)，表面抗體陽轉(zhuǎn) 3.HBV DNA轉(zhuǎn)陰。不再復發(fā)。,可治性的根據(jù),1。急性乙肝痊愈后可達到上述標準2。黑猩猩感染乙肝后也可達到上述標準（包括cccDNA的清除）3。在臨床上也可見少數(shù)慢乙肝痊愈（自愈或治愈）3。這種清除都是通過自身特異性免疫的出現(xiàn),,難治性的原因,1。HBV cccDNA 是復發(fā)的根源，只有清除了cccDNA ，才能徹底治愈2。

3、目前所有的抗病毒藥物對cccDNA均無效。,一、CccDNA（共價閉合環(huán)狀DNA，Covalently closed cicular DNA)是乙肝復制的唯一模板,松弛環(huán)狀DNA（RcDNA) （細胞外） cccDNA（細胞核內(nèi)）1、長鏈是模板鏈、短鏈是編碼鏈，RcDNA的短鏈不完整，無法做為編碼鏈，故RcDNA不能做為模板來復制HBV，而必須cccDNA 2、清除cccDNA是徹底根

4、治乙肝的關(guān)鍵,CCC DNA  mRNA 干擾素  3.5Kb 2.1Kb 2.4Kb

5、 翻譯 拉米夫定 逆轉(zhuǎn)錄 （-）HBV DNA 結(jié)構(gòu)蛋白 Ara-AMP DNA聚

6、合酶 膦甲酸鈉 （+）HBV DNA  雙鏈HBV DNA 完整病毒說明：1、對ccc DNA均無作用。 2、應(yīng)用拉米夫定后常出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)（-）而仍為大三陽。,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,長期性的原因,1。如何能徹底治愈 只有清除cccDNA2.如何清除cccDNA1）提高機體的特異性免疫 目前國內(nèi)外都在研究，但都在試驗階段。目前只能作為輔助治療。2）徹底抑制病毒復制，等待cccDNA和/或受染肝細胞耗竭，據(jù)推算至少需要數(shù)年，有人認為14年?；虻却龣C體特異性免疫 的恢復（個體差異很大）,長期治療有沒有壞處,1。很多疾病都需要長期（甚至終生）治療。如糖尿病，高血壓 等，為什么慢乙肝不可以

8、。2。有兩個問題需要解決1）會不會有嚴重不良反應(yīng) 據(jù)了解一些核苷類似物是相當安全的。干擾素也似乎可以較長期應(yīng)用2）病毒會不會變異而耐藥 目前有一些新的核苷類似物出現(xiàn)，也基本解決了。,如何長期應(yīng)用,核苷類似物： 長期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再換藥干擾素 ：達到低標準后，逐漸減量，長期小量維持；或間歇3-6月（每月復查）后進行3-6月抗復發(fā)治療，逐漸延長間歇期，縮短治療期。（均需要探索）,幾個具體問題,抗病毒藥物有哪幾種，如何選用免疫治療

9、的現(xiàn)狀慢性乙肝病毒攜帶者如何處理母嬰傳播的預(yù)防防癌問題,直接抗病毒治療,,直接抗病毒藥物,干擾素治療慢性乙肝共識,● 適應(yīng)證：ALT升高(≥2~≤10?ULN)、 HBV DNA 陽性和HBeAg(+)或(-) 的慢性乙型肝炎； ● 禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬化 ● 不宜用于慢性HBV攜帶者 ● 劑量和療程：5 MU tiw , 療程：6個月或更長, HBeAg陰性的慢性乙型肝炎應(yīng)延長療程

10、至少1年抗病毒部分有效的病例，延長療程能提高療效。應(yīng)個體化治療（劑量，療程應(yīng)因人而異）。 ● 完全應(yīng)答者多數(shù)可獲持久療效 ● 干擾素應(yīng)答者可降低肝硬化和肝細胞性肝癌的發(fā)生 ● 不良反應(yīng)較多、較大,,干擾素α的療效,,干擾素α對慢性乙型肝炎治療結(jié)束(即時)完全應(yīng)答率為40%~60%。持久應(yīng)答率為30%~40%。,聚乙二醇干擾素PEGylated Interferons,,● PEG (40kDa) IF

