慢性乙型肝炎防治指南

1、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),慢性乙型肝炎防治指南,市場(chǎng)部 陳曉燕,目 錄,專(zhuān)業(yè)名詞解釋,1. HBV ：乙型肝炎病毒。 2. CHB：慢性乙型肝炎。3. HCC：原發(fā)性肝細(xì)胞癌。4. HBeAg：E抗原，病毒是否復(fù)制及具有傳染性標(biāo)志，陽(yáng)性即傳染性大。5. 抗-HBe：E抗體，病毒復(fù)制是否受到抑制標(biāo)志，陽(yáng)性即傳染性小。6. HBsAg：表面抗原，體內(nèi)是否存在乙

2、肝病毒標(biāo)志，陽(yáng)性即是有。7. HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-Hbe轉(zhuǎn)陽(yáng)。8. ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，肝功能檢測(cè)的重要指標(biāo)，是肝細(xì)胞損傷最敏感的指標(biāo)之一。一般情況，肝臟受損時(shí)ALT升高。,一.概述,,,,感染,激發(fā),乙型肝炎 或慢性乙型肝炎,乙肝的得病原因： □ 感染乙肝病毒是乙肝發(fā)病的原因之一 □ 營(yíng)養(yǎng)不良和過(guò)度勞累 □ 母嬰傳播,病原學(xué),流行病學(xué),自然史,預(yù)防,二.診斷,（一） 臨床診斷,根據(jù)H

3、BV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：,（二）實(shí)驗(yàn)室檢查,肝臟,膽囊,脾臟,肝組織活檢,三.治療,治療總體目標(biāo),總體目標(biāo)是： ①最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV； ②減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化； ③延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生； 從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。,治療手段： ①抗病毒 (關(guān)鍵) ②免疫調(diào)節(jié) ③抗炎和抗氧化 ④抗纖維化 ⑤對(duì)

4、癥治療,抗病毒治療-IFN α,自1990年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)干擾素ɑ-2b治療慢性乙型肝炎以來(lái)，干擾素ɑ治療慢性乙型肝炎已有近25年的歷史，是最早用于抗病毒治療的藥物，目前認(rèn)為干擾素ɑ治療慢性乙型肝炎的作用主要包括以下3個(gè)方面：抗病毒作用 （最重要的，也是研究最多的）減輕肝纖維化作用 （及減少肝硬化發(fā)生率）調(diào)節(jié)免疫作用 （抗HBV的作用機(jī)制之一）,抗病毒治療-IFN α,國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰

5、性患者使用Peg IFN ɑ-2a治療48周，停藥后隨訪，其24周和48周時(shí)結(jié)果如圖：,抗病毒治療-IFN α,抗病毒治療-IFN α,抗病毒治療-核苷(酸)類(lèi),核苷(酸)類(lèi)藥物 (NAs) 主要抑制HBV復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，對(duì)cccDNA無(wú)直接抑制或清除作用；CHB患者存在特異性免疫功能障礙，而NAs無(wú)直接的免疫調(diào)節(jié)作用。 因此，現(xiàn)有NAs抗病毒治療很難徹底清除HBV，僅部分HBeAg陽(yáng)性并伴有明顯ALT升高的患者可實(shí)現(xiàn)H

6、BeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，甚至HBsAg消失或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而大部分CHB患者，尤其是HBeAg陰性CHB和肝硬化患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。,抗病毒治療-核苷(酸)類(lèi),目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷(酸)類(lèi)藥物有5種，我國(guó)已上市4種：,抗病毒治療-核苷(酸)類(lèi),之,拉米夫定(LAM),國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每日1次口服100mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高。,慢性乙型肝炎

7、肝纖維化代償期肝硬化,失代償期肝硬化,兒童慢性乙型肝炎,療效-與成人相似安全性-良好,肝功能-改善生存期-延長(zhǎng),延長(zhǎng)疾病進(jìn)展失代償發(fā)生率 ↓HCC發(fā)生率 ↓,LAM,,,,,,抗病毒治療-核苷(酸)類(lèi),之,阿德福韋酯(ADV),國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制 HBV DNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。,HBeAg陽(yáng)性患者治療1-3年：,抗病毒治療-

8、核苷(酸)類(lèi),之,恩替卡韋(ETV),一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者和HBeAg陰性乙型肝炎患者，恩替卡韋治療48周時(shí)，效果如下：,對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者的治療效果均優(yōu)于LAM組，但兩者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）,抗病毒治療-核苷(酸)類(lèi),之,替比夫定(LdT),一項(xiàng)為期2年的全球多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果表明， HBeAg陽(yáng)性患者治療52周時(shí)，替比夫定組治療結(jié)果如下圖：,其治療效果均優(yōu)于LAM組，但

9、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（22.5%）與LAM組相似。 HBeAg陰性患者治療52周時(shí)，其HBV DNA抑制率、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。,阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于LAM耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者ADV的耐藥發(fā)生率更低。 多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)生LAM耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合ADV治療均有效。,LAM治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0

10、mg亦能抑制HBV DNA、改善生物化學(xué)指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高。,拉米夫定&阿德福韋酯&恩替卡韋,抑制病毒作用：強(qiáng)→弱,耐藥率發(fā)生率：低→高,抗病毒治療-推薦意見(jiàn),抗病毒治療-推薦意見(jiàn),Nas耐藥的預(yù)防及治療,嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，不宜開(kāi)始抗病毒治療，尤其是不宜使用核苷(酸)類(lèi)藥物治療。,謹(jǐn)慎選擇核苷(酸)類(lèi)藥物：如條件

11、允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。,關(guān)于聯(lián)合治療：對(duì)合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物，或盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷(酸)類(lèi)藥物聯(lián)合治療。,治療中密切監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性后應(yīng)答或病毒學(xué)突破。,盡量避免單藥序貫治療,免疫調(diào)節(jié)治療,免疫調(diào)節(jié)治療適應(yīng)范圍：聯(lián)合抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎，增強(qiáng)療效；對(duì)無(wú)癥狀攜帶狀態(tài)進(jìn)行免疫治療，有望打

12、破免疫耐受；不能耐受干擾素治療的患者（如不能耐受副反應(yīng)、肝硬化等），是理想的替代手段；抗病毒治療末期進(jìn)行免疫治療，鞏固療效。,免疫調(diào)節(jié)治療,免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。,目前比較常用的免疫調(diào)節(jié)藥物有：干擾素、胸腺素制劑、植物多糖、免疫核糖核酸、轉(zhuǎn)移因子細(xì)胞、左旋咪唑以及各種疫苗等。,抗炎、抗氧化和保肝治療,,由于肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)

13、，因此，如能在整個(gè)病程中進(jìn)行合理的抗炎保肝治療，將能有效抑制肝組織炎癥，從而延緩病情的發(fā)展。,·甘草酸制劑 ·水飛薊素制劑 ·多不飽和卵磷脂制劑·雙環(huán)醇等,不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)。,,注意：,對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。,抗纖維化治療,肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展至肝硬

14、化的共同途徑，肝硬化一旦形成，就到了不可逆的階段，但肝纖維化階段是可逆的，抗纖維化治療，能使肝臟的纖維組織溶解、消失，恢復(fù)肝細(xì)胞的功能。,有研究表明，經(jīng)IFN α或核苷(酸)類(lèi)藥物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕。 因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。,另外，像抗炎保肝藥物也有可能發(fā)揮抗纖維化作用，因?yàn)楦渭?xì)胞的損傷、壞死是肝纖維化的起因之一。,四.患者隨訪,治療結(jié)束后，不論有無(wú)治療應(yīng)答，停