11、N a-2a (PEGASYS ®,派羅新)● PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ®,佩樂能),干擾素α治療慢性乙型肝炎的優(yōu)點 1.有抗HBV及免疫調(diào)節(jié)作用2.完全應(yīng)答者有持久應(yīng)答3.治療后一般無病毒變異 4.減少肝硬化和肝癌的發(fā)生,,干擾素α治療慢性乙型肝炎的缺點 1.抑制HBV的療效較弱、較慢2.失代償性肝病者禁用 3.不良反應(yīng)較多，較重

12、 4.須注射治療，使用不方便,,拉米夫定的優(yōu)缺點,優(yōu)點：1、對HBV-DNA的作用迅速、高效2、炎癥迅速緩解3、無毒副反應(yīng)缺點：1、對HBV抑制而不能清除，故必須長期應(yīng)用2、長期應(yīng)用會出現(xiàn)YMDD變異,拉米夫定的應(yīng)用原則,1、無明顯的禁忌癥：大人、小兒、肝硬變、重癥，只要有HBV復制者均可應(yīng)用。孕婦尚待研究。2、肝功正常者療效也不好。3、盡量不單獨應(yīng)用，與其他能促使eAg陰轉(zhuǎn)的藥物合用。4、療程盡可能的長一些。5

13、、器官移植、化療、應(yīng)用免疫抑制劑等可合用以減少HBV復制上升。,YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天門冬氨酸、天門冬氨酸）變異,治療6-9個月后開始出現(xiàn)YMDD區(qū)變異治療5年的病人中有70% 發(fā)生YMDD變異YMDD變異株的出現(xiàn)常伴有HBV-DNA的復現(xiàn)和ALT水平的增高必須與由于順應(yīng)性差及假藥造成的病毒量反跳相區(qū)別可能出現(xiàn)病情惡化 （特別是肝硬化患者）,拉米夫定治療中出現(xiàn)YMDD變異者的處理,通常是繼續(xù)拉米夫定治療以抑制或是阻止野生

14、型HBV的反跳；阿德福韋和恩替卡韋對有YMDD變異的病人有效最好不停藥而加用其他抗病毒藥，有效后再停拉米夫定,阿德福韋(Adefovir),腺嘌呤核苷類似物阿地福韋雙酯(adefovir dipivoxil)為阿地福韋前體藥及口服劑口服吸收后，迅速轉(zhuǎn)化為阿地福韋，經(jīng)腺苷激酶作用，磷酸化后成為雙磷酸阿德福韋，有抗病毒作用。體外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用，尤其對拉米夫定引起的YMDD變異株感染，有明顯療效。臨床

15、治療推薦劑量為10mg/d，劑量≥30mg/d，可產(chǎn)生腎毒性，使血清肌酐升高。,Lai CL et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2003.Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et al. EASL 2004,0%,2%,3.9%,ADV耐藥的累積率,阿徳

16、福韋治療后病毒變異耐藥的治療,rtN236T 突變 降低了對 ADV的敏感性，而在體內(nèi)和體 外對拉米夫定敏感，長期治療5年的耐藥突變的臨床觀察，正在進行中,Lai CL et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2003.Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et

17、 al. EASL 2004 Yang et al .AASLD (2003) poster # 1141,苦參素（氧化苦參堿）,1、經(jīng)驗還不太多，療效似不如干擾素、拉米夫定肯定，起效可能更慢2、似可先靜脈，后肌肉，穩(wěn)定后再口服3、用后血清膽鹼酯酶減低4、無明顯的禁忌癥5、苦參堿似也有作用，正在觀察中,膦甲酸鈉（可耐）,1、對HBV有一定抑制作用2、3g靜滴，日兩次3、水化以避免腎毒性，可連用2個月，4、常用于重癥肝炎，

18、慢乙肝亦可用。5、說明書上無肝炎適應(yīng)癥。,單磷酸阿糖腺苷,1、也是核苷類似物2、400mg（2支），肌注，可連用2個月，3、量太大和/或療程太長，主要有神經(jīng)肌肉痛的不良反應(yīng)4、對HBV有一定抑制作用,抗病毒藥物的聯(lián)合或序貫治療,1、拉米夫定+干擾素（聯(lián)合或序貫）:有不同意見2、拉米夫定與阿地福韋序貫可能有效，聯(lián)合似難再提高療效,免疫治療-間接抗病毒治療,,（一）樹突狀細胞治療,1、專職抗原提呈細胞（APC） 抗原

19、必須經(jīng)APC降解成小肽（13-15aa），再由APC提供給T細胞，才能引起T細胞的免疫反應(yīng)。2、數(shù)量很少，約在外周血管單核細胞的1%，除腦外各臟器均有小量，如位于表皮及胃腸道上皮的郎格漢斯細胞。,自體DC治療慢乙肝,方法：誘導出的DC+HBsAg Zh,皮下，0.1月各一次。結(jié)果： 19例患者試驗后的應(yīng)答情況組別 例數(shù) DNA定量差值 HBeAg陰轉(zhuǎn)率

20、 HBeAg/抗HBe轉(zhuǎn)換率應(yīng)答組 11 3.074±2.397 91%（10/11） 45.5%（5/11）無應(yīng)答組 8 -0.021 ±0.495 0（0/8） 0（0/8）所有受試者 19 1.771 ±2.39 ?

21、 52.6（10/19） 26.3%（5/19）d=-[Ig（試驗后HBV-DNA定量拷貝數(shù)） -Ig（試驗前HBV-DNA定量拷貝數(shù)）]?：總應(yīng)答率=57.9%（11/19）， ?：用配對t檢驗,P<0.01 重慶醫(yī)大肝炎研究所，任紅（8次全國感染病論文匯編P81

22、） 2003,,,,（二）,特異性免疫1 乙肝疫苗（±前S2）+ 佐劑2 HBV/MF 593 乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白4 Theradigm-HBV(CY189

23、9)5 DNA疫苗6 乙肝免疫球蛋白,說明：1、佐劑,細胞因子（IL-2,IL-12,IFNr,GMCSF等）卡介苗,卡介苗素左旋咪唑（搽劑，口服）CPG DNA單硝酸脂質(zhì)A微卡（母牛分支桿菌）聚 肌：胞（poly I:C),3、 DNA疫苗,HBV基因插入質(zhì)粒DNA中，直接注入人體，可誘生特異性細胞免疫及體液免疫,（三）非特異性免疫,1 左旋咪唑及左旋咪唑擦劑2 卡介苗、卡介苗素、微卡3 胸腺肽?1及國產(chǎn)胸腺肽4

24、 細胞因子：IL-2，IL-12，r干擾素 等.LAK,CIK回輸5 聚肌胞（polyI：C）6 其他 真菌多糖，潘生丁， 轉(zhuǎn)移因子，西米替丁， 免疫核糖核酸 等,附：潘生丁合用卡介苗治療慢乙肝的療效（中華內(nèi)科雜志，1997，36（10）：661）,組別 例數(shù) HBsAg（-） HBeAg （-）HBV DNA 數(shù)（

25、%） 數(shù)（%） 數(shù)（-）數(shù)（%）治療組 # 23 0 13（56.5） 14（60.9%）干擾素組 a 64 4（6.3） 30（46.9） 31（48.4）對照組 64 0 7（10.9） 6（9.4）治療組 * 20 1（5.0） 14（70

26、） 12（60.0）干擾素組 57 2（3.5） 31（54.4） 30（52.6）對照組 54 0 9（16.7） 4（7.4）# 近期療效 *1年后療效 a 干擾能 3百萬，tiw x 3月,HBeAg陽性組（A組）療效觀察,姓 名 年齡（歲） 診斷 病程（年）

27、HBV-DNA 療效 治療前 治療后 張 × 33 CHB 20 9.09×107 2.0×108 無效呂 × 18 CHB 4 6.427

28、15;106 2.938×106 無效張 × 28 CHB 6 1.17×108 2.364×108 無效趙 × 28 AsC 1 2.918×107 2.74×107

29、 無效王 × 19 AsC 5 3.797×108 1.269×103 有效楊×× 11 AsC 2 1.10×108 2.486×105 有效孟×× 32

30、 AsC 5 7.11×108 8.35×107 無效金×× 28 AsC 7 7.261×107 2.546×107 無效張×× 44 AsC 16 1.4

31、98×106 1.786×105 無效楊 × 26 AsC 7 3.64×106 3.63×108 無效周×× 21 AsC 1 3.448×105 8.108×

32、104 無效,,,,,抗HBe陽性前C區(qū)變異組（B）療效觀察,姓名 年齡（歲）診斷 病程（年） HBV-DNA 療效 治療前 治療后劉 × 38 CHB*

33、 10 4.75×105 2.3×102 有效盧×× 63 CHB* 9 2.741×105 <103 有效高×× 35 CHB* 8

34、 2.790×105 2.073×105 無效薜 × 44 CHB 8 2.937×105 4.494×102 有效翟×× 26 AsC 4 4.36×106

35、 <5.0×102 有效張×× 28 AsC 5 8.216×105 9.06×103 有效許×× 27 AsC* 10 陰性 2.009×104

36、 無效?伴有BCP變異,,,,,慢性HBsAg攜帶者的處理,主要根據(jù)：病毒有無復制，肝功能是否正常。 如為小三陽，HBV DNA(-),肝功能正常，則不需治療，但仍應(yīng)定期（６－１２月）觀察如為大三陽和／或HBV DNA(+),最好肝活檢（炎癥明顯者治療）或根據(jù)臨床判斷是否可能有炎癥（年齡，轉(zhuǎn)氨酶高低，其他肝功能，B超變化，既往肝功能情況等），可能有炎癥者進行治療。不能判定者可進行觀察（３－６月）。,母嬰傳播的預(yù)防,１.新生兒

37、預(yù)防：出生后馬上（越早越好）注射HBIG100IU.半月后再１次，１、２、７月再注射３次乙肝疫苗。２.母親的預(yù)防：主要是預(yù)防子宮內(nèi)傳播。　如果是小三陽，HBV DNA(-)，可不預(yù)防。　HBV DNA滴度越高，傳染性越大。1）妊娠最后3月,每月注射1支HBIG2) 妊娠最后3月，每日拉米夫定0.13) 妊娠前即用拉米夫定，妊娠后繼續(xù)應(yīng)用,拉米夫定預(yù)防母嬰傳播（1）,方法 新生兒出生后4小時內(nèi)及30日，各注射200u HBIG,2

38、,3,6月各注射乙肝疫苗15µg母親 拉米夫定0.1/d,孕28周開始HBV DNA 7.15±0.91降至5.05 ±0.85，對照組不變新生兒（1歲）HBsAg(+):治療組 0/43，對照組5/35（14.3%) 韓忠厚等。中華內(nèi)科雜志 2005，44（5）：378,拉米夫定預(yù)防母嬰傳播（2）,方法 新生兒：生后24小時內(nèi)HBIG200u,乙肝疫苗生后24小時內(nèi)，4周，24周各10

39、µg.母親 孕期32±2周開始0.1/d至生后4周新生兒HBsAg(+):治療組 10/56（18%），對照組23/59（39%）P=0.014 母親分娩時HBV DNA(-):治療組 55/56(98%),對照組18/59(31%) Xu WM et al. 2005,拉米夫定預(yù)防宮內(nèi)感染（3）,1、孕前即用拉米夫定，孕后繼續(xù)應(yīng)用。38例。嬰兒帶毒率為0。其中12對母嬰在分娩前后

40、進行HBVM檢測：12名母親分娩前HBV DNA均已陰轉(zhuǎn)。8例HBeAg仍（+）。其中2例嬰兒分娩時HBsAg(+),但于出生后7及12月轉(zhuǎn)為陰性。12名嬰兒HBV DNA 均為（-）。妊娠并發(fā)癥（流產(chǎn)，早產(chǎn)，胎兒窒息，胎兒畸形）均明顯低于對照組（P<0.05-<0.005).死胎拉米夫定組為0/38，對照組為4/59，P<0.045.但作者認為無差別。

41、 肝臟 2002，7（2）：84,拉米夫定預(yù)防宮內(nèi)感染（4）,1、妊娠28周開始服用，0.1 Q.D,直至產(chǎn)后30日 2、分娩前后孕婦HBV-DNA由7.49± 0.54下降至5.33± 1.34（對照組由7.05± 1.29降至6.23± 3.66）3、新生兒宮內(nèi)感染率：16.3%（7/43）對照組32.7%，（17/52）提示：晚期服用拉米夫定組不能

42、完全阻斷 中山醫(yī)科大學學報2002，23：295,對雙陽性母親的阻斷,免疫方案 例數(shù) HBsAg(+)數(shù)/% HBV感染 持續(xù)攜帶 T7 T12

43、 阻斷率 阻斷率30 30 30 41 5/12.20 4/11.11 85.65 86.9330 30 30+HBIGx1 44 3/6.82 3/6.82 91.98 91.9820 20 20 +HBIGx2

44、 41 1/2.44 1/2.44 97.13 97.13 病毒性肝炎防治研究 1993：41,乙肝高危新生兒的免疫預(yù)防隨訪至2歲,年齡 例數(shù) 抗-HBs(+)% HBsA

45、g(+)%（月） 1組 2組 3組 4組 1組 2組 3組 4組6或7 206 59.2 72.9 75.9 90.0 11.1 8.2 2.7 012 193 62.5 76.8 89.9 90.0 1

46、2.5 11.0 4.3 2.524 171 57.9 68.1 75.6 89.7 10.5 11.1 2.4 2.5注： 1組：10 10 10（0.1.6） 2組：20 20 20 （0.1.6） 3組：100IU(0) 20 20 20 (1.2.7)

47、 4組：100 100 （0，1/2）20 20 20 （1.2.7） 臨床肝膽病雜志 1994，10：97,拉米夫定在艾滋孕婦中的應(yīng)用,推薦AZT＋3TC＋NVP作為妊娠期病人的一線方案。一般原則是對妊娠前已開始HAART者不建議停止治療；；對未開始HAART者在妊娠的前3個月一般不推薦治療。,肝癌的預(yù)防,

48、最重要的抑制病毒復制，消除肝臟炎癥。一定要定期（3-6月）檢查（B超，甲胎蛋白）藥物預(yù)防還再研究中，如左旋米唑,硒等,全國肝炎治療研究中心（簡介）,全國肝炎治療研究中心組成,北大：田庚善、莊 輝、斯崇文、傅希賢、王勤環(huán)、 王貴強、徐小元、于巖巖、張 濤、曾 爭北大人民醫(yī)院：陶其敏、魏 來、王 豪、首都醫(yī)科大學友誼醫(yī)院：王寶恩、賈繼東302：皇甫玉珊、陳菊梅、張玲霞、王永怡、張鴻飛地壇：崔振宇、徐道振

49、、范小玲、郭利民、王融冰佑安：汪俊滔、郭雁賓、王竹生、常德成、 段鐘平、譚永康北京軍區(qū)總醫(yī)院：賈克明、陳乃玲、胡大榮北京協(xié)和醫(yī)院：芮靜安 徐州鼓樓醫(yī)院：鄭文輝 蕪湖市第三人民醫(yī)院：羅筱蓮,全國肝炎治療研究中心宗旨,為廣大臨床工作者提供： 科研協(xié)作、 知識更新、 定期培訓、 專家答